Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The presence of drugs in aquatic environments has been studied for decades and their actions have as consequence changes of several physiological mechanisms. It is known that there is a complex chemical communication between the species that inhabit this environment, but the perception of intra and interspecific communication substances is unknown. The studies developed aim to evaluate if the fish are able to identify different stress situations and drugs, analyzing the neuroendocrine, behavioral and osmoregulatory effects. Seven studies were elaborated: 1) acute stress test and osmoregulatory evaluation with fluoxetine; 2) test of the action of fluoxetine in different responses of stressors (physical or chemical); 3) individual perception test to different conspecific situations; 4) testing preference at different concentrations of drugs and detection by olfaction; 5) experimental anosmia test in type-anxiety behavior; 6) experimental anosmia test, by ZnSO4, in behavioral and physiological responses; 7) test of the effects of acute stress on social behavior and "anxiety" in jundias (Rhamdia quelen). Based on the results it was verified that the acute exposure to fluoxetine is able to inhibit osmoregulatory changes caused by stress. Fluoxetine attenuates the cortisol response to physical stressor stimulus, but not to chemical stressor stimulus. Zebrafish can perceive and trigger aversive behaviors when in contact with conditioned waters of physical, chemical, and food stress (acute fasting). Zebrafish is attracted to psychotropic drugs such as diazepam, fluoxetine, risperidone and buspirone, which are probably detected by olfaction. Temporary experimental anosmia (by lidocaine and ZnSO4) modulates anxiety behaviors in adult zebrafish. Jundia can be used for behavioral studies of "anxiety" and social interaction. In general, these results contribute to a better understanding of the effects and perceptions of pharmacological action and chemical communication in fish. / A presença de fármacos em ambientes aquáticos tem sido estudada há décadas e suas ações têm como consequências alterações de diversos mecanismos fisiológicos. Sabe-se que existe uma complexa comunicação química entre as espécies que habitam esse ambiente, mas a percepção de substâncias das comunicações intra e interespecíficas é desconhecida. Os estudos desenvolvidos objetivam avaliar se os peixes são capazes de identificar diferentes situações estressoras e fármacos, analisando os efeitos neuroendócrinos, comportamentais e osmorregulatórios. Foram elaborados sete estudos: 1) teste de estresse agudo e avaliação osmorregulatória com fluoxetina; 2) teste da ação da fluoxetina em diferentes respostas de estressores (físicos ou químicos); 3) teste de percepção individual a diferentes situações de coespecíficos; 4) teste de preferência a diferentes concentrações de fármacos e detecção pela via olfatória; 5) teste de anosmia experimental em comportamento tipo-ansiedade; 6) teste de anosmia experimental, por ZnSO4, em respostas comportamentais e fisiológicas; 7) teste dos efeitos do estresse agudo sobre comportamento social e "ansiedade" em jundiás (Rhamdia quelen). Com base nos resultados, verificou se que a exposição aguda de fluoxetina é capaz de inibir as alterações osmorregulatórias causadas pelo estresse. A fluoxetina atenua a resposta de cortisol a estímulo estressor físico, mas não a estímulo estressor químico. O zebrafish pode perceber e desencadear comportamentos aversivos quando em contato com águas condicionadas de estresse físico, químico e alimentar (jejum agudo). O zebrafish apresenta atração por psicofármacos como diazepam, fluoxetina, risperidona e buspirona, os quais provavelmente são detectados pela via olfatória. A anosmia experimental temporária (por lidocaína e ZnSO4) modula comportamentos de ansiedade em zebrafish adulto. O jundiá pode ser utilizado para estudos comportamentais de "ansiedade" e interação social. De modo geral, esses resultados contribuem para um melhor entendimento dos efeitos e percepções da ação farmacológica e de comunicação química em peixes.

Submitted by Daniele Amaral (daniee_ni@hotmail.com) on 2016-10-18T17:34:40Z No. of bitstreams: 1 DissLRRT.pdf: 1317373 bytes, checksum: 51206e583775263173013e3c30ea57eb (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-21T14:03:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissLRRT.pdf: 1317373 bytes, checksum: 51206e583775263173013e3c30ea57eb (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-21T14:03:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissLRRT.pdf: 1317373 bytes, checksum: 51206e583775263173013e3c30ea57eb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-21T14:03:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissLRRT.pdf: 1317373 bytes, checksum: 51206e583775263173013e3c30ea57eb (MD5) Previous issue date: 2016-03-23 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Previous studies have implicated the 5HT1A and 5HT2C serotonin receptors subtypes located within the amygdala in the modulation of defensive behaviors in rodents exposed to the elevated plus-maze (EPM). Further studies have shown that exposure to a threatening stimulus can result in pain inhibition. This study evaluated the effects of intra-amygdala injections of 5HT1A and 5HT2C receptor agonists on open arms antinociception (OAA) in the EPM, and possible alterations of this response with concomitant fluoxetine treatment. Male Swiss mice received 0.1 μl intra-amygdala injections of either 5.6 or 10 nmol of 8-OHDPAT, a 5-HT1A receptor agonist, and an i.p. injection of 0.6% acetic acid, a nociceptive stimulus. After confirming the start of writhing, half of the animals in each group were confined to the OA and half to the EA of the EPM, to record the number of writhes during a five-minute period (Experiment 1) A similar experimental protocol was repeated in the experiments described below. Subsequently, the animals received combined injections of fluoxetine (2.5mg/kg) and 10 nmol of 8-OHDPAT (Experiment 2). In Experiment 3, the animals received injections of either 0.21 or 0.63 nmol of MK-212, a 5-HT2C receptor agonist, and combined injections of fluoxetine (2.5mg/kg) and 0.63 nmol of MK-212 (Experiment 4). Our results showed that intra-amygdala infusions of 8-OH-DPAT enhanced nociception in both arms. Combined administration of fluoxetine and 8-OH-DPAT did not alter the observed effects. Injection of MK-212 increased the OAA, while combined administration of fluoxetine and MK-212 reversed the increase in OAA observed with MK-212 injection. These findings suggest that OAA is mediated by 5-HT2C and 5-HT1A receptors located in the amygdala. Fluoxetine interacted with 5-HT2C receptors, blocking the increase of OAA induced by activation of this serotonin receptor subtype. / Estudos têm demonstrado que os subtipos de receptores serotonérgicos 5HT1A e 5HT2C localizados na amígdala estão envolvidos na modulação de comportamentos defensivos avaliados em camundongos expostos ao labirinto em cruz elevado (LCE). Além disso, evidências demonstram que a exposição a situações ameaçadoras podem resultar em inibição da dor. Este estudo avaliou os efeitos da fluoxetina sobre a modulação da nocicepção pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2C da amígdala em camundongos confinados nos braços abertos (BA) e fechados (BF) do LCE. Camundongos machos da linhagem suíço-albino receberam 0,1ul de injeções intra-amígdala de 8-OH-DPAT (agonista do receptor 5HT1A) nas doses de 5,6 ou 10 nmol e em seguida, uma injeção de ácido acético (estímulo nociceptivo), 0,6% (0,1ml/10g por peso corpóreo, i.p.). Após a confirmação do início das contorções, os camundongos foram confinados no BA ou BF do LCE durante 5 minutos para o registro do número de contorções abdominais (Experimento 1). Este protocolo sucedeu-se para os demais experimentos. Subsequentemente, os animais receberam injeções combinadas de fluoxetina (2,5 mg/kg, s.c.) e 10 nmol de 8-OH-DPAT intra-amígdala (Experimento 2). No experimento 3, os animais receberam injeções intra-amígdala de 0,21 ou 0,63mol de MK-212 (agonista do receptor 5-HT2C) e injeções combinadas de fluoxetina (2,5 mg/kg, s.c.) e 0,63nmol de MK-212 intra-amígdala (Experimento 4). Os nossos resultados mostraram que as injeções intraamígdalade 8-OH-DPAT acentuaram a nocicepção nos animais confinados em ambos os braços do LCE. A administração combinada de fluoxetina, e 8-OH-DPAT intra-amígdala não alterou os efeitos observados deste agonista do receptor 5HT1A. A microinjeção de MK-212 aumentou a antinocicepção induzida pelo BA, enquanto a administração combinada de fluoxetina e MK-212 intra-amígdala reverteu o aumento da antinocicepção induzida pelo BA observado com a microinjeção de MK-212 intra-amígdala. Estes resultados mostram que a antinocicepção induzida pelo BA do LCE pode ser mediada tanto pelos receptores 5-HT1A como por receptores 5-HT2C localizados na amígdala de camundongos. Entretanto, o bloqueio do aumento da antinocicepção induzida por situações aversivas promovido pela fluoxetina ocorreu apenas na interação com os receptores 5-HT2C.

Orientador: Elisabeth Criscuolo Urbinati / Banca: Antônio Fernando Gervásio Leonardo / Banca: Leonardo Sussumu Takahashi / Banca: Luciane Helena Gargaglioni Batalhão / Banca: José Augusto Senhorini / Resumo: Como estratégia para diminuir o alto índice de canibalismo na larvicultura do matrinxã, o uso do aminoácido essencial triptofano (Trp) parece promissor. O aminoácido é o precursor do neurotransmissor mono-amínico serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e sua taxa de biossíntese no encéfalo são limitadas pela disponibilidade desse aminoácido, que parece ser uma das principais limitações para a síntese de 5-HT. A ingestão aumentada de triptofano eleva o nível do aminoácido no encéfalo, resultando em biossíntese aumentada de 5-HT no encéfalo de peixes. Esse por sua vez, é um neurotransmissor que media uma ampla variedade de comportamentos (agressão, medo e estresse em várias espécies, assim como na relação das interações sociais em muitos animais) por ação no sistema nervoso central e periférico. Assim, o presente estudo utilizou um aminoácido promotor da serotonina (triptofano), um inibidor seletivo da recaptação do neurotransmissor (fluoxetina) e um inibidor da síntese da serotonina (PCPA - paraclorofenilalanina), para verificar seu papel na mediação do comportamento agressivo e no desenvolvimento e sobrevivência larval de matrinxã no período de 1 a 12 dias após a eclosão. O triptofano foi fornecido juntamente com a ração, já a fluoxetina e a paraclorofenilalanina foram dissolvidos na água. Esse estudo foi realizado em duas condições de temperatura de cultivo, ou seja, com temperatura controlada em uma faixa de variação estreita (26-28°C) e com temperaturas variando de 19 a 31°C. Os resultados obtidos permitiram concluir que o uso do triptofano como suplemento na ração, pode ser uma alternativa viável na criação de matrinxã, pois aumentou o crescimento e a sobrevivência da prole, exceto na concentração mais alta (2,96g/100g ração). O uso de fluoxetina também aumentou a sobrevivência da prole, com redução do canibalismo, no ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The use of tryptophan as a strategy to reduce cannibalism in matrinxã hatchery seems promising. This amino acid is a precursor of the neurotransmitter serotonin (5-hidroxy-triptamine, 5-HT) whose biosynthesis rate in brain is limited by the amino acid availability. The increased intake of tryptophan by brain elevates the amino acid concentration in tissue resulting in higher serotonin production in fish. Serotonin is involved in the control of several types of behavior (aggression, fear, stress and social interaction in many animals) through effect in central and peripheral nervous systems. The present study evaluated the effect of a serotonin synthesis promoter (tryptophan), a selective inhibitor of serotonin reuptake (fluoxetine) and a selective inhibitor of serotonin synthesis (PCPA - paraclorofenilalanine) on the control of the aggressive behavior and on early development of matrinxã up to 12 days after hatching. Tryptophan was offered in the diet, and fluoxetine and PCPA in immersion solutions. The study was performed in two rearing temperatures, controlled temperature (26-28°C) and natural temperature without control (19 a 31°C). The results showed that tryptophan might be an alternative in matrinxã rearing since it promoted growth and enhanced survival of progeny, except in the highest concentration tested (2.96g/100g diet). Fluoxetine also enhanced larvae survival, with cannibalism reduction. The highest concentration (5000 ppb fluoxetine/L) reduced growth. The immunohistochemistry showed that the serotoninergig system is already developed in larvae and is similar to that of the juvenile fish of the same species. The temperature variation affected negatively the biological responses tested in this study, suggesting to be a stressor for fish. The PCPA did not show responses that could demonstrate a biological pattern / Doutor

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2016-11-08T12:52:57Z No. of bitstreams: 1 Waldo Oliveira Monteiro Filho.pdf: 1607300 bytes, checksum: aa0749d6dd1cc7f00a1f19730ca34d59 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-08T12:52:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Waldo Oliveira Monteiro Filho.pdf: 1607300 bytes, checksum: aa0749d6dd1cc7f00a1f19730ca34d59 (MD5) Previous issue date: 2009-07-31 / Currently, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most frequently prescribed antidepressants for the treatment of depression and major side effects in adults related to sexual dysfunction. Depressive disorders are common both during the prenatal period and early months after birth and fluoxetine is widely used to treat depression in this period. Until the present moment, no further study on the pharmacological intervention in the serotonin system during the critical period for testicular development in neonatal rats and the effects on the spermatogenic process in sexually mature rats was performed. We carried out 3 experiments using fluoxetine hydrochloride. In the first experiment observed the effect of direct administration of fluoxetine during postnatal testicular development in rats, but with assessment at 150 days of age. In this paper, we observed reduction in testicular weight gross and net volume of tubules and seminiferous epithelium. The tubular diameter was reduced in animals treated with 20 mg/Kg which caused an increase in total length of seminiferous tubules in this group. There were no histological changes in the population of Sertoli cells, daily sperm production and efficiency of the spermatogenic process. The second experiment studied the effects of transplacental transfer of fluoxetine and breast milk on the testicular development of prepubertal rats. In this experiment, were observed changes in the body weight development, in the testicular volumetric parameters and total length of seminiferous tubules, mainly in higher doses of fluoxetine. There was a trend of reduction of Sertoli cells population and delay in the appearance tubular lumen in animals exposed to higher dose. Inthe third experiment was used the same protocol of the second experiment, but the testis were performed in rats sexually mature. According to the results was observed that fetal and neonatal contact with fluoxetine during the critical period of Sertoli cells proliferation influenced the somatic development of animals and induced changes in testicular parameters, such as the weight of the epididymis and seminal gland, volumes of the seminiferous epithelium, the total Leydig cells volume, total length of seminiferous tubules and a trend of reduction in sperm production per testis. Although fluoxetine has interfered with the Leydig cells volumetry, were not observed changes in plasma levels of testosterone and spermatogenesis. Most of the changes were related to the group treated with the highest dosage of the antidepressant, 20 mg/kg, implying that this dosage fluoxetine may actually cause changes in somatic development and reproductive function. / Atualmente, os inibidores da recaptação seletiva da serotonina (ISRS) são os antidepressivos mais freqüentemente prescritos para o tratamento da depressão, sendo o principal efeito colateral em adultos relacionado às disfunções sexuais. Distúrbios depressivos são comuns tanto durante o período pré-natal quanto nos meses iniciais após o nascimento e a fluoxetina é largamente utilizado no tratamento da depressão neste período. Até o presente momento, nenhum estudo mais pormenorizado sobre a intervenção farmacológica do sistema serotoninérgico durante o período crítico do desenvolvimento testicular em ratos neonatos e os seus reflexos no processo espermatogênico em ratos maturos sexualmente foi realizado. Neste trabalho foram realizados 3 experimentos utilizando cloridrato de fluoxetina. No primeiro experimento foi observado o efeito da administração direta da fluoxetina durante o período pós-natal do desenvolvimento testicular de ratos Wistar porém, com avaliação aos 150 dias de idade. Neste trabalho se observou redução o peso testicular bruto e líquido, volume de túbulos e epitélio seminíferos. O diâmetro tubular foi reduzido nos animais tratados com 20mg/Kg o que gerou aumento no comprimento total de túbulos seminíferos neste grupo. Não foram observadas alterações morfométricas na população de células de Sertoli, produção espermática diária e eficiência do processo espermatogênico. No segundo experimento foram estudados os efeitos da transferência de fluoxetina transplacentária e pelo leite materno sobre o desenvolvimento testicular de ratos Wistar pré-buberes. Neste experimento se observou alterações no desenvolvimento ponderal de peso corporal, em parâmetros volumétricos testiculares e comprimento total de túbulos seminíferos em dosagensmais elevadas de fluoxetina. Notou-se tendência de redução da população total de células de Sertoli por testículo e atraso no aparecimento do lume tubular nos animais expostos a maior dose. No terceiro experimento se utilizou o mesmo protocolo do segundo experimento, porém as análises foram realizadas em animais maturos sexualmente. De acordo com os resultados observados o contato fetal e neonatal com fluoxetina, no período crítico de proliferação das células de Sertoli influenciou no desenvolvimento somático dos animais e ocasionou alterações em parâmetros testiculares, tais como o peso de epidídimo e glândula seminal, volumetria do epitélio seminífero, volumetria total das células de Leydig, comprimento total dos túbulos seminíferos e uma tendência de redução na produção espermática por testículo. Ainda que a fluoxetina tenha interferido na volumetria das células de Leydig, não se constatou alteração nos níveis plasmáticos de testosterona e da espermatogênese. A maior parte das alterações está relacionada ao grupo tratado com a maior dosagem do antidepressivo, 20mg/Kg, inferindo que nessa dosagem a fluoxetina pode, de fato, causar alterações no desenvolvimento somático e do aparelho reprodutivo.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-03-29T19:31:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE_MADGE FARIAS FECHINE_.pdf: 4788089 bytes, checksum: 648782ee88724431e5d44996b0235367 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-29T19:31:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE_MADGE FARIAS FECHINE_.pdf: 4788089 bytes, checksum: 648782ee88724431e5d44996b0235367 (MD5) Previous issue date: 2016-05-31 / CAPES / Objetivo: Investigar os efeitos da desnutrição proteica perinatal ou manipulação do sistema serotoninérgico durante a lactação sob o comportamento alimentar compulsivo após ciclos de Restrição/Realimentação (R/R). Materiais e métodos: Foram formados quatro grupos conforme os tratamentos dietéticos e farmacológicos: Controle (17% caseína na vida perinatal) e Desnutrido (8% caseína na vida perinatal); Salina (10mg/Kg) e Fluoxetina (10mg/Kg) foram submetidos a três consecutivos ciclos de Restrição/Realimentação (ciclos R/R). Cada ciclo R/R é composto por uma fase de restrição (4 dias com 40% do consumo individual médio de dieta padrão nos 7 dias antes de iniciar os ciclos R/R) seguida por uma fase realimentação (4 dias com dieta padrão ad libitum). Assim, os quatro grupos anteriormente descritos foram subdivididos ou não de acordo com a fase de restrição dos ciclos R/R para formar oito grupos: Grupos não restritos [Controle Naïve (CN) n=6 e 10 ou Desnutrido Naïve (DN) n=7 e 11 e Salina Naïve (SN) n=13/15 ou Fluoxetina Naïve (FN) n=12/13] e Grupos restritos [Controle Restrito (CR) n=6 e 11 ou Desnutrido Restrito (DR) n=7 e 10 e Salina Restrito (SR) n=11/13 ou Fluoxetina Restrito (FR) n=13/14]. Após os três ciclos R/R, todos os animais foram submetidos ao teste alimentar (dieta padrão e palatável por 24hs). Após uma semana, os animais dos grupos [Controle Naïve (CN) n=10 ou Controle Restrito (CR) n=11 e Desnutridos Naïve (DN) n=11 ou Desnutrido Restrito (DR) n=10] foram submetidos a um teste de privação alimentar (24hs sem dieta padrão) e em seguida receberam dieta palatável (2hs) e dieta padrão (22hs). Já todos os animais dos grupos Salina e Fluoxetina, aos 120 dias de vida foram submetidos a outro teste alimentar semelhante ao primeiro teste alimentar (após os ciclos R/R). Resultados: Após ciclos R/R os animais Desnutrido Restrito demonstraram hiperfagia por dieta palatável comparados com os animais do grupo Controle Naïve, como também aumentaram o peso corporal sugerindo o desenvolvimento de obesidade. Contudo, estes animais perderam a capacidade para aumentar o consumo de dieta palatável quando estavam com fome, após a privação alimentar. Em relação aos grupos Salina e Fluoxetina não houve diferenças significativas no consumo alimentar (dieta palatável e padrão) nos dois testes alimentares. Conclusão: Desnutrição proteica perinatal ou tratamento de fluoxetina no aleitamento não contribuem para o desenvolvimento de compulsão alimentar após três ciclos R/R. / Objective: To investigate the effects of the perinatal protein undernourishment or manipulation of the serotonergic system in breastfeeding on the binge eating behavior after Restriction/Refeeding cycles (R/R cycles). Materials and methods: Four groups were formed as dietary and pharmacological treatments: Control (17% casein in perinatal life) and Undernourished (8% casein in perinatal life); Saline (10mg/kg) and Fluoxetine (10mg/kg) were submitted to three consecutive cycles of Restriction/Refeeding cycles (R/R cycles). Each R/R cycle was composed of a restriction phase (4 days with 40% of the mean individual consumption standard diet 7 days before starting cycles R/R) followed by a feedback phase (4 days with a standard diet ad libitum). Thus, the four groups described above were subdivided or not according to the restriction phase of R/R cycles to form eight groups: not restricted Groups [Control Naïve (CN) n=6 and 10 or Undernourished Naïve (UN) n=7 and 11 and Saline Naïve (SN) n=13/15 or Fluoxetine Naïve (FN) n=12/13] and Restricted Groups [Restricted Control (CR) n=6 and 11 or Undernourished Restricted (DR) n=7 and 10 and Saline Restricted (SR) n=11/13 or Fluoxetine Restricted (FR) n=13/14]. After three R/R cycles, all animals were subjected to the feeding test (standard diet and palatable food for 24hrs). After one week, the animals of the groups [Control Naïve (CN) n=10 or Restricted Control (CR) n=11 and Undernourished Naïve (DN) n=11 or Undernourished Restricted (UR) n=10] were subjected to a test food deprivation (24hrs without standard diet) and then received palatable food (2hrs) and standard diet (22hrs). Already all the animals of Saline and Fluoxetine groups at 120 days of age were subjected to a similar feeding test the first test (after R/R cycles). Results: After R/R cycles the Restricted Undernourished animals showed hyperphagia by palatable food compared to animals Naïve control group, as well as increased body weight suggesting the development of obesity. However, these animals have lost the ability to increase the intake of palatable food when they were hungry after food deprivation. Regarding Saline and Fluoxetine groups there was not significant differences in food intake (standard diet and palatable food) in both feeding tests. Conclusion: Perinatal protein undernourishment or treatment of fluoxetine in breastfeeding do not contribute to the development of binge eating after three R/R cycles.

Os transtornos de ansiedade são os quadros psiquiátricos mais comuns em jovens. Seu tratamento precoce pode evitar repercussões negativas na vida atual da criança e, possivelmente, na vida adulta. A associação da terapia cognitivo-comportamental à farmacoterapia é tida como o tratamento de escolha para a maioria dos jovens com transtornos ansiosos. Dentre os medicamentos, destacam-se os inibidores seletivos de recaptura da serotonina e os antidepressivos tricíclicos. A literatura demonstra que aqueles fármacos são eficazes e seguros para o tratamento agudo da ansiedade em jovens. Em relação aos antidepressivos tricíclicos, há uma escassez de estudos, possivelmente, pelos efeitos colaterais e pela necessidade de controles laboratoriais. Revisões apontam para a necessidade de novos estudos controlados com medicamentos. Objetivouse com este estudo: testar a eficácia da fluoxetina e da clomipramina, controlados por placebo; comparar a ação desses compostos em crianças e adolescentes com transtornos ansiosos. Foram estudados sujeitos (7 a 17 anos) com: transtorno de ansiedade generalizada e/ou transtorno de ansiedade de separação e/ou fobia social (incluídos os três diagnósticos, em razão de sua alta taxa de comorbidade). Incluíram-se 30 indivíduos, divididos aleatoriamente em três grupos: fluoxetina (n=10), clomipramina (n=9) ou placebo (n=11), acompanhados por 12 semanas. Os instrumentos usados foram: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças; Inventário para Depressão em Crianças; Impressão Clínica Global; Escala de Avaliação Global. Na avaliação inicial, os grupos mostraram-se semelhantes em relação a sintomas ansiosos e nas avaliações globais. Na análise exploratória, os três grupos apresentaram uma melhora significativa. As taxas de resposta ao tratamento foram de 87,5% (n=7) no grupo clomipramina, 100% (n=8) no grupo fluoxetina e 77,7% (n=7) no grupo placebo. As taxas de remissão foram de 75% (n=6) no grupo clomipramina, 100% (n=8) no grupo fluoxetina e 44,4% (n=4) no grupo placebo, com uma diferença significativa entre o grupo fluoxetina e placebo na medida de remissão. O grupo que recebeu fluoxetina teve uma redução mais acentuada dos sintomas ansiosos em relação ao grupo placebo nas subescalas ansiedade social e índice de transtorno de ansiedade da Escala Multidimensional de Ansiedade. Não foram observadas diferenças significativas entre o grupo clomipramina e placebo ou entre o grupo fluoxetina e clomipramina. Na análise regressiva, observou-se um efeito significativo do tempo em todas as variáveis. Em relação ao efeito dos grupos de tratamento (grupo placebo como referência), não houve diferença significativa. Notou-se a interferência significativa do grupo fluoxetina na ação do tempo nas variáveis: Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças total (p=0,029), ansiedade social (p=0,007), ansiedade de separação (p=0,008) e Impressão Clínica Global (p=0,003). O presente estudo sugere que a fluoxetina seja eficaz e segura para o tratamento dos transtornos ansiosos na infância e adolescência, e seu efeito, em relação ao placebo, parece ser superior quanto maior a gravidade dos sintomas. A clomipramina parece não trazer benefícios superiores ao placebo, embora não tenha havido diferença significativa entre os grupos fluoxetina e clomipramina. Ressalta-se que este estudo encontra-se em andamento e esta foi uma análise preliminar dos resultados. / Anxiety disorders are the most common psychiatric disorders in youngsters. Early treatment can avoid negative repercussions in the childs current life and, possibly, in adult life. The association of cognitive-behavioral therapy with pharmacotherapy is regarded as the treatment of choice for most youths with anxiety disorders. Among the medications, selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants stand out. The literature shows that those drugs are efficacious and safe for acute treatment of anxiety in youths. As regards tricyclic antidepressants, there is a lack of studies, possibly due to side effects and need for laboratory controls. Reviews indicate the need for new pharmacological controlled studies. This study aims: to test the efficacy of fluoxetine and clomipramine, controlled by a placebo; to compare the action of these compounds in children and adolescents with anxiety disorders. Subjects (7 thru 17 years) with: generalized anxiety disorder and/or separation anxiety disorder and/or social phobia (the three diagnoses were included due to their high rate of comorbidity) were studied. Thirty individuals were included, randomly divided into three groups: fluoxetine (n=10), clomipramine (n=9) or placebo (n=11), followed for 12 weeks. The following instruments were used: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; Multidimensional Anxiety Scale for Children; Children\'s Depression Inventory; Clinical Global Impression; Children\'s Global Assessment Scale. In start evaluation, groups were similar concerning anxiety symptoms and global evaluations. In the exploratory analysis, the three groups had a significant improvement. The treatment response rates were 87.5% (n=7) in clomipramine group, 100% (n=8) in fluoxetine group and 77.7% (n=7) in placebo group. Remission rates were 75% (n=6) in clomipramine group, 100% (n=8) in fluoxetine group and 44.4% (n=4) in placebo group, with a significant difference between fluoxetine and placebo groups in the remission measure. The group which received fluoxetine had a more marked reduction of anxiety symptoms than placebo group in the social anxiety and anxiety disorder index sub-scales of the Multidimensional Anxiety Scale. No significant differences were observed between clomipramine and placebo groups or between fluoxetine and clomipramine groups. In regressive analysis, a significant time effect was observed in all the variables. As regards the effect of treatment groups (placebo group as reference), a significant difference was not found. A significant interference of fluoxetine group was observed in the action of time noted in the variables: Multidimensional Anxiety Scale for Children (p=0.029), social anxiety (p=0.007), separation anxiety (p=0.008) and Clinical Global Impression (p=0.003). The present study suggests that fluoxetine is efficacious and safe for the treatment of anxiety disorders in infancy and adolescence. Its effect, compared to placebo, appears to be greater, the more severe the symptoms are. Clomipramine does not seem to bring greater benefits than placebo, although any significant difference was observed between fluoxetine and clomipramine groups. It should be pointed out that this study is in progress, and that this is a preliminary analysis of the results.

A maioria dos agentes terapêuticos, frequentemente prescritos são formulados e comercializados sob a forma racêmica, embora para alguns deles, já tenha sido demonstrado que os efeitos farmacológicos e ou tóxicos estejam relacionados apenas a um dos enantiômeros. Além disso, é conhecido o fato de que os enantiômeros podem apresentar perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes. O estudo avaliou a influência da exposição inalatória ao vapor de gasolina e ao etanol combustível na farmacocinética enantiosseletiva dos fármacos verapamil, ibuprofeno e fluoxetina. Ratos machos Wistar foram divididos em 09 grupos: controle, gasolina, etanol combustível. A exposição aos solventes foi realizada em câmara de exposição do tipo apenas pelo nariz, durante 6 horas/dia, cinco dias por semana, durante 6 semanas. A análise das AUCs foram calculadas diretamente no intervalo de zero a infinito com base na Quadratura de Gauss- Laguerre. As concentrações correspondentes aos tempos foram estimadas por interpolação polinomial. A comparação dos valores de AUC e Cl/f obtidos para cada fármaco e para cada Grupo exposto e seu respectivo Controle, foi realizada através da construção de Intervalos de Confiança, ao nível de 95%. A farmacocinética do verapamil, do ibuprofeno e da fluoxetina é enantiosseletiva. Os dados mostram que a exposição inalatória de ratos ao etanol combustível na concentração de 2 LEOSTEL mostrou indução do CYP2C através da redução do AUC e do aumento do clearance aparente do enantiômero (+)-(S)-ibuprofeno, inibição do CYP2D indicada pelo aumento da AUC e redução do clearance aparente do enantiômero (-)-(R)- fluoxetina e indução do CYP3A evidenciada por redução dos valores de AUC e aumento dos valores de clearance aparente de ambos os enantiômeros do verapamil. A exposição inalatória de ratos à gasolina na concentração de 2-LEOTWA também mostrou indução do CYP2C denotada pela redução do AUC e do aumento do clearance aparente de ambos os enantiômeros do ibuprofeno, inibição do CYP2D indicada pelo aumento dos valores de AUC e redução dos valores de clearance aparente de ambos enantiômeros da fluoxetina e, em não alteração do CYP3A evidenciada pela obtenção de valores de AUC e clearance aparente do verapamil similares aos do grupo controle. / Most therapeutic agents frequently used are formulated and sold under the racemic form, although for some of them, it has been demonstrated that the pharmacological or toxic and are associated only with one of the enantiomers. The study evaluated the influence of inhalation exposure to vapor of gasoline and ethanol in the enantioselective pharmacokinetics of the drug verapamil, ibuprofen and fluoxetine. Male Wistar rats were divided into 09 groups: control, gasoline, ethanol. The exposure was carried out in solvent exposure chamber by nose only exposure system for 6 hours / day, five days per week for six weeks. The analysis of the AUC were calculated directly in the range of zero to infinity on the basis of Quadrature Gauss-Laguerre. The concentrations corresponding to the times were estimated by polynomial interpolation. The comparison of AUC and Cl/f obtained for each drug and for each exposed group and its respective control, was accomplished through the construction of confidence intervals, at 95%. In conclusion, the pharmacokinetics of verapamil, ibuprofen and fluoxetine is enantioselective. The data show that inhalation exposure of rats to ethanol at a concentration of 2-LEO STEL showed induction CYP2C by reducing of the AUC and increase the apparent clearance of the enantiomer (+)-(S)-ibuprofen, inhibition of CYP2D indicated AUC increase and the reduction in the apparent clearance of the enantiomer (-)-(R)-fluoxetine and CYP3A induction as evidenced by reduction in AUC and increase and the values of apparent clearance of both enantiomers of verapamil. Inhalation exposure of rats to gasoline in a concentration of 2-LEO-TWA also showed induction CYP2C denoted by the reduction of AUC and increase and the apparent clearance of both enantiomers of ibuprofen, inhibition of CYP2D indicated by the increase in AUC and reduction values of apparent clearance of both enantiomers of fluoxetine and does not change the CYP3A evidenced by obtaining AUC and apparent clearance of verapamil similar to the control group.

A obesidade é uma doença crônica que vêm alcançando proporções epidêmicas em todo o mundo. É um fator de risco para inúmeras desordens médicas, morbidade e mortalidade, além de estar também associada a um aumento dos custos socioeconômicos e com saúde. O tratamento a longo prazo, incluindo a farmacoterapia, mostra-se necessário para muitos pacientes obesos. Neste contexto, este trabalho teve a finalidade de avaliar a tolerabilidade e eficácia clínica da Fluoxetina, adjunta a uma dieta de 1.500 Kcal/dia, na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos em mulheres obesas. Cloridrato de Fluoxetina (60 mg/dia), foi comparado ao placebo em 19 mulheres obesas, durante 90 dias de tratamento. O grupo Fluoxetina (n=9) apresentou uma redução estatisticamente significativa do peso (-9,24 vs -1,05 kg), IMC (-3,64 vs -0,45 Kg/m²) e circunferência abdominal (-12,3 vs -2,9 cm), em relação ao placebo (n=10). Observou-se ainda uma elevação estatisticamente significativa dos níveis séricos de HDL-colesterol (p< 0,01) no grupo tratado com o fármaco, e uma redução significativa dos níveis plasmáticos de triglicérides (-39,5 vs +18,7 mg/dL) quando comparado ao grupo placebo. As reações adversas mais comumente reportadas pelos pacientes foram insônia, náuseas e sonolência. Concluímos que a Fluoxetina demonstrou ser um fármaco bem tolerado e eficaz na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos, prevenindo o desenvolvimento de fatores de risco cardiovasculares e diminuindo morbidade em mulheres obesas. / Obesity is a chronic condition that has been reaching epidemic proportions worldwide. It is a risk factor for numerous medical disorders and excessive mortality. Long-term treatment, including pharmacotherapy, may be necessary for many obese patients. This study aimed to assess the tolerability and clinical effectiveness of Fluoxetine, as an adjunct therapy to a 1.500 Kcal/day diet, in reducing anthropometric and metabolic parameters in obese women. Fluoxetine (60 mg/day), was compared to placebo in 19 obese females in a 90-day trial. Fluoxetine therapy (n=9) resulted in a statistically significant greater mean reduction in weight (-9,24 vs -1,05 kg), BMI (-3,64 vs -0,45 Kg/m²) and waist circumference (-12,3 vs -2,9 cm), than placebo group (n=10). There was also an elevation of HDL-cholesterol (p< 0,01) in Fluoxetine group and mean triglycerides levels was reduced (-39,5 vs +18,7 mg/dL) when compared to placebo. Side effects most commonly reported by the patients were insomnia, nausea and somnolence. We concluded that Fluoxetine may provide an effective and well tolerated possibility in reducing anthropometric and metabolic parameters, preventing the development of cardiovascular risk factors and reducing morbidity in obese women.

A depressão, tal como compreendida pela Análise Experimental do Comportamento têm sido relacionada a taxa de reforço, operações estabelecedoras e sensibilidade a reforçadores positivos. O modelo biocomportamental de reforço tem implicado o envolvimento do sistema dopaminérgico (DA) no processo de reforço. Têm-se demonstrado, também, a influência de agentes DA sobre a eficácia de reforçadores condicionados. Por fim uma série de pesquisas sugerem a importância desse sistema na depressão e no mecanismo de ação de antidepressivos, embora sua ação primária seja sobre o sistema serotonérgico. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do antidepressivo fluoxetina (FLX), um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, sobre a eficácia de reforçadores condicionados em ratos. No Experimento 1 validou-se o procedimento de Reforço Condicionado (RC) chegando-se ao procedimento final: 1) Pré-exposição - eram medidas respostas de pressão a duas barras uma que produzia o estímulo LA (luzes de estímulo apagadas) e outra o estímulo TOM (campainha); 2) Condicionamento –o estímulo LA era pareado com alimento; e 3) Teste – igual à Pré-exposição. No Experimento 2 investigou-se o efeito do tratamento crônico com FLX (1,25, 2,50 e 5,00 mg/kg) e da exposição prolongada à privação de alimentos sobre o modelo de RC. Os resultados sugerem que a FLX não influencia diretamente a eficácia de reforçadores. Tampouco a privação de alimentos parece interagir com o tratamento. Sugere-se, no entanto, que a exposição a estressores crônicos poderia influenciar a eficácia de reforçadores condicionados, interagindo com o tratamento. / Depression, as seen by the Experimental Analysis of Behavior, has been related to reinforcement rate, establishing operations and decreased sensitivity to positive reinforcers. The biobehavioral approach to reinforcement has implicated the dopaminergic system (DA), in the neural basis of reinforcement. Also DA agents have been demonstrated to change the effectiveness of conditioned reinforcers. Finally, it has been suggested that the DA system plays an important role on depression and on antidepressant drugs action. The present study was aimed at investigating the effects of the antidepressant drug fluoxetine (FLX), a selective serotonin reuptake inhibitor, on the effectiveness of conditioned reinforcers. Experiment 1 validated the Conditioned Reinforcement (CR) procedure. The final procedure was: 1) Pre-exposure - 5 sessions in which presses on two levers were registered, each lever led to presentation of one out of two neutral stimuli (LO and TONE); 2) Conditioning – 4 sessions in which LO was paired with food pellets; e 3) Test – 2 sessions in which the procedure was the same as Pre-exposure. Experiment 2 investigated the effects of chronic fluoxetine and prolonged food deprivation on the effectiveness of CR. Results indicate that FLX does not directly influence CR effectiveness. Nor does prolonged deprivation appear to interact with treatment. It is suggested, however, that chronic exposure to mild stressors might alter the effectiveness of CR, interacting with antidepressant treatment.

A fluoxetina, um fármaco quiral disponível para uso clínico, como uma mistura racêmica de (S)-(+)-fluoxetina e (R)-(-)-fluoxetina, é a droga mais utilizada no tratamento de estados depressivos durante a gravidez. N-desmetilação de fluoxetina por CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 produz o seu metabólito ativo, norfluoxetina com os enantiômeros (S)-(+)-e (R)-(-)- norfluoxetina. Os objetivos deste estudo foram avaliar a farmacocinética, distribuição transplacentária e metabolismo da fluoxetina e norfluoxetina, em gestantes saudáveis. Foram avaliadas nove gestantes sem comorbidades. Todas receberam dose única de 20 mg de fluoxetina via oral em duas ocasiões distintas, sendo a primeira com 32 semanas e a segunda no dia do parto. Após a administração do fármaco, foram coletadas amostras seriadas de sangue materno para avaliação da concentração dos enantiômeros da fluoxetina, nos tempos de zero a 672 horas. No dia do parto, após receber a medicação, foram coletadas amostras sanguíneas materna no momento do nascimento, de sangue de vasos umbilicais, espaço interviloso, líquido amniótico para avaliação da transferência placentária. Vinte e quatro horas após o parto, foi coletada uma amostra de 3 mL de leite materno para avaliação de excreção. A análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina em plasma humano foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (LC-MS/MS). O método de análise foi desenvolvido e validado de acordo com a RDC 27, ANVISA. As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (S)-(+)- e (R)-(-)- da fluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,05 vs 5,94 ng/mL, t1/2 ? 1,94 vs 2,33 h, AUC0-? 97,81 vs 209,20 ng.h/mL, Cl/f 1,45 vs 0,66 L/h/kg, Vd/f 19,00 vs 23,25 L/kg. E dos parâmetros farmacocinéticos dos (S)-(+)- e (R)-(-)-norfluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,29 vs 3,29 ng/mL, t1/2 ? 83,48 vs 95,15 h, AUC0-? 942,70 vs 498,6 ng.h/mL. O método para análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina mostraram limites compatíveis com a aplicação de um estudo clínico envolvendo a administração de uma dose única. Foi observada enantiosseletividade em alguns parâmetros na farmacocinética e transferência placentária da fluoxetina e norfluoxetina em gestantes. / Fluoxetine, a chiral drug available for clinical use as a racemic mixture of (S)-(+)-fluoxetine and (R)-(-)-fluoxetine, is the most widely used drug in the treatment of depressive states during pregnancy. N-demethylation of fluoxetine by CYP2D6, CYP2C9 and CYP3A4 produce its active metabolite norfluoxetine as the enantiomers S-(+) and (R)-(-)-norfluoxetine. The objectives of this study were to evaluate the pharmacokinetics, transplacental distribution and metabolism of fluoxetine and norfluoxetine in healthy pregnant women. A total of nine pregnant women without comorbidities received a single oral dose of 20 mg fluoxetine on two separate occasions, the first in the 32 gestation weeks and the second at the day of delivery. After drug administration during the first sequential samples of maternal blood were collected at time zero until 672 hours. On the day of delivery, after receiving the medication maternal blood sample was collected at birth, umbilical blood vessels, intervillous space, and amniotic fluid sample for evaluation of placental drug transfer. Twenty-four hours after delivery was collected a sample of 3 ml of breast milk for analysis of excretion by this way. The analysis of the enantiomers of fluoxetine and norfluoxetine in human plasma was performed by high-performance liquid chromatography (LC-MS/MS) .The analytical method was developed and validated in accordance with the RDC 27, ANVISA. Median pharmacokinetic parameters of (S)-(+)- and (R)-(-)-fluoxetine enantiomers were: Cmax 6.05 vs 5.94 ng/mL, t1/2 ? 1.94 vs 2.33 h, AUC 0-? 97.81 vs 209.20 ng.hr/mL, Cl/f 1.45 vs 0.66 L/h/kg, Vd/f 19.00 vs 23.25 L/kg. The values of (S)-(+)- and (R)-(-)-norfluoxetine enantiomers were: Cmax 6.29 vs 3.29 ng/mL, t1/2 ? 83.48 vs 95.15 h, AUC 0-? 942.70 vs 498.6 ng.h/mL. Confidence method for sequence analysis of the enantiomers of fluoxetine and its active metabolites showed limits compatible with the application of a clinical study involving the administration of a single dose of pregnant women. Enantioselectivity was observed in some parameters of pharmacokinetics and placental fluoxetine and norfluoxetine transfer in healthy pregnant women.