A nimesulida, é um fármaco sintético, pouco solúvel em água (0,01 mg/mL), classificado como antiinflamatório não esteróide, com atividade analgésica e antipirética. No Brasil são comercializadas várias especialidades farmacêuticas orais, contendo nimesulida, na dosagem de 100 e 200 mg. Em termos de saúde pública tais produtos, prescritos pelo médico como similares intercambiáveis, deveriam apresentar, a mesma eficácia clínica, sendo a bioequivalência um requisito fundamental. Um estudo em que se verifique a qualidade biofarmacotécnica de uma amostragem destes produtos toma-se bastante útil para que se possa avaliar a situação atual. Pretendeu-se neste trabalho, realizar avaliação biofarmacotécnica in vitro (cinética da dissolução) e in vivo (bioequivalência) de formulações do mercado nacional contendo nimesulida, analisando a presença ou não de bioequivalência: Nisulid® 100 mg - (Laboratórios Asta Medica) considerado produto referência (R) e Sintalgim® 100 mg - (Laboratórios Sintofarma) considerado produto teste (T). Inicialmente desenvolveu-se método para análise da cinética de dissolução, pois não existe método de dissolução nos compêndios oficiais para comprimidos contendo nimesulida. Após padronização do método, avaliou-se a cinética de dissolução de três lotes R e três T de comprimidos de nimesulida através dos parâmetros ks (constante de velocidade de dissolução) e t50% (tempo necessário para dissolução 50% do fármaco presente na forma farmacêutica), oriundos dos perfis de dissolução. Obteve-se valores de ks de 0,1417 min-1; 0,1506 min-1 e 0,1138 min-1 para os três lotes de R e 0,2540 min-1, 0,1965 min-1, 0,1557 min-1 para os três lotes de T, e t50% entre 4,6 a 6,09 min para R e 2,73 a 4,45 min para T. O ensaio de bioequivalência foi do tipo quantitativo, direto, cruzado com distribuição aleatória, com coletas de amostras de sangue até doze horas após administração dos produtos R e T a vinte e quatro voluntários. Validou-se método por cromatografia líquida de alta eficiência para quantificação das amostras de plasma contendo nimesulida, avaliandose exatidão, precisão, recuperação, especificidade e linearidade. Utilizou-se fenacetina como padrão interno que mostrou-se sensível e reprodutível nas concentrações exigidas para o método, e detecção em ultravioleta a 230 nm, após extração com solvente orgânico. A bioequivalência foi determinada pela comparação dos parâmetrosfarmacocinéticos Cmax (concentração plasmática máxima) tmax (tempo necessário para Cmax) e AUCT (área sob a curva de decaimento plasmático) obtidos para R e T. Os resultados foram submetidos a análise estatística conforme recomendado pelo FDA-USA, determinando-se os intervalos de confiança 90% (I.C. 90%) para as relações entre Cmax e AUCT para R e T. Os valores médios destes parâmetros foram para R e T, respectivamente, 9,22 µg/mL e 9,41 µg/mL; 58,98 µgxh/mL e 58,52 µgxh/mL. Os I.C. 90% para Cmax e AUCT foram, respectivamente 96,73 a 101,44 % e 99,42 a 105,31%. Conclui-se que R e T são bioequivalentes, podendo ser administrados de forma intercambiável, sem prejuízo do efeito terapêutico. / The nimesulide (4-nitro-2-phenoxymethanosulphonanilide) is a non acidic nonsteroidal antinflammatory drug (NSAID). It is a sparingly water-soluble drug and exerts its pharmacological activity through various mechanisms of action. In Brazil are marked several oral pharmaceutical forms, with nimesulide dosage of 100 and 200 mg. The products should be, considered as an pharmaceutical alternative to other NSAIDs must be the same clinical efficacy and has confirmed the fundamental requirement, the bioequivalence. A study to establish the biopharmaceutical quality of the some batches of this products became interesting and useful to evaluate the actual situation. The present study was was designed to perform in vitro (dissolution kinetics) and in vivo (bioequivalence) biopharmaceutical evaluation of two commercial products available in Brazil: Nisulid® (Asta Medica) as the reference product (R) and Sintalgim® (Sintofarma) as the test product (T). There is no official method for nimesulide dosage form so initially a method was development and standardized for evaluation of dissolution kinetics of nimesulide tablets. Dissolution kinetics for samples from three batches of R an three of T was analysed through ks (dissolution rate constant) and t50% (time for dissolution of 50% ofthe drug in the dosage form), obtained from dissolution profiles. Results showed ks values of 0,1417 min-1; 0,1506 min-1 and 0,1138 min-1 for the three tested batches of R and 0,2540 min-1, 0,1965 min-1, 0,1557 min-1 for three batches of T, and t50% values between 4,6 and 6,09 min for R and 2,73 and 4,45 min para T. Bioequivalence assay was crossover and randomized. Blood samples were collected throughout a twelve hours period of administration of R and T to twenty four fasting volunteers. A simple, accurate, precise and sensitive high-performance liquid chromatographic (HPLC) method with internal standard which demonstrate sensitive and reproducible to, and ultraviolet detection at 230 nm, was developed and validated for quantification of nimesulide in plasma samples after liquid-liquid extraction. Bioequivalence was assessed through pharmacokinetic parameters Cmax (peak plasma concentration), tmax (time to reach Cmax) and AUCT (area under the plasma concentration vs time curve) for R and T. Results were submitted to statistical analysis according to the FDA-USA and 90% confidence intervals (90% C.I.) were calculated for R and T Cmax ratios and T and R AUCT ratios. Average Cmax and AUCT values for R and T were, respectively: 9,22 µg/mL and 9,41 µg/mL; 58,98 µgxh/mL and 58,52 µgxh/mL. 90% C.I. for Cmax and AUCT were respectively 96,73 - 101,44 % and 99,42 - 105,31%. Results show the R and T are bioequivalence and can be administered in an interchangeable way, without any prejudice of therapeutic effect.

O objetivo do presente trabalho foi obter complexos binários e ternários de sinvastatina (SNV) e ciclodextrinas (CDs) utilizando diferentes tipos de CDs, métodos de secagem e polímeros para selecionar aquele que proporcionam um maior aumento da solubilidade aquosa do fármaco. Inicialmente complexos com diferentes CDs, a α, β, γ, e hidroxi-propil-β (HPβCD) foram obtidos através da secagem em estufa. Foram empregados os seguintes ensaios para sua caracterização: solubilidade, DSC, TG e difração de raios X. Adicionalmente, foi realizada a modelagem molecular com simulações de dinâmica molecular. O complexo com γCD parece ser o mais adequado para a complexação com a SNV, pois, foi o mais estável (menor energia) na modelagem molecular, além de ter apresentado uma nova fase sólida na difração de raios X. Complexos de SNV, γCD ou HPβCD foram obtidos por diferentes métodos de secagem (estufa com circulação forçada de ar, coevaporação, liofilização e estufa a vácuo) e a caracterização foi realizada através da solubilidade, DSC, TG e difração de raios X. Todos os complexos melhoraram a solubilidade da SNV, mas quando comparados às respectivas misturas físicas, o ganho foi baixo. As curvas DSC e a difração de raios X indicam que, no máximo, pode ter ocorrido uma complexação parcial em alguns casos. O que se verifica é que mesmo o complexo que apresentou maior ganho de solubilidade (HPβCD obtido pela coevaporação), a complexação do não foi total. Complexos ternários de SNV, βCD e diferentes polímeros (polietilenoglicol 1500, polietilenoglicol 4000, povidona, copovidona, crospovidona, maltodextrina e hidroxipropil-metilcelulose) foram preparados utilizando-se a coevaporação. A caracterização dos complexos foi realizada através da solubilidade, DSC e TG. Para todos os complexos houve ganho de solubilidade, mas apenas quando foi utilizado a crospovidona e a maltodextrina, existe diferença significativa entre a solubilidade observada para a mistura física e aquela registrada para o complexo. As curvas DSC indicam que ainda existe fármaco na forma livre até mesmo nos complexos que apresentaram maior solubilidade, dessa forma, nenhum dos polímeros utilizados foi capaz de promover um complexação total da SNV. / The purpose of this study was to obtain binary and ternary complexes of simvastatin (SV) and cyclodextrins (CDs) using different types of CDs, drying methods and polymers, to select those that offer greater increase in aqueous solubility of the drug. Initially, different complexes with CDs, α, β, γ, and hydroxy-propyl-β (HPβCD), were obtained using oven drying. The following tests were performed for complexes´s characterization: solubility, DSC, TG and X-ray diffraction. Additionally, molecular modeling was performed with molecular dynamics simulations. The complex with γCD seems to be the most suitable for complexation with the SV, since it has been the most stable (lowest energy) in molecular modeling, and has presented a new solid phase in X-ray diffraction. Complex of SV, γCD or HPβCD were obtained by different drying methods (forced air circulation oven, co-evaporation, freeze drying and vacuum oven) and the characterization was performed by solubility, DSC, TG and X-ray diffraction. All the complexes improved the solubility of SV, but when compared to their physical mixtures, the gain is low. The DSC curves and X-ray diffraction indicates that, at most, a partial complexation may have happened in some cases. It was verified that even the complex that had greater increase in solubility (HPβCD obtained by co-evaporation), the complexation was not total. Ternary complexes of SV, βCD and different polymers (polyethyleneglycol 1500, polyethyleneglycol 4000, povidone, copovidone, crospovidone, maltodextrin and hydroxypropyl-methyl-cellulose) were prepared using the co-evaporation. The characterization of the complexes was performed by solubility, DSC and TG. For all complexes there was a gain of solubility, but only when crospovidone and maltodextrin were used, there was a significant difference between the solubility observed for the physical mixture and the complex. The DSC curves indicate that non comlexed drug is still present, even in the complexes that had higher solubility. Thus, none of the polymers was able to promote a total complexation of SV.

Cápsulas gelatinosas são formas farmacêuticas empregadas para a veiculação de fármacos por via oral. Há diversas vantagens em sua utilização como a facilidade de deglutição, mascaramento do sabor e odor de fármacos e rápida disponibilização de seu conteúdo no trato gastrointestinal. Atualmente, as cápsulas são as principais formas farmacêuticas nos estabelecimentos magistrais. Como formas de liberação imediata, seu comportamento após a deglutição deve permitir a rápida liberação do(s) fármaco(s). Desta forma, fatores como a escolha correta de excipientes, observando-se a compatibilidade entre estes e o fármaco, deve ser baseada nas características físico-químicas de ambos para a obtenção de um produto eficaz. As etapas de preparo não são menos relevantes e merecem atenção, como a pesagem, a mistura e o enchimento. O objetivo deste trabalho foi discutir o tema cápsulas, salientando fatores acerca de seu emprego como forma farmacêutica, elaboração de formulações, produção e controle, visando a adequada aplicabilidade no setor magistral. / Gelatin capsules are pharmaceutical forms employed in oral drug delivery. There are many advantages on its use like easy deglutition, smell and tast masking and fast availability of its content in gastrointestinal tract. Nowadays, the capsules are the main drug delivery forms used on magistral pharmacies. As immediate drug delivery forms its behavior after deglutition should promote a fast availability of the drug(s). Thus, the right choice of the excipients, observing the compatibility between these and the drug, should be based on physicochemical caracteristhics of the compounds to achieve an adequate product. The production steps are not less relevant and deserve an appropriate attention, Iike weighing, mixture and filling. The goal of this work was discussing the theme capsules, exploring factors around its employing as drug delivery form, formulations development, production and control, seeking a suitable applicability on magistral field.

A partir do método de custeio por absorção, com adaptação do custeio baseado em atividades, um sistema de informações foi modelado e implantado para monitorar custo de produção, dos produtos fabricados pela farmácia hospitalar do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Foram analisados os formulários dos produtos fabricados, insumos, gastos indiretos de fabricação, controle de qualidade e totalizados os tempos gastos da mão-de-obra direta de 100 produtos fabricados em julho de 2003. Os resultados mostraram que de 35 itens produzidos com similares, 28 apresentaram custo de produção inferior ao preço do fabricante no mercado, estimando que nesse mês o HC deixou de gastar, aproximadamente, 750 mil reais com a produção interna. Os 65 itens restantes eram produtos exclusivos e especiais. Os gastos com insumos corresponderam a 69% do custo total de produção. O modelo proposto mostrou que a farmácia hospitalar pode proporcionar redução de gastos à entidade. / On the basis of the absorption costing method, with a number of adaptations from activity based costing, an information system was modeled and implanted to monitor the production costs of products manufactured by the hospital pharmacy of Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo. Were analysed manufactured products forms, raw material, indirect manufacturing costs, quality control, and added up direct labor time for 100 manufactured products in July 2003. The results showed that out of 35 items produced with similar products in the market, 28 presented a production cost below the price of the market manufacturer. Evaluations revealed that, during this month, the institution saved about 750 thousand reais through internal production. The 65 remaining items were exclusive and special products. Raw material expenses accounted for 69% of total production costs. The proposed model showed that the hospital pharmacy can lead to expense reduction for the entity.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:29:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Daniel Jesus de Paula.pdf: 2853062 bytes, checksum: cc9c2ef776b9e4d3151e49ec7988a2cc (MD5) Previous issue date: 2010-01-20 / The sprouting of sildenafil citrate (CSLD) was presented as an oral therapeutical form effective for Erectile Dysfunction Treatment, however, sidenafil, in the tablet form, has a period of latency of 30 to 40 minutes, being lengthened if administrated with foods. Liquid formulations present advantages regarding latency period when comparable to solid formulations, beyond being also a viable alternative for pediatric use in Pulmonary hypertension, for being easier to be administrated and for allowing dosage adjustment. The present work had developed pharmaceutical formulations like oral form of solution and had submitted them to tests in not controlled conditions and Accelerated Stability Test described in the Resolution RE no 1, July 29th of 2005. It was used as methodology of analysis for dosing of the active ingredient High pressure liquid chromatography (HPLC). The methodology was submitted to validation, obeying resolution RE no 899, May 29th of 2005.The solutions were tested initially in three concentrations (7,5, 5,0 and3.33%). The development of CSLD solutions was made in the 3,33%concentration, since in the other concentrations (5 and 7.5%), the active ingredient precipitated due to solubility problems in ambient temperature. The analytical methodology passed in the described tests of validation in the RE no 899 of May 29th of 2003 and showed a safe and efficient method to dosing CSLD in solution. The solutions with higher concentration of Soluphuor solutions kept throughout the time the characteristics of physical, chemical and microbiological stability, simulating the conditions of use in ambient temperature and through Accelerated Stability Test lead as Resolution RE no 1, July 29th of 2005 as well as in not controlled conditions (in use). While the solution with lower concentration of solvent demonstrated unstable regarding to the solubility due the lesser ratio of Soluphuor in the formulation, being therefore considered inadequate. Solutions when propagated in different liquids (water, beer, soda, whiskey)didn't have significant alterations regarding its organoleptics characteristics and nor had intervened with the physico-chemical stability concerning to the concentration of active ingredient. Concluding, the two solutions in the concentration of 3,33% formulated with bigger concentration of Soluphuor had presented good physical, chemical and microbiological stability and they possibly have easy industrial and commercial application therefore they can have lower time of latency in the Erectile Dysfunction. / O surgimento do citrato de sildenafil (CSLD) apresentou-se como uma terapêutica oral efetiva para o tratamento da Disfunção Erétil (DE), no entanto o sildenafil, na forma de comprimidos, tem um período de latência de 30 a 40 minutos, podendo se prolongar mais se for tomado com alimentos. As formulações líquidas apresentam vantagens quanto ao período de latência em relação às formulações sólidas, alem de ser uma alternativa viável para o uso pediátrico na Hipertensão Pulmonar, por ser mais fácil de ser administrado e por permitir o ajuste da posologia. O presente trabalho desenvolveu formulações farmacêuticas na forma de solução oral e as submeteram a testes em condições não controladas (de prateleiras) e Estabilidade Acelerada descritos na Resolução RE nº 1 de 29 de julho de 2005. Usou-se como metodologia de análise para doseamento do princípio ativo, a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). A metodologia foi submetida à validação, obedecendo a resolução RE nº 899 de 29 de maio de 2003. Foram desenvolvidas inicialmente soluções em três concentrações (7,5, 5,0 e 3,33%) e com diferentes proporções de solvente Soluphuor®. As soluções de CSLD na concentração de 3,33% foram submetidas aos testes de estabilidade uma vez que as nas outras concentrações (5 e 7,5 %) houve precipitação do principio ativo por problemas na solubilidade a temperatura ambiente. A metodologia analítica foi aprovada nos testes de validação descritos na RE nº 899 de 29 de maio de 2003 e se mostrou um método seguro e eficaz para dosear CSLD em solução. As soluções com maior concentração de Solufuor mantiveram ao longo do tempo as características de estabilidade física, química e microbiológica, simulando as condições de uso em temperatura ambiente e através de estudo de estabilidade acelerado conduzido conforme Resolução RE nº 1 de 29 de julho de 2005 bem como em condições não controladas. Enquanto a solução com menor concentração do solvente se demonstrou instável quanto a solubilidade devido a menor proporção de Soluphuor ® na fórmula, sendo portanto, considerada inadequada. As soluções de CSLD na concentração 3,33% quando veiculadas em diferentes líquidos (água, cerveja, uísque e refrigerante) não tiveram alterações significantes quanto as suas características organolépticas e nem interferiram na estabilidade fisicoquímica quanto ao teor de principio ativo. Concluindo, as duas soluções na concentração de 3,33% formuladas com maior concentração de 2-pirrolidona apresentaram boa estabilidade física, química e microbiológica e possivelmente tenham fácil aplicação industrial e comercial pois podem ter o tempo de latência na Disfunção Erétil diminuído.

O nimodipino é um bloqueador de canais de cálcio usado principalmente na terapia da hemorragia subaracnóidea e no tratamento de distúrbios cognitivos. É praticamente insolúvel em água e, pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), é qualificado como classe II e, portanto, sua dissolução é etapa limitante da absorção, podendo apresentar problemas de biodisponibilidade. Assim, o objetivo do trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas de nimodipino, obtidas com os carreadores PEG 6000 ou Poloxamer 407 e compará-las quanto à melhoria na solubilidade e na dissolução do nimodipino. As dispersões sólidas foram obtidas pelos métodos de fusão e de evaporação do solvente e foram caracterizadas pelas técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de absorção na região do infravermelho (FT-IR) e difração de raios-X, cujos resultados comprovaram a obtenção das dispersões sólidas. As características de solubilidade e de dissolução do nimodipino nas dispersões sólidas e em misturas físicas foram comparadas. As dispersões sólidas contendo poloxamer 407 apresentaram maior eficiência em melhorar a solubilidade e a velocidade de dissolução do nimodipino, o que pode ser explicado pelo seu efeito tensoativo. O aumento da solubilidade das dispersões sólidas preparadas com PEG (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) foi significativamente maior que aquele devido às misturas físicas de mesma composição (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) que, por sua vez, apresentaram solubilidade maior que a do fármaco (2,19 g.mL-1). O mesmo ocorreu com a eficiência de dissolução dessas preparações (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% e nimodipino = 11,68%). Maior incremento da solubilidade foi obtido com a dispersão sólida produzida pelo método de evaporação do solvente contendo poloxamer 407 como carreador (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1). / Nimodipine is a calcium blocker, used in prevention and treatment of ischaemic neurological deficits after aneurismal subarachnoid hemorrhage and cognitive deficit. It exhibits a low solubility in water and it is classified as class two in the Biopharmaceutics Classification System (BCS), thereby dissolution is the ratelimiting step in absorption, which impact on bioavailability. Consequently, the objective of this study was to develop and characterize solid dispersions of nimodipine, prepared with PEG 6000 or Poloxamer 407 and to compare them in terms of nimodipine solubility and dissolution. Solid dispersions were obtained by fusion and solvent methods and they were characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infra red spectroscopy (FT-IR) and X-ray diffraction, where results confirmed the formation of solid dispersions. Solubility and dissolution characteristics of nimodipine in solid dispersions and physical mixtures were compared. Solid dispersions containing poloxamer 407 showed better efficiency than PEG in increasing solubility and dissolution rate of nimodipine, and it can be explained due to its surfactant activity. The solubility results obtained with solid dispersions prepared with PEG 6000 (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) were better than physical mixtures with the same composition (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) which, in turn, showed increased solubility compared with nimodipine (2,19 g.mL-1). Similar results were observed for dissolution efficiency (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% and nimodipine = 11,68%). The best solubility result was obtained by the formulation prepared by the solvent method with poloxamer 407 as carrier (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1).

O nimodipino é um bloqueador de canais de cálcio usado principalmente na terapia da hemorragia subaracnóidea e no tratamento de distúrbios cognitivos. É praticamente insolúvel em água e, pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), é qualificado como classe II e, portanto, sua dissolução é etapa limitante da absorção, podendo apresentar problemas de biodisponibilidade. Assim, o objetivo do trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas de nimodipino, obtidas com os carreadores PEG 6000 ou Poloxamer 407 e compará-las quanto à melhoria na solubilidade e na dissolução do nimodipino. As dispersões sólidas foram obtidas pelos métodos de fusão e de evaporação do solvente e foram caracterizadas pelas técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de absorção na região do infravermelho (FT-IR) e difração de raios-X, cujos resultados comprovaram a obtenção das dispersões sólidas. As características de solubilidade e de dissolução do nimodipino nas dispersões sólidas e em misturas físicas foram comparadas. As dispersões sólidas contendo poloxamer 407 apresentaram maior eficiência em melhorar a solubilidade e a velocidade de dissolução do nimodipino, o que pode ser explicado pelo seu efeito tensoativo. O aumento da solubilidade das dispersões sólidas preparadas com PEG (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) foi significativamente maior que aquele devido às misturas físicas de mesma composição (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) que, por sua vez, apresentaram solubilidade maior que a do fármaco (2,19 g.mL-1). O mesmo ocorreu com a eficiência de dissolução dessas preparações (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% e nimodipino = 11,68%). Maior incremento da solubilidade foi obtido com a dispersão sólida produzida pelo método de evaporação do solvente contendo poloxamer 407 como carreador (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1). / Nimodipine is a calcium blocker, used in prevention and treatment of ischaemic neurological deficits after aneurismal subarachnoid hemorrhage and cognitive deficit. It exhibits a low solubility in water and it is classified as class two in the Biopharmaceutics Classification System (BCS), thereby dissolution is the ratelimiting step in absorption, which impact on bioavailability. Consequently, the objective of this study was to develop and characterize solid dispersions of nimodipine, prepared with PEG 6000 or Poloxamer 407 and to compare them in terms of nimodipine solubility and dissolution. Solid dispersions were obtained by fusion and solvent methods and they were characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infra red spectroscopy (FT-IR) and X-ray diffraction, where results confirmed the formation of solid dispersions. Solubility and dissolution characteristics of nimodipine in solid dispersions and physical mixtures were compared. Solid dispersions containing poloxamer 407 showed better efficiency than PEG in increasing solubility and dissolution rate of nimodipine, and it can be explained due to its surfactant activity. The solubility results obtained with solid dispersions prepared with PEG 6000 (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) were better than physical mixtures with the same composition (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) which, in turn, showed increased solubility compared with nimodipine (2,19 g.mL-1). Similar results were observed for dissolution efficiency (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% and nimodipine = 11,68%). The best solubility result was obtained by the formulation prepared by the solvent method with poloxamer 407 as carrier (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1).

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou \"push pull\" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou \"push pull\", para veiculação do atenolol, um beta bloquador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramental adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (\"Swelling\"). A membrana de revestimento foi submetida à microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise por adsorção de nitrogênio e porosimetria de mercúrio para verificação da distribuição e tamanho médio dos poros. Para a obtenção do orifício de liberação padronizou-se a quantidade de radiação a laser suficiente para perfuração da membrana semipermeável que envolve os núcleos. Após a perfuração a laser, os núcleos foram submetidos então ao estudo de liberação in vitro para avaliação da influência do diâmetro de orifícios, do número de orifícios, da espessura da membrana semipermeável, da hidrodinâmica do meio de dissolução e da influência térmica na velocidade de liberação do fármaco. A cinética do tipo ordem zero e o controle da liberação do fármaco ao longo do tempo foram alcançados com sucesso a partir dos núcleos osmóticos produzidos no lote 03. / The push pull osmotic release tablets are bilayer core reservoir systems surrounded by semi permeable membrane and with one delivery hole where the drug is released through, following zero order release kinetics. This system has many advantages and two of them are the controlled drug release and independence of physiologically factors allowing many therapeutic applications to new one and known one drugs. This exclusive work proposed the development, characterization and evaluation of atenolol push pull osmotic system that is very important to antihypertensive treatment. After analytical standardization and validation activities, the pre-formulation studies using calorimetric and infra red spectroscopy techniques, manufacturing, semi permeable membrane characterization and finally osmotic tablets performance evaluation were performed. Batches about 4 kg each one were manufactured and tablets average weight, by-layer proportionality and suitable punches were chosen. Thus the osmotic tablets obtained by bi-layer press were physical and chemical evaluated (average weight, hardness, friability, and thickness). After that the tablets were submitted to a coating process with semi permeable membrane and the uptake water profile (Swelling) was observed to characterize the membrane permeability. The semi permeable membrane was submitted also to scanning electron microscopy (SEM), nitrogen adsorption and mercury porosimetry techniques in order to characterize the porous average diameter and distribution. To produce the delivery hole in the drug layer semi permeable membrane the sufficient laser radiation amount was studied and determined. So the perforated osmotic tablets were submitted to in vitro drug release studies to evaluate the influence of hole diameter, hole number, coating thickness, medium hydrodynamic and temperature stress responsible for drug release modifications. Finally the controlled delivery and the zero order drug release kinetics were achieved successfully from osmotic tablets developed and produced in the third bath. This third bath was the result of the factors comprehension and the optimization of the early ones.

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou \"push pull\" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou \"push pull\", para veiculação do atenolol, um beta bloquador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramental adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (\"Swelling\"). A membrana de revestimento foi submetida à microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise por adsorção de nitrogênio e porosimetria de mercúrio para verificação da distribuição e tamanho médio dos poros. Para a obtenção do orifício de liberação padronizou-se a quantidade de radiação a laser suficiente para perfuração da membrana semipermeável que envolve os núcleos. Após a perfuração a laser, os núcleos foram submetidos então ao estudo de liberação in vitro para avaliação da influência do diâmetro de orifícios, do número de orifícios, da espessura da membrana semipermeável, da hidrodinâmica do meio de dissolução e da influência térmica na velocidade de liberação do fármaco. A cinética do tipo ordem zero e o controle da liberação do fármaco ao longo do tempo foram alcançados com sucesso a partir dos núcleos osmóticos produzidos no lote 03. / The push pull osmotic release tablets are bilayer core reservoir systems surrounded by semi permeable membrane and with one delivery hole where the drug is released through, following zero order release kinetics. This system has many advantages and two of them are the controlled drug release and independence of physiologically factors allowing many therapeutic applications to new one and known one drugs. This exclusive work proposed the development, characterization and evaluation of atenolol push pull osmotic system that is very important to antihypertensive treatment. After analytical standardization and validation activities, the pre-formulation studies using calorimetric and infra red spectroscopy techniques, manufacturing, semi permeable membrane characterization and finally osmotic tablets performance evaluation were performed. Batches about 4 kg each one were manufactured and tablets average weight, by-layer proportionality and suitable punches were chosen. Thus the osmotic tablets obtained by bi-layer press were physical and chemical evaluated (average weight, hardness, friability, and thickness). After that the tablets were submitted to a coating process with semi permeable membrane and the uptake water profile (Swelling) was observed to characterize the membrane permeability. The semi permeable membrane was submitted also to scanning electron microscopy (SEM), nitrogen adsorption and mercury porosimetry techniques in order to characterize the porous average diameter and distribution. To produce the delivery hole in the drug layer semi permeable membrane the sufficient laser radiation amount was studied and determined. So the perforated osmotic tablets were submitted to in vitro drug release studies to evaluate the influence of hole diameter, hole number, coating thickness, medium hydrodynamic and temperature stress responsible for drug release modifications. Finally the controlled delivery and the zero order drug release kinetics were achieved successfully from osmotic tablets developed and produced in the third bath. This third bath was the result of the factors comprehension and the optimization of the early ones.

Cápsulas gelatinosas são formas farmacêuticas empregadas para a veiculação de fármacos por via oral. Há diversas vantagens em sua utilização como a facilidade de deglutição, mascaramento do sabor e odor de fármacos e rápida disponibilização de seu conteúdo no trato gastrointestinal. Atualmente, as cápsulas são as principais formas farmacêuticas nos estabelecimentos magistrais. Como formas de liberação imediata, seu comportamento após a deglutição deve permitir a rápida liberação do(s) fármaco(s). Desta forma, fatores como a escolha correta de excipientes, observando-se a compatibilidade entre estes e o fármaco, deve ser baseada nas características físico-químicas de ambos para a obtenção de um produto eficaz. As etapas de preparo não são menos relevantes e merecem atenção, como a pesagem, a mistura e o enchimento. O objetivo deste trabalho foi discutir o tema cápsulas, salientando fatores acerca de seu emprego como forma farmacêutica, elaboração de formulações, produção e controle, visando a adequada aplicabilidade no setor magistral. / Gelatin capsules are pharmaceutical forms employed in oral drug delivery. There are many advantages on its use like easy deglutition, smell and tast masking and fast availability of its content in gastrointestinal tract. Nowadays, the capsules are the main drug delivery forms used on magistral pharmacies. As immediate drug delivery forms its behavior after deglutition should promote a fast availability of the drug(s). Thus, the right choice of the excipients, observing the compatibility between these and the drug, should be based on physicochemical caracteristhics of the compounds to achieve an adequate product. The production steps are not less relevant and deserve an appropriate attention, Iike weighing, mixture and filling. The goal of this work was discussing the theme capsules, exploring factors around its employing as drug delivery form, formulations development, production and control, seeking a suitable applicability on magistral field.