Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

En marge d'expériences actuelles visant à développer une méthodologie analytique sur la pharmacocinétique-pharmacodynamique de la N-acétyl-cystéine (NAC) en prévention de la néphropathie liée à l'exposition aux substances de contraste (NESC), une mesure de la clairance des substances de contraste a été mise au point comme marqueur de filtration glomérulaire (FG) étant donné que celles-ci sont totalement éliminées par FG. Ainsi, la mesure de la FG a été déterminée par la clairance de l'iohexol, substance de contraste utilisée en imagerie médicale. L'originalité de ce projet est triple: (1) mesurer la clairance de l'iohexol (Omnipaque) chez des patients recevant également de l'iodixanol (Visipaque), substance de contraste de plus en plus utilisée; (2) explorer la mesure de la clairance d'iodixanol et (3) utiliser la spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide, qui depuis les dernières années s'est taillée une place de plus en plus importante, pour le dosage de l'iohexol et de l'iodixanol. Le projet actuel s'est déroulé chez 17 sujets avec divers niveaux de fonction rénale devant subir des examens d'imagerie avec des substances de contraste. Une dose-traceur d'iohexol (5 ml) a été co-administrée avec l'iodixanol (environ 95 ml). Des spécimens sanguins ont été obtenus 0, 1, 2, 3, 4, 8 et 24 heures post-imagerie pour mesurer les clairances de l'iohexol et de l'iodixanol. Le comportement des autres marqueurs conventionnels de FG, soit le taux créatinine plasmatique et la clairance de la créatinine, ainsi que la clairance de la cystatine C et la clairance d'iodixanol ont été comparés à la clairance d'iohexol. Par conséquent, un protocole scientifique par HPLC-MSD Tof a été développé afin de séparer et de quantifier les molécules iohexol et iodixanol co-administrées dans le plasma des sujets. Les mesures des taux plasmatiques de ces deux molécules ont permis de déterminer par des calculs pharmacocinétiques que la clairance de l'iohexol discrimine bien la fonction rénale des sujets avec une fonction rénale normale de ceux avec une fonction rénale diminuée. De plus, il a été démontré qu'une seule mesure post-4 heures est suffisante pour diagnostiquer l'état de la fonction rénale d'un patient qui a subi une intervention demandant une exposition aux substances de contraste. Les corrélations entre la clairance de l'iohexol et d'autres marqueurs conventionnels de FG ainsi que celle de l'iodixanol ont illustré que la clairance de la créatinine calculée soit par l'équation MDRD (r = 0,714 et p = 0,001) ou par Cockcroft et Gault (r = 0,518 et p = 0,033) et la clairance de la cystatine C (r = 0,671 et p = 0,003) corrèlaient de manière significative avec l'étalon d'or, soit la clairance de l'iohexol. C'est pourquoi, il pourrait être possible de se fier à la mesure de la clairance de l'iohexol comme meilleur marqueur de FG afin de prévenir, de diagnostiquer et de traiter la NESC. De plus, des expériences scientifiques en recherche fondamentale pourront enfin être menées pour déterminer la relation pharmacodynamique- pharmacocinétique de la N-acétylcystéine dans la prévention de la NESC à l'aide de la mesure de la clairance de l'iohexol comme marqueur fiable de la FG. Enfin, les mécanismes d'action qui interviennent dans la NESC pourront être mieux évalués.

En réanimation, il n’existe pas de gold standard pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG). Nous avons mesuré la clairance du iohexol chez 20 patients en insuffisance circulatoire aiguë (injection de 5 mL de iohexol et cinétique riche sur 24h). Les clairances urinaire et plasmatique étaient équivalentes ; la clairance plasmatique n’était pas influencée par le remplissage. Nous avons étudié la distribution de la clairance du iohexol chez 85 patients en insuffisance circulatoire aiguë. Quarante-et-un patients (48%) avaient un DFG < 30 mL.min-1, 29 (34%) entre 30 et 60mL.min-1, 10 (12%) entre 60 et 90mL.min-1, 4 (5%) entre 90 et 130 mL.min-1 et 1 (1%) > 130 mL.min-1. Nous avons mesuré les biomarqueurs lésionnels [TIMP-2].[IGFBP-7] juste avant, 6h et 24 h après un scanner injecté en réanimation; il n’y a pas eu d’augmentation significative des biomarqueurs, confortant l’hypothèse d’une toxicité négligeable des produits de contraste iodés en réanimation. En conclusion, le iohexol peut être considéré comme un gold standard pour l’estimation du DFG chez des patients en insuffisance circulatoire aiguë en termes de faisabilité, fiabilité et sécurité. / There is no gold standard for glomerular filtration rate (GFR) estimation in intensive care unit. We measured iohexol clearance in 20 patients experiencing acute circulatory failure (5 mL iohexol bolus, urine and blood-sample collections over 24h). Urinary and plasma clearances were equivalent; rapid fluid infusion did not influence plasma clearance. We studied iohexol clearance repartition in 85 patients experiencing acute circulatory failure. Forty-one (48%) had a GFR < 30 mL.min-1, 29 (34%) between 30 and 60mL.min-1, 10 (12%) between 60 and 90mL.min-1, 4 (5%) between 90 and 130 mL.min-1 and 1 (1%) > 130 mL.min-1. We measured lesion biomarkers [TIMP-2].[IGFBP-7], before, 6h and 24h after an injected computed tomography scan; there was no significant raise in the biomarkers. This result supports the hypothesis that contrast media are armless in intensive care units. To conclude, iohexol can be considered as a gold standard for GFR estimation in acute-circulatory-failure patients regarding feasibility, reliability and safety.

Faible masse musculaire a été peu étudiée chez les patients avant le stade terminal de la maladie rénale chronique (MRC). Nous avons évalué la masse musculaire à partir de la créatininurie des 24h pour étudier ses déterminants, son évolution avec le déclin de la fonction rénale ainsi que ses liens avec les risques de progression vers l’insuffisance rénale terminale traitée (IRTT) et de décès avant IRTT. Dans la cohorte NephroTest incluant 1429 patients avec une MRC stades 1 à 4, le débit de filtration glomérulaire a été mesuré par la clairance du 51Cr-EDTA (DFGm) et estimé par l’équation CKD EPI (DFGe). La créatininurie moyenne à l’inclusion diminuait de 15.3±3.1 à 12.1±3.3 mmol/24 chez les hommes et de 9.6±1.9 à 7.6±2.5 chez les femmes, pour une baisse du DFGm de ≥ 60 à < 15 mL/min/1.73 m2. Être plus âgé, avoir un diabète, un faible IMC ou un niveau faible de protéinurie et d’apports protidiques était associé à un niveau faible de créatininurie. Un déclin annuel du DFGm de 5 mL/min/1.73 m2 était lié à une baisse de créatininurie, indépendamment de ces déterminants. Au cours d’un suivi médian de 3.6 ans, 229 patients ont développé une IRTT, et 113 sont décédés avant IRTT. Après ajustement sur les facteurs de confusion, le hasard ratio (HR) était de 1.6 (0.88-2.9) pour le risque de décès et de 0.60 (0.39-0.91) pour le risque d’IRTT, dans le 1er vs 4ème quartile de créatininurie. La baisse de la créatininurie apparait précocement dans la MRC et est liée au décès avant dialyse. La diminution du risque d’IRTT pourrait s’expliquer par un démarrage plus tardif de la dialyse en raison d’une surestimation du DFGm par le DFGe chez les patients avec une faible créatininurie. / Mainly described in patients on dialysis, muscle wasting has received little attention in early stage chronic kidney disease (CKD). We used 24-hour creatininuria to assess determinants of low muscle mass and its putative associations with CKD outcomes, using data from the NephroTest cohort, including 1429 non-dialysis patients with CKD stages 1 to 5. Kidney function was assessed with both measured (mGFR, by 51Cr-EDTA renal clearance) and estimated glomerular filtration rate (eGFR, by CKD-EPI equation). End-stage renal disease (ESRD) and pre-ESRD death were the main studied outcomes. The mean baseline creatininuria decreased from 15.3±3.1 to 12.1±3.3 mmol/24 h in men and from 9.6±1.9 to 7.6±2.5 in women, when mGFR fell from ≥ 60 to < 15 mL/min/1.73 m2. Other determinants of low creatininuria were an older age, diabetes, a lower body mass index, a lower level of proteinuria or protein intake. A fast annual decline in mGFR of 5 mL/min/1.73 m2 was linked with a 2-fold decrease in creatininuria, independent of changes in protein intake and other determinants of muscle mass. Over a median follow-up of 3.6 years, 229 patients developed ESRD and 113 patients died before ESRD. After adjustment for confounders, patients with low muscle mass showed a significantly higher risk for pre-ESRD death (HR 1.6, 95% CI 0.88-2.9), but a lower risk for ESRD (HR 0.60, 95% CI 0.39-0.91). The latter was reversed (HR 1.5, 95% CI 1.01-2.4) when mGFR was replaced by eGFR. Decrease in 24-hour creatininuria may appear early in CKD patients, is related to pre-ESRD death. The lower risk for ESRD may reflect later dialysis start due to overestimation of true GFR by eGFR in patients with low muscle mass.

Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in­ téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse. / The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec­ ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo­ cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.