Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le but de cette thèse est d'investiguer l'organisation fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex préfrontal latéral dans la schizophrénie. Chez le sujet sain, Koechlin et coll. (Science, 2003) ont montré que le cortex préfrontal latéral était structuré en une cascade de processus de contrôle allant des régions antérieures aux régions postérieures, intégrant respectivement les informations épisodiques (événements antérieurs) et contextuelles (le contexte immédiat de l'action) au choix de l'action en réponse à un stimulus externe. En utilisant le paradigme expérimental de Koechlin et coll. en IRM fonctionnelle, nous avons investigué l'architecture fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex latéral préfrontal chez 15 patients schizophrènes et 14 sujets contrôles appariés. Dans une première étude, nous avons trouvé que les patients schizophrènes présentaient un déficit sélectif du contrôle contextuel associé à une hypoactivation des régions postérieures préfrontales, expliquant la désorganisation du discours et du comportement observés chez ces patients. Par ailleurs, les patients schizophrènes hyperactivaient leurs régions rostrales du cortex préfrontal latéral pendant le contrôle des informations de nature épisodique, ce que nous avons interprété comme une tentative de compensation infructueuse des dysfonctions du contrôle contextuel. Dans une seconde étude, nous avons montré que les patients schizophrènes présentaient également une perturbation du traitement top-down des informations de nature épisodique, liée à une dysconnectivité des régions rostrales vers les régions caudales du cortex préfrontal latéral.

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique de stimulation corticale non-invasive.Depuis son apparition au milieu des années 1980, les évolutions technologiques qu’elle a connues ontconsidérablement amélioré sa fiabilité, sa précision ainsi que sa reproductibilité. Ces progrès ont favorisél’émergence d’un grand nombre d’applications, tant dans le domaine de la recherche fondamentale enneurosciences cognitives que dans celui de la recherche clinique. Cette thèse a pour objectif d’étudierles apports méthodologiques et fondamentaux de la TMS robotisée, dernière avancée technologique dudomaine. Grâce à un placement et un suivi automatisés de la bobine de stimulation, la TMS robotiséeouvre en effet la voie à l’automatisation des protocoles, ainsi qu’à l’élaboration de nouvelles approchesen neuroimagerie fonctionnelle. Les deux premières études de ce travail abordent ce premier point, enproposant le développement de deux outils nécessaires à l’automatisation du paramétrage des protocolesde TMS : CortExTool et AutoHS. CortExTool est une boîte à outils qui permet l’analyse automatisée dessignaux électromyographiques évalués durant le paramétrage, et AutoHS un modèle bayésien assurantune recherche automatique du point chaud moteur, étape essentielle de la procédure. Testée sur donnéesvirtuelles et comparée expérimentalement à la pratique manuelle d’experts sur 19 volontaires sains, laprocédure automatisée proposée ici apparaît au moins aussi fiable, tout en étant plus rapide et repro-ductible. La troisième et dernière étude de cette thèse s’attache quant à elle aux apports fondamentauxpossibles de cette technologie. Elle propose un protocole qui permet la cartographie extensive des ré-ponses électroencéphalographiques évoquées par la TMS sur 18 aires corticales réparties sur l’ensembledu néocortex. Appliquée sur 22 volontaires sains, l’analyse des propriétés dynamiques de ces réponses faitapparaître des spécificités régionales ainsi que des réseaux corticaux partageant des propriétés communes.Celles-ci étant liées aux caractéristiques cytoarchitecturales des aires stimulées, nos résultats apportent lapreuve de concept pour la cytoarchitectonie fonctionnelle, qui pourrait aboutir à une nouvelle méthodede parcellisation in vivo du cortex chez l’Homme. L’ensemble des résultats de cette thèse confirme l’intérêtde la robotisation de cette technique, qui pourrait à terme faciliter la mise en œuvre des protocoles par lescentres cliniques, et amener de nouveaux outils d’exploration fonctionnelle pour un meilleur diagnosticdes pathologies psychiatriques et neurologiques. / Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a non invasive cortical stimulation tool. Major technologicalevolution has continuously increased the spatial reliability and reproducibility of TMS since its beginningin the middle of the 80’s, by minimizing the influence of human and experimental factors. Therefore, TMSestablished itself as a powerful technique for probing and treating the human brain. The aim of this thesisis to study the methodological and basics contribution of robotized TMS, as being the last technologicaladvance to date. By means of the automatic handling of the TMS coil, robotized TMS opens new avenues forthe automation of stimulation protocol, and to new approaches in functional neuroimaging. The two firststudies of this work aim at developing two tools that are still needed to achieve the automation of set-upprocedures of TMS protocols : CortExTool and AutoHS. CortExTool is a toolbox allowing the automaticanalysis of electromyographic signals, while AutoHS is a Bayesian model aiming at automatically finding themotor hotspot, which are two critical ingredients used during such procedures. We validated our automaticset-up procedure on both virtual and real data, during an experimental comparison against manual set-upprocedures on 19 healthy volunteers. Results showed that the automatic procedure was at least as reliableas the manual one, while being faster and more reproducible. The third and last study of this thesis aimed atexploring new basics approaches offered by this technology. We developed a protocol allowing the extensivemapping of evoked electroencephalographic responses on 18 cortical targets covering the whole neocortex,and tested it on 22 healthy volunteers. The analysis of the dynamical properties of these responses revealedregional specificities as well as cortical networks sharing similar properties. Our results provide the proofof concept of functional cytoarchitectonics, that would guide the parcellation of the human cortex in vivobased on its intrinsic responses to local perturbations. The results of this thesis are promising regarding thenew possibilities offered by robotized TMS. Its use could decrease the experimental variability, facilitatethe handling of TMS protocols used for research and clinical routine, and finally offer new functionalexploration approaches that could allow a better diagnosis of psychiatric and neurological pathologies.

L’étude des réseaux cérébraux en IRM fonctionnelle au repos est de plus en plus utilisée chez les patients victimes d’accidents vasculaires cérébraux. La majorité des études se sont focalisés sur les déficits moteurs, attentionnels ou phasiques. Dans ce travail, nous avons étudié l’impact du handicap global sur la connectivité fonctionnelle de grands réseaux corticaux à la phase subaiguë d’infarctus cérébraux. Ce travail a porté sur 50 patients ayant subi un premier infarctus sus-tentoriel (29 hommes, 22 AIC gauche, 57 ± 14 ans, délai médian après l’AIC = 4.5 semaines) et 75 témoins (27 hommes, 55 ± 15 ans). Sept réseaux de repos ont été étudiés à partir d’une analyse en graine et nous avons distingué pour chacun les connectivités fonctionnelles interhémisphérique, ipsi et contralésionnelle. Les 22 patients sans handicap (mRS = 0/1) avaient une connectivité normale alors qu’une diminution diffuse et bilatérale était observée chez les 28 patients avec handicap, expliquant 22% de la variance. Les analyses post-hoc ont montré que ces différences s’observaient essentiellement entre les patients sans handicap et ceux avec handicap léger et portaient surtout sur le mode par défaut et un réseau exécutif. Nous avons calculé pour chacun un score d’intégrité de la connectivité fonctionnelle permettant de résumer l’ensemble de ces altérations. Cet outil simple permettait de prédire le handicap résiduel avec une spécificité de 91% et une sensibilité de 86%. Nous avons donc observé une diminution diffuse de la connectivité fonctionnelle des réseaux de repos chez les patients ayant un handicap résiduel, alors qu’une connectivité normale marquait un excellent pronostic fonctionnel. / Resting-state functional MRI is increasingly used to investigate brain networks in stroke patients. Most studies focused specifically on motor, attentional and language deficits. Here we have investigated the relationships between global post-stroke disability and functional connectivity of seven major cortical networks in subacute ischemic stroke patients. We have studied 50 patients with first-ever unilateral hemispheric stroke (29 men, 22 left strokes, 57 ± 14 years) with a median post-stroke delay of 4.5 weeks and 75 healthy volunteers (27 men, 55 ± 15 years). Seven cortical networks were characterized with a seed-based approach and for each network we distinguished inter-hemispheric, ipsi- and contra-lesional functional connectivity. The 22 patients without disability (modified Rankin’s scale 0-1) had normal functional connectivity in all networks whereas the 28 disabled patients had widespread and bilateral decreases in functional connectivity explaining 22 % of the variance. Secondary analyses showed that abnormalities mainly differentiate no disability from mild disability and may predominate in default-mode and top-down control networks. We have computed for each subject a functional connectivity index that summarizes all these abnormalities. This simple tool was strongly predictive of residual disability with a specificity of 91% and a sensitivity of 86%. In conclusion, widespread and bilateral alterations in cortical connectivity occur in disabled subacute stroke patients, whereas normal indicate excellent global outcome.

Comment le cerveau humain parvient-il à conceptualiser des idées abstraites ? Quelle est en particulier l’origine de l’activité mathématique lorsqu'elle est associée à un haut niveau d’abstraction ? La question de savoir si la pensée mathématique peut exister sans langage intéresse depuis longtemps les philosophes, les mathématiciens et les enseignants. Elle commence aujourd’hui à être abordée par les neurosciences cognitives. Alors que les études précédentes se sont principalement focalisées sur l’arithmétique élémentaire, mon travail de thèse privilégie l’étude de la manipulation d’idées mathématiques plus avancées et des processus cérébraux impliqués dans leur apprentissage. Les travaux présentés dans cette thèse révèlent que : (1) la réflexion sur des concepts mathématiques de haut niveau appris depuis de nombreuses années n’implique pas les aires du langage ; (2) l’activité mathématique, quels qu’en soient la difficulté et le domaine, implique systématiquement des régions classiquement associées à la manipulation des nombres et de l’espace, y compris chez des personnes non-voyantes; (3) l’apprentissage non-verbal de règles géométriques repose sur un langage de la pensée indépendant du langage parlé naturel. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles questions en neurosciences. Par exemple, l’apprentissage de concepts mathématiques enseignés à l’école par le truchement des mots se passe-t-il également du langage ? Ou enfin, que signifie réellement "faire des mathématiques" pour le cerveau humain ? / How does the human brain conceptualize abstract ideas? In particular, what is the origin of mathematical activity, especially when it is associated with high-level of abstraction? Is mathematical thought independent of language? Cognitive science has now started to investigate this question that has been of great interest to philosophers, mathematicians and educators for a long time. While studies have so far focused on basic arithmetic processing, my PhD thesis aims at further investigating the cerebral processes involved in the manipulation and learning of more advanced mathematical ideas. I have shown that (1) advanced mathematical reflection on concepts mastered for many years does not recruit the brain circuits for language; (2) mathematical activity systematically involves number- and space-related brain regions, regardless of mathematical domain, problem difficulty, and participants' visual experience; (3) non-verbal acquisition of geometrical rules relies on a language of thought that is independent of natural spoken language. Finally, altogether these results raise new questions and pave the way to further investigations in neuroscience: - is the human ability for language also irrelevant to advanced mathematical acquisition in schools where knowledge is taught verbally? - What is the operational definition of the fields of “mathematics” and “language” at the brain level?

L'incertitude entourant la production du pétrole et la pollution associée aux fossiles combustibles ainsi que la série d'accidents bien connus de Three Mile Island, Tchernobyl et Fukushima, en plus que le désir de diversifier les sources d'énergie sont des facteurs importants qui favorisent le développement de la technologie des cellules photovoltaïques. Certaines applications de photovoltaïques organiques sont particulièrement intéressantes à cause de la possibilité d'impréssion des circuits et la création de cellules photovoltaïques flexibles sous la forme d'un ruban adhésif. À la suite des études fondamentales de Tang, que l'on appelle hétérojonction en volume (BHJ), des cellules photovoltaïques ont été créées par une séparation de phase du polymère. Certains appareils BHJ sont déjà disponibles dans le commerce, mais leur efficacité photovoltaïque est encore faible. Afin d'améliorer cette efficacité, nous proposons de modéliser le processus critique par lequel une excitation locale ( « un exciton ») se dissocie pour former une paire électron / trou conducteur. Contrairement à la majorité des physiciens specialiste dans l'état solide impliqués dans l'étude de ce problème qui semble ignorer le caractère non-Born-Oppenheimer typique de cet événement, nous prévoyons de traiter cet événement directement par la modélisation photochimique utilisant la dynamique semiclassique (saut de suface de Tully) avec laquelle nous avons déjà une certaine expérience. Comme l'objectif est la compréhension des systèmes très complexes, nous proposons des calculs exploratoires basées sur la méthode TD-DFTB, une version semiempirique de la théorie de la fonctionnelle de densité en fonction du temps (TD-DFT) pour lequel un de nous est bien connu pour son travail pionnier. L'étude sera menée en collaboration avec le groupe ORGAVOLT des développeurs de méthodes ab initio pour la modélisation des BHJs, et avec des groupes à Singapour intéressés par les BHJs, ainsi qu'avec des groupes en Allemagne spécialisés dans la DFTB. / The uncertainty surrounding petroleum production and the pollution associated with fossil fuels plus the series of well-known accidents of Three Mile Island, Chernobyl and Fukushima plus the desire to diversify energy sources are important factors favoring the development of solar cell technology. For certain applications organic photovoltaics are particularly interesting because (for example) of the possibility of printing these circuits and the creation of flexible solar cells in the form of adhesive tape. Following the seminal studies of Tang, so-called bulk heterojunction (BHJ) solarcells have been created by polymer phase separation. Some BHJ divices are already available commercially but their photovoltaic efficiency is still low. In order to aid in the improving this efficiency, we propose to model the critical process by which a local excitation (an "exciton") dissociates to form a conducting electron/hole pair. In contrast with the majority of solid-state physicists involved in studying this problem who seem to ignore the typically non-Born-Oppenheimer character of this event, we planto treat this event directly by photochemical modeling using semiclassical (Tully-type) surface-hopping dynamics with which we already have some experience. As the objective is the comprehension of highly complex systems, we propose exploratory calculations based on the TD-DFTB method, a semiemprical version of the time-dependent density-functional theory (TD-DFT) for which one of us is well-known for his pioneering work. The study will be carried out in collaboration with the ORGAVOLT group of developers of ab initio methods for modeling BHJs, and with groups in Singapore interested by BHJs, as well as with groups in Germany specializing in DFTB.

La présente thèse porte sur les calculs utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) pour simuler des systèmes dans lesquels les effets à longue portée sont importants. Une emphase particulière est mise sur les calculs des énergies d’excitations, tout particulièrement dans le cadre des applications photovoltaïques. Cette thèse aborde ces calculs sous deux angles. Tout d’abord, des outils DFT déjà bien établis seront utilisés pour simuler des systèmes d’intérêt expérimental. Par la suite, la théorie sous-jacente à la DFT sera explorée, ses limites seront identifiées et de nouveaux développements théoriques remédiant à ceux-ci seront proposés. Ainsi, dans la première partie de cette thèse, des calculs numériques utilisant la DFT et la théorie de la fonctionnelle de la densité dépendante du temps (TDDFT) telles qu’implémentées dans le logiciel Gaussian [1] sont faits avec des fonctionnelles courantes sur des molécules et des polymères d’intérêt expérimental. En particulier, le projet présenté dans le chapitre 2 explore l’utilisation de chaînes latérales pour optimiser les propriétés électroniques de polymères déjà couramment utilisés en photovoltaïque organique. Les résultats obtenus montrent qu’un choix judicieux de chaînes latérales permet de contrôler les propriétés électroniques de ces polymères et d’augmenter l’efficacité des cellules photovoltaïques les utilisant. Par la suite, le projet présenté dans le chapitre 3 utilise la TDDFT pour explorer les propriétés optiques de deux polymères, le poly-3-hexyl-thiophène (P3HT) et le poly-3-hexyl- sélénophène (P3HS), ainsi que leur mélange, dans le but d’appuyer les observations expérimentales indiquant la formation d’exciplexe dans ces derniers. Les calculs numériques effectués dans la première partie de cette thèse permettent de tirer plusieurs conclusions intéressantes, mais mettent également en évidence certaines limites de la DFT et de la TDDFT pour le traitement des états excités, dues au traitement approximatif de l’interaction coulombienne à longue portée. Ainsi, la deuxième partie de cette thèse revient aux fondements théoriques de la DFT. Plus précisément, dans le chapitre 4, une série de fonctionnelles modélisant plus précisément l’interaction coulombienne à longue portée grâce à une approche non-locale est élaborée. Ces fonctionnelles sont basées sur la WDA (weighted density approximation), qui est modifiée afin d’imposer plusieurs conditions exactes qui devraient être satisfaites par le trou d’échange. Ces fonctionnelles sont ensuite implémentées dans le logiciel Gaussian [1] et leurs performances sont évaluées grâce à des tests effectués sur une série de molécules et d’atomes. Les résultats obtenus indiquent que plusieurs de ces fonctionnelles donnent de meilleurs résultats que la WDA. De plus, ils permettrent de discuter de l’importance relative de satisfaire chacune des conditions exactes. / This thesis is about calculations using density functional theory (DFT) in order to simulate systems in which long range peoperties are important. Particular emphasis is put on excitation energies, especially in the context of applications in photovoltaics. These effects are adressed in two different ways. In the first place, well-established DFT tools are used to simulate systems of experimental interest. Secondly, DFT’s underlying theory will be explored, its limits will be identified and new theoretical developments will be suggested in reponse to them. For the first part of this thesis, numerical calculations using DFT and time- dependent density functional theory (TDDFT) as implemented in the Gaussian software system [1] are done with known functionals on molecules and polymers of experimental interest. In particular, the project presented in chapter 2 explores the use of lateral chains in order to optimize electronic properties of polymers which are already widely used in organic photovoltaics. The results obtained show that a judicious choice of lateral chains can allow good control of the electronic properties of these polymers and can make photovoltaic cells using these polymers more efficient. The project presented in chapter 3 uses TDDFT in order to explore the optical properties of two polymers, poly-3-hexyl-thiophene (P3HT) and poly- 3-hexyl-selenophene (P3HS) as well as a blend of these two polymers, in order to support experimental observations indicating an exciplex formation in the blend. The numerical calculations in the first part of this thesis allow us to make a few very interesting conclusions, however they also emphasize certain limitations of DFT and TDDFT when treating excited states, due to the approximate treatment of long-range Coulombic interactions. So, the second part of this thesis comes back to the theoretical foundations of DFT. To be more precise, in chapter 4, a series of functionals better modelizing long-range Coulombic interactions based on a non-local approach is elaborated. The functionals expand upon the weighted density approximation (WDA) and impose several exact conditions which should be satisfied by the exchange hole. These functionals are implemented in the Gaussian [1] software system and their performances are evaluated with tests on a series of atoms and molecules. The results obtained show that many of these functionals improve upon the WDA and they also provide some insight on the relative importance of satisfying each of the exact conditions.

L'analyse de données fonctionnelles est une branche des statistiques modernes en pleine expansion. Cela est imputable aux avancées technologiques qui permettent et facilitent la collecte de large base de données ainsi que leurs représentations sous la forme de courbes ou de surfaces. Ce mémoire se divise en trois parties. La première partie, consiste en la présentation des méthodes utilisées, soit l'analyse en composantes principales et l'analyse discriminante, dans le cadre de l'analyse des données classique. La seconde partie, a comme objectif de définir le cadre théorique permettant l'application de ces deux méthodes à des données fonctionnelles et également de présenter les résultats les plus pertinents à la compréhension des modèles. Enfin, la dernière partie porte sur les résultats de l'application de l'analyse en composantes principales et de l'analyse discriminante fonctionnelles aux données de prises l'alimentaires porcines. Le but de l'application de ces méthodes consiste à déterminer s'il est possible de différencier, seulement à l'aide des données disponibles, les porcs qui ont été malades des autres. Pour ce faire, une série de modèles, qui se distinguent par le choix du critère d'affectation à une classe donnée, ont été utilisés. On présentera les résultats des modèles jugés les plus pertinents permettant d'avoir une proportion de bien classés, supérieure à 85%.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'IRMf de repos qui repose sur l'étude des fluctuations du signal BOLD chez un sujet au repos, pourrait permettre d'explorer les mécanismes du handicap dans la Sclérose En Plaques (SEP). En utilisant l'IRMf de repos, ce travail a eu pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle des patients atteints de SEP et ses liens avec leur handicap.Nous avons d'abord réalisé une étude combinant IRMf de repos et d'activation au stade précoce de la SEP et montré l'existence d'une corrélation entre la plasticité fonctionnelle du système moteur des patients au repos et durant la tâche. Nous avons ensuite montré l'existence d'une augmentation diffuse du niveau de connectivité fonctionnelle des patients présentant une SEP débutante, corrélée à leurs performances. Dans la 3ème partie, nous avons objectivé l'existence d'un déclin dynamique de la topologie fonctionnelle corrélée à la progression du handicap grâce à une étude longitudinale utilisant la théorie des graphes. Enfin, nous avons démontré que le gain fonctionnel obtenu par la rééducation chez les patients SEP était corrélé à une augmentation de connectivité fonctionnelle du réseau cérébral par défaut et central exécutif et de densité de substance grise dans le cortex frontal.Nos travaux montrent l'existence d'une réorganisation cérébrale fonctionnelle complexe et dynamique dans la SEP qui pourrait correspondre à des phénomènes compensatoires, dont le déclin avec l'évolution de la maladie participe à la progression du handicap. Ils démontrent l'intérêt de l'IRMf de repos pour la compréhension des substrats anatomo-fonctionnels du handicap dans la SEP et comme potentiel instrument futur d'évaluation thérapeutique. / Resting-state fMRI (rs-fMRI) may provide important clue concerning disability in multiple sclerosis (MS) by exploring the spontaneous BOLD fluctuations at rest in the whole brain. The aim of this work is to depict the functional reorganization of resting-state networks in MS patients and to assess its potential relationships with disability.In the first part, we performed an fMRI protocol combining a rs-fMRI and task-associated fMRI during a motor task, in a group of early MS patients. This study evidenced a direct association between reorganization of connectivity at rest and during activation in the motor system of patients. In the second rs-fMRI study, we evidenced an increased of the global level of connectivity in most of the rs-networks, strongly associated with the level of disability of patients. In the third part, we evidenced in a 2-year longitudinal study using graph theoretical approach that MS patients exhibited a dynamical alteration of functional brain topology that significantly correlated with disability progression. In the last part, we evidenced that the transient clinical improvement following physical rehabilitation in MS patients is associated with reversible plasticity mechanisms located in the default mode network, the central executive network and in the left fronto-orbital cortex. These works evidence that MS patients exhibit a complex and dynamical functional reorganization of rs-networks, significantly associated with disability progression. This PhD thesis confirms that rs-fMRI is a relevant biomarker of pathophysiology leading to disability in MS and represents a promising tool for therapeutic assessment of MS patients in the future.