Estudos que comprovem a superioridade de um fármaco em relação a outros já existentes no mercado são de grande interesse na prática clínica. Através deles a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) concede registro a novos produtos, que podem curar mais rápido ou aumentar a probabilidade de cura dos pacientes, em comparação ao tratamento padrão. É de suma importância que os testes de hipóteses controlem a probabilidade do erro tipo I, ou seja, controlem a probabilidade de que um tratamento não superior seja aprovado para uso; e também atinja o poder de teste regulamentado com o menor número de indivíduos possível. Os testes de hipóteses existentes para esta finalidade ou desconsideram o tempo até que o evento de interesse ocorra (reação alérgica, efeito positivo, etc) ou são baseados no modelo de riscos proporcionais. No entanto, na prática, a hipótese de riscos proporcionais pode nem sempre ser satisfeita, como é o caso de ensaios cujos riscos dos diferentes grupos em estudo se igualam com o passar do tempo. Nesta situação, o modelo de chances proporcionais é mais adequado para o ajuste dos dados. Neste trabalho desenvolvemos e investigamos dois testes de hipóteses para ensaios clínicos de superioridade, baseados na comparação de curvas de sobrevivência sob a suposição de que os dados seguem o modelo de chances de sobrevivências proporcionais, um sem a incorporação da fração de cura e outro com esta incorporação. Vários estudos de simulação são conduzidos para analisar a capacidade de controle da probabilidade do erro tipo I e do valor do poder dos testes quando os dados satisfazem ou não a suposição do teste para diversos tamanhos amostrais e dois métodos de estimação das quantidades de interesse. Concluímos que a probabilidade do erro tipo I é subestimada quando os dados não satisfazem a suposição do teste e é controlada quando satisfazem, como esperado. De forma geral, concluímos que é imprescindível satisfazer as suposições dos testes de superioridade. / Studies that prove the superiority of a drug in relation to others already existing in the market are of great interest in clinical practice. Based on them the Brazilian National Agency of Sanitary Surveillance (ANVISA) grants superiority drugs registers which can cure faster or increase the probability of cure of patients, compared to standard treatment. It is of the utmost importance that hypothesis tests control the probability of type I error, that is, they control the probability that a non-superior treatment is approved for use; and also achieve the test power regulated with as few individuals as possible. Tests of hypotheses existing for this purpose or disregard the time until the event of interest occurrence (allergic reaction, positive effect, etc.) or are based on the proportional hazards model. However, in practice, the hypothesis of proportional hazards may not always be satisfied, as is the case of trials whose risks of the different study groups become equal over time. In this situation, the proportional odds survival model is more adequate for the adjustment of the data. In this work we developed and investigated two hypothesis tests for clinical trials of superiority, based on the comparison of survival curves under the assumption that the data follow the proportional survival odds model, one without the incorporation of cure fraction and another considering cure fraction. Several simulation studies are conducted to analyze the ability to control the probability of type I error and the value of the power of the tests when the data satisfy or not the assumption of the test for different sample sizes and two estimation methods of the quantities of interest. We conclude that the probability of type I error is underestimated when the data do not satisfy the assumption of the test and it is controlled when they satisfy, as expected. In general, we conclude that it is indispensable to satisfy the assumptions of superiority tests.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:04:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2908.pdf: 926637 bytes, checksum: f4afd93017b2cb0c95459918a00dc65d (MD5) Previous issue date: 2010-03-05 / Financiadora de Estudos e Projetos / In this thesis it is proposed to analyze recurrent event data, recurrent event data with cure fraction and recurrent event data with censoring and competing causes. For the recurrent event data analysis it is proposed a multiple time scale survival model, which includes several particular cases. For recurrent event data with a cure fraction we consider a multiple time scale survival models embedded on a mixture cure fraction modeling. It is also proposed a general model to survival data in presence of competitive causes. In this case, it is assumed that the number of competitive causes follows a generalized negative binomial distribution. While, for the time of occurrence of each cause, a Weibull and a log-logistic distribution were considered. Simulations studies were conducted for every proposed model in order to analyze the asymptotical properties of the estimation procedures. Both, maximum likelihood and Bayesian approaches were considered for parameter estimation. Real data applications demonstrate de use of the proposed models. / Neste trabalho propomos analisar dados de eventos recorrentes, dados de eventos recorrentes com fração de cura e dados de eventos recorrentes com tempos não observados e causas competitivas, que implicam na possibilidade de cura. Para a análise de dados de evento recorrente propomos um modelo de escala múltipla de tempo, que engloba diversas classes de modelos como casos particulares. Na análise de dados de eventos recorrentes com fração de cura tivemos como base os modelos de escala múltipla de tempo e o modelo de mistura padrão. Também propomos um modelo geral para tratar de dados na presença de causas competitivas. Neste caso, assumimos que o número de causas competitivas segue uma distribuição binomial negativa generalizada e consideramos duas abordagens para o tempo de ocorrência de cada causa, sendo uma delas uma distribuição Weibull e a outra uma distribuição log-logística. Para todos os modelos propostos foram feitos estudos de simulação com o objetivo de analisar as propriedades frequentistas dos processos de estimação. Aplicações a conjuntos de dados reais mostraram a aplicabilidade dos modelos propostos.

Estudos que comprovem a superioridade de um fármaco em relação a outros já existentes no mercado são de grande interesse na prática clínica. Através deles a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) concede registro a novos produtos, que podem curar mais rápido ou aumentar a probabilidade de cura dos pacientes, em comparação ao tratamento padrão. É de suma importância que os testes de hipóteses controlem a probabilidade do erro tipo I, ou seja, controlem a probabilidade de que um tratamento não superior seja aprovado para uso; e também atinja o poder de teste regulamentado com o menor número de indivíduos possível. Os testes de hipóteses existentes para esta finalidade ou desconsideram o tempo até que o evento de interesse ocorra (reação alérgica, efeito positivo, etc) ou são baseados no modelo de riscos proporcionais. No entanto, na prática, a hipótese de riscos proporcionais pode nem sempre ser satisfeita, como é o caso de ensaios cujos riscos dos diferentes grupos em estudo se igualam com o passar do tempo. Nesta situação, o modelo de chances proporcionais é mais adequado para o ajuste dos dados. Neste trabalho desenvolvemos e investigamos dois testes de hipóteses para ensaios clínicos de superioridade, baseados na comparação de curvas de sobrevivência sob a suposição de que os dados seguem o modelo de chances de sobrevivências proporcionais, um sem a incorporação da fração de cura e outro com esta incorporação. Vários estudos de simulação são conduzidos para analisar a capacidade de controle da probabilidade do erro tipo I e do valor do poder dos testes quando os dados satisfazem ou não a suposição do teste para diversos tamanhos amostrais e dois métodos de estimação das quantidades de interesse. Concluímos que a probabilidade do erro tipo I é subestimada quando os dados não satisfazem a suposição do teste e é controlada quando satisfazem, como esperado. De forma geral, concluímos que é imprescindível satisfazer as suposições dos testes de superioridade. / Studies that prove the superiority of a drug in relation to others already existing in the market are of great interest in clinical practice. Based on them the Brazilian National Agency of Sanitary Surveillance (ANVISA) grants superiority drugs registers which can cure faster or increase the probability of cure of patients, compared to standard treatment. It is of the utmost importance that hypothesis tests control the probability of type I error, that is, they control the probability that a non-superior treatment is approved for use; and also achieve the test power regulated with as few individuals as possible. Tests of hypotheses existing for this purpose or disregard the time until the event of interest occurrence (allergic reaction, positive effect, etc.) or are based on the proportional hazards model. However, in practice, the hypothesis of proportional hazards may not always be satisfied, as is the case of trials whose risks of the different study groups become equal over time. In this situation, the proportional odds survival model is more adequate for the adjustment of the data. In this work we developed and investigated two hypothesis tests for clinical trials of superiority, based on the comparison of survival curves under the assumption that the data follow the proportional survival odds model, one without the incorporation of cure fraction and another considering cure fraction. Several simulation studies are conducted to analyze the ability to control the probability of type I error and the value of the power of the tests when the data satisfy or not the assumption of the test for different sample sizes and two estimation methods of the quantities of interest. We conclude that the probability of type I error is underestimated when the data do not satisfy the assumption of the test and it is controlled when they satisfy, as expected. In general, we conclude that it is indispensable to satisfy the assumptions of superiority tests.

Submitted by Regina Correa (rehecorrea@gmail.com) on 2016-09-26T20:37:35Z No. of bitstreams: 1 TeseBY.pdf: 6542096 bytes, checksum: 1e7daee9ab7afc6289f89b17dc521998 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-27T19:32:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseBY.pdf: 6542096 bytes, checksum: 1e7daee9ab7afc6289f89b17dc521998 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-27T19:32:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseBY.pdf: 6542096 bytes, checksum: 1e7daee9ab7afc6289f89b17dc521998 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-27T19:32:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseBY.pdf: 6542096 bytes, checksum: 1e7daee9ab7afc6289f89b17dc521998 (MD5) Previous issue date: 2016-05-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / In this thesis, we extend some flexible cure rate models, such as the geometric, negative binomial and power series cure rate models, to allow for spatial correlations by including spatial frailties for the interval censored data setting. Parametric and semi-parametric cure rate models with independent and dependent spatial frailties are proposed and compared. The proposed models encompass several well-known cure rate models as its particular cases. Since these cure rate models are obtained by considering that the occurrence of an event of interest is caused by the presence of any non-observed risks, we also study the complementary cure model, which arises when the cure rate models are obtained by assuming the occurrence of an event of interest is caused when all of non-observed risks are activated. A new measure of model selection, based on the notion of predictive loss paradigm, for the interval-censoring data is also proposed. The MCMC method is used in a Bayesian inference approach and some Bayesian model selection criteria are used for model comparison. Moreover, we conduct an influence diagnostics to detect possible influential or extreme observations that can cause distortions on the results of analysis. Finally, the proposed models are applied to analyze a real dataset from a stop smoking study. / Nesta tese, estendemos os modelos flexíveis de sobrevivência com fração de cura, tais como os modelos de sobrevivência com fração de cura geométricos, binomial negativa e séries de potências, para permitir correlações espaciais incluindo fragilidades espaciais para os dados de censura intervalar. Modelos de cura paramétricos e semi-paramétricos com as fragilidades espaciais independentes e dependentes são propostos e comparados. Os modelos propostos abrangem vários modelos de cura bem conhecidos como seus casos particulares. Uma vez que estes modelos de cura são obtidos considerando que a ocorrência de um evento de interesse é causada pela presença de quaisquer riscos não observados, estudamos também os modelos de cura complementares, nesse caso, os modelos são obtidos assumindo que a ocorrência de um evento de interesse é causada quando todos os riscos, não observados, são ativados. Uma nova medida de seleção de modelo, baseada no paradigma da perda do preditivo, para dados de censura intervalar é proposta. Métodos MCMC são utilizados em uma abordagem de inferência Bayesiana sendo que os critérios de seleção de modelos Bayesiano são utilizados para comparação de modelos. Além disso, realizamos um diagnóstico de influência para detectar as possíveis observações influentes ou extremas que podem causar distorções sobre os resultados da análise. Finalmente, os modelos propostos são aplicados para analisar um conjunto de dados real de abstenção tabágica.

Neste trabalho são apresentados dois modelos de sobrevivência com fração de cura e efeitos aleatórios, um baseado no modelo de Chen-Ibrahim-Sinha para fração de cura e o outro, no modelo de mistura. São estudadas abordagens clássica e bayesiana. Na inferência clássica são utilizados estimadores REML. Para a bayesiana foi utilizado Metropolis-Hastings. Estudos de simulação são feitos para avaliar a acurácia das estimativas dos parâmetros e seus respectivos desvios-padrão. O uso dos modelos é ilustrado com uma análise de dados de câncer na orofaringe. / In this work, it is shown two survival models with long term survivors and random effects, one based on Chen-Ibrahim-Sinha model for models with surviving fraction and the other, on mixture model. We present bayesian and classical approaches. In the first one, we use Metropolis-Hastings. For the second one, we use the REML estimators. A simulation study is done to evaluate the accuracy of the applied techniques for the estimatives and their standard deviations. An example on orofaringe cancer is used to illustrate the models considered in the study.

Os modelos de riscos proporcionais são muito utilizados na análise do tempo de sobrevivência, porém, assumem implicitamente que, observado um conjunto de variáveis explicativas, a população em estudo seja homogênea e que os indivíduos permaneçam sob risco durante todo o período de observação ou até que apresentem o evento de interesse. Tais suposições não são adequadas quando os indivíduos da população em estudo possuem diferentes pré-disposições ao surgimento de uma doença ou quando estão sujeitos à cura após o período de tratamento. Esta dissertação discute o modelo de sobrevivência com fração de cura quando o evento de interesse é caracterizado por fatores latentes competitivos, enquanto a heterogeneidade não observada entre os riscos dos pacientes é modelada através de um fator aleatório denominado termo de fragilidade. / Proportional hazards models are widely used in the analysis of survival time, however, it is implictly assumed that given a set of explanatory variables, the population under study is homogeneous and individuals remain at risk throughout the observation period time or until they have the event of interest. However, such assumptions are not reasonable when individuals from the population under study have dierent pre-dispositions to the emergence of a disease or are subject to the cure after treatment. This work discusses the cure fraction model when the event of interest is characterized by latent competitive factors, with patient risk modeled by a random factor called frailty.

Nesta tese serão estudadas diferentes generalizações de algumas distribuições bem conhecidas na literatura para os tempos de vida, tais como exponencial, Lindley, Rayleigh e exponencial segmentada, entre outras, e compará-las com outras extensões com suporte positivo. A finalidade dessas generalizações é flexibilizar a função de risco de modo que possam assumir formas mais flexíveis. Além disso, pretende-se estudar propriedades importantes dos modelos propostos, tais como os momentos, coeficientes de curtose e assimetria e função quantílica, entre outras. A estimação dos parâmetros é abordada através dos métodos de máxima verossimilhança, via algoritmo EM (quando for possível) ou também, do método dos momentos. O comportamento desses estimadores foi avaliado em estudos de simulação. Foram ajustados a conjuntos de dados reais, usando uma abordagem clássica, e compará-los com outras extensões na literatura. Finalmente, um dos modelos propostos é considerado no contexto de fração de cura. / The main focus of this thesis is the study of generalizations for some positive distributions widely known in the literature of lifetime analysis, such as the exponential, Lindley, Rayleigh and segmented exponential. Comparisons of the proposed extensions and alternative extensions in the literature such as the generalized exponential distribution, are reported. Moreover, of interest is also the study of some properties of the proposed distributions such as moments, kurtosis and asymmetry coefficients, quantile functions and the risk function. Parameter estimation is approached via maximum likelihood (using the EM-algorithm when available) and the method of moments as initial parameter estimators. Results of simulation studies are reported comparing the performance of these estimators with small and moderate sample sizes. Further comparisons are reported for real data applications, where the proposed models show satisfactory performance. Finally, one of the models proposed is considered no context of cure rate.

In this work was proposed a new distributions, called log-sinh Cauchy, with has bimodal shapes and can be used as alternative to the mixture models. Based in the proposed distribution, the following models were proposed: Regression model based in the GAMLSS framework; models with cure rate based in the mixture and promotion time models; semiparametric models, modeling the parameters using penalized splies; semiparametric models, using the penalized splines to model the non-linear effects present in the cure rate. For all proposed models, the computational codes were implemented in the R software, with is available along of the document as well as some brief introduction on how to use them. / Nesse trabalho foi proposto uma nova distribuição, denominada de exponentiated log-sinh Cauchy, a qual possui densidades bimodais e pode ser utilizada como alternativa aos modelos de mistura. Com base na nova distribuição, foram propostos: modelos de regressão baseados nos modelos GAMLSS; modelos com fração de cura baseados em modelos de mistura e tempo de promoção; modelo semi-paramétrico modelando os parâmetros com splines penalizados; modelo semi-paramétrico com fração de cura utilizando splines para modelar efeitos não lineares na proporção de curados. Para todos os modelos propostos, toda parte computacional foi implementada no software R, sendo disponibilizada ao longo do documento assim como breve descrições de uso.

Em análise de sobrevivência estuda-se o tempo até a ocorrência de um determinado evento de interesse e na literatura, a abordagem mais usual é a paramétrica, em que os dados seguem uma distribuição de probabilidade. Diversas distribuições conhecidas são utilizadas para acomodar dados de tempos de falha, porém, grande parte destas distribuições não é capaz de acomodar funções de risco não monótonas. Kumaraswamy (1980) propôs uma nova distribuição de probabilidade e, baseada nela, mais recentemente Cordeiro e de Castro (2011) propuseram uma nova família de distribuições generalizadas, a Kumaraswamy generalizada (Kum-G). Esta distribuição além de ser flexível, contém distribuições com funções de risco unimodal e em forma de banheira. O objetivo deste trabalho é apresentar a família de distribuições Kum-Ge seus casos particulares para analisar dados de tempo de vida dos indivíduos em risco, considerando que uma parcela da população nunca apresentará o evento de interesse, além de considerarmos que covariáveis influenciem na função de sobrevivência e na proporção de curados da população. Algumas propriedades destes modelos serão abordadas, bem como métodos adequa- dos de estimação, tanto na abordagem clássica quanto na bayesiana. Por fim, são apresentadas aplicações de tais modelos a conjuntos de dados existentes na literatura. / In survival analysis is studied the time until the occurrence of a particular event of interest and in the literature, the most common approach is parametric, that the data follow a probability distribution. Various known distributions are used to accommodate failure times data, however, most of these distributions is not able to accommodate non monotonous hazard functions. Kumaraswamy (1980) proposed a new probability distribution and, based on it, most recently Cordeiro e de Castro (2011) proposed a new family of generalized distributions, Kumaraswamy generalized (Kum-G). This distribution besides being flexible, has distributions with unimodal and tub form of hazard functions. The objective of this paper is to present the family of Kum-G distributions and their particular cases to analyze lifetime data of individuals at risk, considering that part of the population never present the event of interest, and considering that covariates influencing in the survival function and the cured proportion of the population. Some properties of these models will be discussed as well as appropriate estimation methods, in the classical and Bayesian approaches. Finally, applications of such models are presented to data sets existingin the literature.

Os modelos de fragilidade são utilizados para modelar as possíveis associações entre os tempos de sobrevivência. Uma outra alternativa desenvolvida para modelar a dependência entre dados multivariados é o uso dos modelos baseados em funções cópulas. Neste trabalho propusemos dois modelos de sobrevivência derivados das cópulas de Ali- Mikhail-Haq (AMH) e de Frank para modelar a dependência de dados bivariados na presença de covariáveis e observações censuradas. Para fins inferenciais, realizamos uma abordagem bayesiana usando métodos Monte Carlo em Cadeias de Markov (MCMC). Algumas discussões sobre os critérios de seleção de modelos são apresentadas. Com o objetivo de detectar observações influentes utilizamos o método bayesiano de análise de influência de deleção de casos baseado na divergência ψ. Por fim, mostramos a aplicabilidade dos modelos propostos a conjuntos de dados simulados e reais. Apresentamos, também, um novo modelo de sobrevivência bivariado com fração de cura, que leva em consideração três configurações para o mecanismo de ativação latente: ativação aleatória, primeira ativação é última ativação. Aplicamos este modelo a um conjunto de dados de empréstimo de Crédito Direto ao modo do Consumidor (DCC) e comparamos os ajustes por meio dos critérios bayesianos de seleção de modelos para verificar qual dos três modelos melhor se ajustou. Por fim, mostramos nossa proposta futura para a continuação da pesquisa. / The frailty models are used to model the possible associations between survival times. Another alternative developed for modeling the dependence between multivariate data is the use of models based on copulas functions. In this paper we propose two derived survival models of copula of the Ali-Mikhail-Haq (AMH) and of the Frank to model the dependence of bivariate data in the presence of covariates and censored observations. For inferential purposes, we conducted a Bayesian approach using Monte Carlo methods in Markov Chain (MCMC). Some discussions on the model selection criteria were presented. In order to detect influential observations we use the Bayesian method of cases of deletion of influence analysis based on the difference ψ. Finally, we show the applicability of the proposed models to sets of simulated and real data. We present, too, a new survival model with bivariate fraction of healing, which takes into account three settings for the latent activation mechanism: random activation, first activation and final activation. We apply this model to a set of Direct Credit loan data to the Consumer mode (DCC) and compare the settings, through Bayesian criteria for selection of models, which of the three models best fit. Finally, we show our future proposal for further research.