La fiebre amarilla es una enfermedad viral que se mantiene endémica en regiones tropicales de África y América. Desde el brote ocurrido en el 2016 en Perú, la principal estrategia del estado frente a la amenaza de esta enfermedad ha sido la vacunación. Investigaciones previas señalan la efectividad de la vacuna antiamarílica, sin embargo, no se cuenta con investigaciones que evalúen la protección conferida a población peruana. El objetivo de esta investigación fue evaluar la seroconversión de anticuerpos neutralizantes, mediante la prueba de neutralización por reducción de placas, en personas vacunadas contra la fiebre amarilla en zona no endémica. Mediante un muestreo no probabilístico se seleccionaron 30 personas, en aparente estado de inmunocompetencia, que fueron evaluadas a 10 y 40 días posvacunación contra la fiebre amarilla mediante la prueba de neutralización por reducción de placas. Se halló que, en el día 10 posvacunación, el 100% de los participantes presentó seroconversión con títulos de anticuerpos neutralizantes mayor o igual a 1:10, de los cuales, el 96,7% mostró seroconversión con incremento mayor al cuádruple de anticuerpos neutralizantes contra esta enfermedad. En el día 40 posvacunación el 100% de los participantes presentó seroconversión respecto al título de anticuerpos neutralizantes de la muestra obtenida previa vacunación contra la fiebre amarilla. Se halló que el menor título de anticuerpos neutralizantes obtenido fue 1:14, en el día 10 posvacunación, y el mayor título 1:32 750, en el día 40 posvacunación. Los títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 40 posvacunación, presentaron significancia estadística con relación al sexo. / Perú. Ministerio de la Producción. Programa Nacional de Innovación para la Competitividad y Productividad (Innóvate Perú) / Tesis

Las fiebres, el clima y el medio constituyen los tres elementos que interactuaron entre sí durante los siglos XVIII y XIX generando perniciosos efectos sobre la sociedad, la cual tuvo que adaptarse, adaptando las políticas de salud pública para hacer frente a los embates de las epidemias, las carestías y a la falta de agua para el consumo humano. Entre 1780 y 1821, la fase final de la Pequeña Edad de Hielo (PEH) y la “segunda hiperPEH” (1815-1860) estuvo caracterizada a nivel peninsular por los efectos generados sobre el medio debido a la rápida sucesión de fenómenos climáticos (sequías, inundaciones, tormentas, pedriscos) que caracterizaron la fase final de la Oscilación Maldà. Un periodo en el que además se conjuntaron los efectos de las erupciones volcánicas como las del Laki y el Vesubio en 1783 o el Tambora (1815) sobre las condiciones de la Circulación Atmosférica, junto al mínimo solar de Dalton (1790-1830). A su vez, es preciso señalar que entre los fenómenos señalados hallamos periodos en los que la irregularidad del clima fue de mayor gravedad como fueron los años centrales de la década de los noventa del siglo XVIII o la gran fase de sequía que se extendió entre 1812 y 1824. Por otra parte, la malaria constituyó un problema persistente en el mediterráneo y a escala europea que no fue erradicado hasta la aplicación de políticas de salud pública sistemáticas encaminadas a contener los vectores de la enfermedad. Asimismo, la llegada de la fiebre amarilla a principios del siglo XIX modeló a lo largo de la centuria las respuestas en materia de salud pública implementadas por las autoridades, con el apoyo de los médicos de sanidad, con el objetivo de mantener una vigilancia constante sobre el movimiento de personas y mercancías procedentes de las rutas comerciales transatlánticas y costeras. En consonancia con lo anteriormente expuesto, el primer punto que analizamos en esta Tesis se centra en analizar las medidas que pudieron aplicarse en materia de salud pública ante los embates cíclicos y, en ocasiones, poco perceptibles de enfermedades debilitantes, como el paludismo, además de la percepción del riesgo, de los devastadores efectos de las lluvias y de las sequías, de las olas de frío o de calor, o del miedo al contagio en aquellos episodios que por su elevada mortandad pudieron impactar de una forma más evidente en la sociedad de la época, profundizando para ello en los episodios más destacables. En este sentido, los estudios interdisciplinares enfocados desde una perspectiva histórica pueden aportar respuestas precisas a las consecuencias que se pueden deducir debido a la actual dinámica de cambio climático. El caso de Barcelona, por sus condiciones ambientales (la presencia de marismas y lagunas, por el incremento poblacional que experimentó la ciudad entre los años finales del siglo XVIII y los primeros del siglo XIX, por la actividad comercial de su rada constituyen, entre otros, los elementos que influyeron constantemente en las condiciones de higiene de la urbe, en conjunción con los impactos generados como consecuencia de la agricultura intensiva (cultivo del cáñamo) y de actividades industriales que se desarrollaban en su interior y área periférica (fábricas textiles, peleteras y de jabón). En consonancia con lo anteriormente expuesto, el objetivo principal de esta Tesis reside en las medidas que pudieron aplicarse ante los embates cíclicos y, en ocasiones, poco perceptibles de enfermedades debilitantes, como el paludismo, además de la percepción del riesgo, de los devastadores efectos de las lluvias y de las sequías, de las olas de frío o de calor, o del miedo al contagio en aquellos episodios que por su elevada mortandad pudieron impactar de una forma más evidente en la sociedad de la época, profundizando para ello en los episodios más destacables. En relación con los objetivos propuestos hemos estructurado este trabajo en tres partes. En la primera de ellas hemos analizado la etiología, sintomatología y características de las dos enfermedades vectoriales que centran este estudio, la fiebre amarilla y el paludismo. Seguidamente, ofrecemos una perspectiva europea de los efectos de la inestabilidad del clima entre 1780 y 1824 para centrarnos en el análisis de la irregularidad ambiental que podemos percibir a través de las series meteorológicas de Barcelona. A su vez, hemos analizado los casos más relevantes de fiebres en regiones endémicas de la Europa Moderna y Contemporánea para pasar a detallar la incidencia de ambas enfermedades en la península Ibérica y en la periferia barcelonesa. También ha sido necesario tener un mayor conocimiento de las particularidades del contexto socioeconómico barcelonés y, asimismo, de la evolución de las estructuras de salud pública supralocales y municipales. La segunda parte centra el análisis de las series de mortalidad procedentes de las parroquias de Santa Maria del Pi y de Sant Just i Pastor entre 1770 y 1825. Sobre las que examinamos las fluctuaciones entre la mortalidad adulta e infantil, tanto entre los datos en bruto como respecto a la tendencia normalizada, la mortalidad estacional para el conjunto del periodo y su fluctuación en quinquenios (1770-1824). A lo que añadimos el cálculo de la intensidad de las crisis de mortalidad en el conjunto de datos de la muestra. A continuación, analizaremos la estacionalidad y la nomenclatura de las causas de defunción recabadas en sendas parroquias entre 1801 y 1825. Finalmente, la tercera sección engloba las respuestas que produjeron las situaciones epidémicas más relevantes, junto a las plagas y epizootias que pudieron acontecer de forma simultánea sobre la sociedad barcelonesa entre 1780 y 1825, para analizar también en mayor detalle los impactos y percepción de las anomalías del clima y de sus correspondientes efectos sobre el medio. También es allí donde analizamos las medidas implementadas o no en materia de salud pública. / Este trabajo ha sido realizado en el marco del laboratorio de excelencia LabexMed – Les sciences humaines et sociales au coeur de l’interdisciplinarité pour la Méditerranée, referencia 10-LABX-0090. Asimismo, este trabajo se ha beneficiado de una ayuda del estado francés gestionada por el proyecto Investissements d’Avenir A*MIDEX, Iniciativa de excelencia de la Universidad de Aix-Marseille.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mariacarolinaferrerisarkismadrid_dissert.pdf: 2834086 bytes, checksum: 6c83e7649397cb555812544b997d81d3 (MD5) Previous issue date: 2007-12-04 / Yellow fever is an infectious disease caused by the yellow fever virus (YFV), a Flavivirus transmitted to humans by Aedes aegypti mosquitoes. Despite the existence of the yellow fever vaccine, the disease is endemic in South America and Africa, causing public health problems such as dispersed outbreaks, epidemics with variable impact and the risk of re-emergency of the urban cycle due to the occurrence of sylvatic disease. Aim. The knowledge of the components of YFV replication complex is still incipient but it is known that there are interactions among viral RNA, viral proteins and host proteins and, due to evidences of the existence of protein-protein interactions related to the NS5 protein of other Flavivirus, the target of our study was YFV NS5 protein. Once protein-protein interactions present basic importance for the activation, the regulation and the control of diverse biologic functions related to these interactions, the identification and the characterization of them are essential for a better comprehension of the pathogenesis and for the rational design of drugs for YFV. Material and Method. The YFV NS5 gene was divided in its two domains, which were independently cloned in a GAL4 DNA-BD plasmid, generating the methyltransferase (MT) and RNA polymerase (RNApol) baits. A two-hybrid system screening in Saccharomyces cerevisiae AH109 strain was performed utilizing RNApol bait and cDNA library of Hela cells, which was cloned in a GAL4 AD plasmid. MT bait showed to be toxic for the yeast. Results. All 204 obtained transformants were tested for activation of reporter genes HIS3, ADE2 and lacZ from AH109 and only 35 samples indicated positivity to, at least, two of the reporter genes assessed. Thirty three distinct cellular protein partners of the RNApol NS5 were identified after the sequencing of the clones and the comparison of its sequences with GenBank. Proteins Snf5, p54NRB, HMG20B, U1A, eIF3S6IP, GIPC PDZ and MIF were chosen for next experiments. A plasmid linkage with these proteins was performed to exclude the possibility of false-positive clones and to confirm the protein-protein interactions identified in the initial screening. RNApol regions responsible for the Snf5 and eIF3S6IP interactions were mapped and a region of approximately 80 aminoacids was identified as the minimum domain requested for the interactions, called fragment A. Conclusion. The prominence of this YFV fragment as a determinant of protein interactions became more evident when its sequence was compared to the sequences of other Flavivirus, signalizing a homology from aminoacid 20 to 80, demonstrating that this fragment is a conserved region. Moreover, the production of a similarity model of RNA polymerase domain of YFV NS5 protein, using the known DENV NS5 protein structure, showed that the region of interaction is exposed and potentially capable of forming interactions. / A febre amarela é uma doença infecciosa causada pelo vírus da febre amarela (yellow fever virus YFV), um Flavivirus transmitido ao homem pela picada do mosquito Aedes aegypti. Mesmo com a existência de uma vacina anti-amarílica, a enfermidade conserva-se endêmica na América do Sul e na África, gerando problemas de saúde pública que incluem surtos isolados, epidemias de impactos variáveis e, principalmente, o risco da possível re-emergência da sua forma urbana a partir da ocorrência de surtos silvestres. Objetivo. Embora sejam mínimas as informações sobre os componentes do complexo de replicação do YFV, sabe-se que nele estão envolvidas interações entre o RNA viral, proteínas virais e proteínas do hospedeiro e, devido às evidências de interações proteína-proteína relacionadas à proteína NS5 de outros Flavivirus, o alvo principal do nosso trabalho foi NS5 do YFV. Como interações protéicas são de fundamental importância para ativação, regulação e controle de diversas funções biológicas a elas relacionadas fica evidente a relevância da identificação e caracterização das interações participantes desse processo para uma melhor compreensão da patogênese e para o desenho racional de drogas contra a febre amarela. Material e Método. O gene NS5 de YFV foi dividido em seus dois domínios, os quais foram clonados independentemente no plasmídeo com DNA-BD de GAL4, gerando as iscas metiltransferase e RNA polimerase. Em seguida, foi realizado um screening em sistema duplo-híbrido com a isca RNApol contra biblioteca de cDNA de células Hela clonada em vetor com AD de GAL4, uma vez que MT mostrou-se tóxica para a levedura hospedeira do experimento Saccharomyces cerevisiae, linhagem AH109. Resultados. Os 204 transformantes obtidos foram testados quanto à capacidade de ativação dos genes repórteres HIS3, ADE2 e lacZ de AH109 quando, então, apenas 35 amostras mostraram-se positivas para pelo menos dois dos repórteres testados. Após o seqüenciamento nucleotídico desses clones e comparação das seqüências com o GenBank, os resultados indicaram seqüências nucleotídicas codificadoras para 33 proteínas celulares diferentes como parceiras interativas de RNApol NS5, dentre as quais foram eleitas as proteínas Snf5, p54NRB, HMG20B, U1A, eIF3S6IP, GIPC PDZ e MIF para o prosseguimento dos experimentos. Para excluir a possibilidade de pertencerem a uma classe de clones falso-positivos e confirmar as interações proteína-proteína identificadas na triagem inicial, foi efetuado o plasmid linkage. Após tal confirmação, foram mapeadas as regiões em RNApol responsáveis pelas interações com Snf5 e eIF3S6IP, tendo sido descoberta uma mesma região de aproximadamente 80 resíduos aminoácidos como o domínio mínimo requerido para tais interações, a qual foi denominada fragmento A. Conclusões. A relevância do fragmento A de YFV como determinante das interações protéicas tornou-se mais evidente quando sua seqüência foi comparada à de outros Flavivirus, mostrando a presença de uma homologia principalmente entre os aminoácidos 20 a 80, demonstrando que esse fragmento se comporta como uma região conservada entre os Flavivirus considerados. Além disso, a geração de um modelo de similaridade do domínio RNA polimerase da proteína NS5 de YFV, a partir de NS5 de DENV, demonstrou que a região de interação está exposta ao solvente, sendo, portanto, potencialmente capaz de formar interações.

Facteur clé du développement des nations, la médecine et son organisation se trouvèrent au centre des préoccupations des autorités politiques qui se sont succédées en Argentine et en Uruguay dès que ces territoires ont été conquis par l’Espagne. Pourtant, une fois l'indépendance acquise, des crises économiques répétées et une situation politique chaotique ont fait que, dans les deux rives de la Plata, la médecine a peiné à s’éveiller et à se consolider. Tandis qu’en Uruguay l’érection de la faculté de médecine ne fût possible qu’en 1875, celle de Buenos Aires, érigée en 1821, fonctionna de manière chancelante jusqu’en 1852, à cause de la situation politique troublée que connut le pays avec la dictature de Juan Manuel de Rosas. De ce fait, bon nombre d'Uruguayens et Argentins sont partis entamer ou parfaire leur formation médicale à la Faculté de Paris. En même temps, et en dépit des agitations politiques et de l’instabilité économique de la région, de nombreux médecins français ont, dès la première moitié du 19ème siècle, décidé de s’établir dans les rives de la Plata. Ce travail se penche sur les liens que les médecins séjournant de part et d’autre de l’Atlantique entre 1828 et 1886 ont noués, entretenus et renforcés au fil du siècle. Cette dynamique circulatoire des savoirs, des pratiques et des techniques médicaux, énergique et permanente, bénéficia à la médecine de part et d’autre de l’Atlantique. Cette circulation est abordée, en particulier, par l’analyse de la gestion effectuée, par le corps médical de Montevideo et Buenos Aires, des épidémies de choléra et de fièvre jaune lorsqu’elles firent irruption dans ces villes et des connaissances qui, à leur sujet, ont circulé dans la région avant et après leur apparition. Nous étudions également l’accueil accordé par les membres des sphères médicales française et rioplatense aux discours liés à la crémation des cadavres - système qui provoqua l’engouement du corps médical européen au tournant des années 1860 - et à sa mise en place. Nous montrons que la médecine de part et d’autre de l’Atlantique s’est vue enrichie par le contact et les échanges réciproques que ces médecins ont entretenus. En effet, si la médecine de la Plata a connu dans une grande mesure son éveil par la contribution des acteurs médicaux français qui ont amené dans la région leurs connaissances et leur savoir-faire, la médecine française a été, à son tour, alimentée par le séjour des médecins de l’Hexagone dans les rives de la Plata. Indépendamment de la durée de leurs séjours dans la région, les diverses explorations qu’ils ont effectuées et leur confrontation directe à la pathologie locale ont permis aux médecins français d'accroître leurs connaissances et d’acquérir une expérience singulière. Cette expérience a eu un impact significatif, non seulement dans leur pratique quotidienne, mais aussi dans l’adoption de pratiques innovantes indispensables au progrès médical français dans le dernier quart du 19ème siècle. / As a key factor in the development of nations, medicine and its organization were at the center of the preoccupations of the political authorities who succeeded one another in Argentina and Uruguay as soon as these territories were conquered by Spain. Yet, once independence has been achieved, repeated economic crises and a chaotic political situation have meant that medicine on both sides of the Plata has struggled to awaken and consolidate. While in Uruguay the erection of a faculty of medicine was not possible until 1875, that of Buenos Aires, erected in 1821, functioned in an intermittent manner until 1852, because of the troubled political situation in the country with the Juan Manuel de Rosas's dictatorship. As a result, many Uruguayans and Argentines have gone to begin or perfect their medical training at the Faculty of Paris. At the same time, in spite of the political unrest and the economic instability of the region, many French doctors decided to establish themselves on the banks of the Plata in the first half of the 19th century.This work examines the links that physicians living on both sides of the Atlantic between 1828 and 1886 developed, maintained and strengthened over the course of the century. This dynamic circulation of knowledge and medical techniques, energetic and permanent, benefited the medicine on both sides of the Atlantic. More specifically, we approach these exchanges by an analysis of the management carried out by the medical corps of Montevideo and Buenos Aires of the epidemics of cholera and yellow fever when they broke out in these towns and of the knowledge that circulated in the area before and after their appearance. We also study the reception given by the members of the French and Rioplatense medical spheres to the speeches related to the crematist system and its establishment, a system that excited the European medical profession at the turn of the 1860s. We show that medicine on both sides of the Atlantic has been enriched by the contact and reciprocal exchanges that these doctors have maintained. Indeed, while Plata's medicine has to a large extent been awakened by the contribution of the French medical actors who brought their knowledge and know-how to the region, French medicine was in turn fueled by the stay of doctors of the Hexagon in the banks of the Plata. Regardless of the length of their stay in the region, the various explorations they have carried out and their direct confrontation with the local pathology have allowed French physicians to increase their knowledge and acquire a singular experience. This experience had a significant impact, not only in their daily practice, but also in the adoption of innovative practices essential to French medical progress in the last quarter of the 19th century. / Factor esencial para el desarrollo de las naciones, la medicina y su organización se encontraron en el centro de las preocupaciones de las autoridades políticas del Río de la Plata (Argentina y Uruguay) desde el momento mismo de la conquista española. Sin embargo, una vez adquirida la Independencia, las crisis éconómicas y la inestabilidad política fueron permanentes en los dos países, En consecuencia, el despliegue y la consolidación de la medicina de parte y parte de la Plata se vieron fuertemente comprometidos. Mientras que en Uruguay la facultad de medicina fue creada apenas en 1875, la facultad de Buenos Aires, instalada desde 1821, funcionó de manera irregular hasta 1852, puesto que el régimen dictatorial de Juan Manuel de Rosas entorpeció la enseñanza y puso freno al movimiento científico establecido desde principios de siglo 19. Fue por eso que, con el objetivo de formarse o especializarse en la facultad de medicina de París, numerosos uruguayos y argentinos viajaron a Francia. Paralelamente, y a pesar de las múltiples agitaciones políticas y de la economía vacilante de la Plata, varios médicos franceses decidieron establecerse en la región desde la primera mitad del siglo. Este trabajo explora las relaciones establecidas y consolidadas con el paso del tiempo entre los médicos y estudiantes en medicina rioplatenses y franceses que viajaban entre el viejo continente y la Plata, y que dieron paso a la instauración de una circulación énergica y permanente de saberes, de prácticas y de técnicas médicas, que benefició tanto a la medicina rioplatense como a la medicina francesa. Dicha circulación es ejemplificada a través de la actuación concreta de los cuerpos médicos de Buenos Aires y Montevideo en los momentos en que el cólera y la fiebre amarilla irrumpieron en estas ciudades de forma epidémica, asi como también de la circulación de saberes que, sobre estas enfermedades exóticas, tuvo lugar en la región antes y después de su aparición en la Plata. Asimismo, se analiza la recepción de los discursos y la puesta en práctica de la cremación de cadáveres – sistema que provocó el entusiasmo del cuerpo médico europeo desde finales de los años 1860 – en las esferas médicas francesa y rioplatense. Se espera así recalcar que la medicina de parte y parte del Atlántico se vió enriquecida por el contacto y los intercambios científicos enfectuados entre los médicos franceses y rioplatenses. En efecto, si los médicos franceses, llevando sus conocimientos y su experiencia a la Plata, jugaron un rol clave y estimularon el desarrollo de la medicina rioplatense, la medicina francesa fue, a su turno, alimentada por la estadía de los médicos franceses en la región. En efecto, sin importar el tiempo pasado en la Plata, las múltiples exploraciones geográficas y la confrontación directa avec la patología local enriquecieron los conocimentos de esos médicos y les aportaron una experiencia singular cuyo impacto, altamente significativo en el ejercicio cotidiano de su profesión, repercutió igualmente en el desarrollo de la médicina nacional, estimulando la adopción de prácticas innovantes indispensables al progreso médico francés en el último cuarto del siglo 19.

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