Le modèle linéaire mixte a été formalisé il y a plus de 60 ans. Celui-ci permet d'estimer un modèle avec des effets fixes équivalents à ceux du modèle linéaire classique et des effets aléatoires. Ce type de modélisation, d'abord utilisé en génétique animale, est depuis quelques années largement utilisé en génétique humaine. Les utilisations de ce modèle sont nombreuses. En effet, il peut être utilisé en étude de liaison, d'association, pour l'estimation de l'héritabilité ou encore dans la recherche d'empreinte parentale et peut s'adapter à des données familiales ou en population.Le but de mon doctorat est d'exploiter différentes méthodes basées sur les modèles mixtes d'abord sur des données génétiques en population puis sur des données génétiques familiales.Dans un premier temps, nous explorons dans ce manuscrit la théorie des modèles linéaires mixtes et leur utilisation en génétique. Nous adaptons aussi certaines méthodes pour les appliquer à notre recherche. Ce travail a donné lieu au développement informatique d'un package R permettant d'utiliser ces modèles dans le cadre des études génétiques.Dans un deuxième temps, nous utilisons les modèles linéaires mixtes pour l'estimation de l'héritabilité dans une étude en population française, l'étude Trois-Cités. Nous disposons dans cette étude des génotypes des tag-SNPs habituellement utilisés dans les études d'association ainsi que des lieux de naissance et de plusieurs traits anthropométriques quantitatifs tels que la taille. L'objectif est alors d'étudier la présence et la prise en compte dans l'analyse de stratification de population dans cette étude. Dans ce manuscrit, nous analysons les coordonnées géographiques des lieux de naissance. Nos résultats mettent en évidence la difficulté pour corriger correctement la stratification de population avec les méthodes classiques dans certains cas. Nous analysons ensuite les traits anthropométriques en particulier la taille dont nous estimons l'héritabilité à 39% dans la population de l'étude Trois-Cités.Dans la dernière partie de ce manuscrit, nous nous concentrons sur les données familiales. Nous montrons le gain d’information que peut apporter ce type de données dans la recherche des variants causaux. Puis, nous explorons l'utilisation des modèles mixtes sur des données familiales en appliquant certaines des méthodes associées dans la recherche de signaux d'association pour la Sclérose en Plaques, une maladie auto-immune, en utilisant un échantillon d’une centaine de familles nucléaires avec au moins deux germains atteints. Nous avons alors mis en évidence l’inadéquation des méthodes classiques basées sur les modèles mixtes à ce type de données. Afin de mieux comprendre ce biais de sélection et de le corriger, plus d’investigations sont nécessaires. / Linear mixed models have been formalized 60 years ago. These models allow to estimate fixed effects, as in the linear models, and random effects. First used in animal genetics, this type of modelling have been widely used in human genetics since a few years. Mixed models can be used in many genetic analysis; linkage and association studies, heritability estimations and Parent-of Origin effects studies for population or familial data.My thesis’ aim is to investigate mixed models based methods, for genetic data in population and, for familial genetic data.In the first part of my thesis, we investigated the mixed model statistical theory and their multiple uses in human genetics. We also adapted methods for our own work. An R package have been created which permits to analyze genetic data in R environment with mixed models.In a second part, we applied mixed models on Three-Cities data, a French longitudinal study, to estimate heritability of several traits. For this analysis, we have access to tag-SNPs typically used in genome-wide association studies, birthplaces and several anthropometric traits. The aim of our study is to analyze presence of population stratification and evaluate methods to correct it. In the one hand, we analyzed birthplace geographic coordinates and showed that the correction for population stratification by classical method is not sufficient in this case. In the other hand, we analyzed anthropometric traits, in particular the height for which we estimated heritability to 39% in Three-Cities study population.In the last part, we focused on family data. In a first work, we exploited familial information in causal variant research. In a second work, we explored mixed models uses for familial data, in particular association study, on Multiple Sclerosis data. We showed that mixed model methods can not be used without taking account the ascertainment scheme: in our data, all families have at least two affected sibs. To understand and correct this phenomenon, more investigations are needed.

La plupart des maladies humaines ont une étiologie complexe avec des facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Utiliser des phénotypes corrélés peut augmenter la puissance de détection de locus de trait quantitatif. Ce travail propose d'évaluer différentes approches d'analyse bivariée pour des traits corrélés en utilisant l'information apportée par les marqueurs au niveau de la liaison et de l'association. Le gain relatif de ces approches est comparé aux analyses univariées. Ce travail a été appliqué à la variation de la densité osseuse à deux sites squelettiques dans une cohorte d'hommes sélectionnés pour des valeurs phénotypiques extrêmes. Nos résultats montrent l'intérêt d'utiliser des approches bivariées en particulier pour l'analyse d'association. Par ailleurs, dans le cadre du groupe de travail GAW16, nous avons comparé les performances relatives de trois méthodes d'association dans des données familiales.

La plupart des maladies humaines ont une étiologie complexe avec des facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Utiliser des phénotypes corrélés peut augmenter la puissance de détection de locus de trait quantitatif. Ce travail propose d'évaluer différentes approches d'analyse bivariée pour des traits corrélés en utilisantl'information apportée par les marqueurs au niveau de la liaison et de l'association. Legain relatif de ces approches est comparé aux analyses univariées. Ce travail a étéappliqué à la variation de la densité osseuse à deux sites squelettiques dans une cohorted'hommes sélectionnés pour des valeurs phénotypiques extrêmes. Nos résultats montrentl'intérêt d'utiliser des approches bivariées en particulier pour l'analyse d'association. Parailleurs, dans le cadre du groupe de travail GAW16, nous avons comparé lesperformances relatives de trois méthodes d'association dans des données familiales.

Ce mémoire analyse l’espérance du temps de fixation conditionnellement à ce qu’elle se produise et la probabilité de fixation d’un nouvel allèle mutant dans des populations soumises à différents phénomènes biologiques en uti- lisant l’approche des processus ancestraux. Tout d’abord, l’article de Tajima (1990) est analysé et les différentes preuves y étant manquantes ou incomplètes sont détaillées, dans le but de se familiariser avec les calculs du temps de fixa- tion. L’étude de cet article permet aussi de démontrer l’importance du temps de fixation sur certains phénomènes biologiques. Par la suite, l’effet de la sé- lection naturelle est introduit au modèle. L’article de Mano (2009) cite un ré- sultat intéressant quant à l’espérance du temps de fixation conditionnellement à ce que celle-ci survienne qui utilise une approximation par un processus de diffusion. Une nouvelle méthode utilisant le processus ancestral est présentée afin d’arriver à une bonne approximation de ce résultat. Des simulations sont faites afin de vérifier l’exactitude de la nouvelle approche. Finalement, un mo- dèle soumis à la conversion génique est analysé, puisque ce phénomène, en présence de biais, a un effet similaire à celui de la sélection. Nous obtenons finalement un résultat analytique pour la probabilité de fixation d’un nouveau mutant dans la population. Enfin, des simulations sont faites afin de détermi- nerlaprobabilitédefixationainsiqueletempsdefixationconditionnellorsque les taux sont trop grands pour pouvoir les calculer analytiquement. / The expected time for fixation given its occurrence, and the probability of fixa- tion of a new mutant allele in populations subject to various biological phe- nomena are analyzed using the approach of the ancestral process. First, the paper of Tajima (1990) is analyzed, and the missing or incomplete proofs are fully worked out in this Master thesis in order to familiarize ourselves with calculations of fixation times. Our study of Tajima’s paper helps to show the importance of the fixation time in some biological phenomena. Thereafter, we extend the work of Tajima (1990) by introducing the effect of natural selec- tion in the model. Using a diffusion approximation, the work of Mano (2009) provides an interesting result about the expected time of fixation given its oc- currence. We derived an alternative method that uses an ancestral process that approximates well Mani’s result. Simulations are made to verify the accuracy ofthenewapproach.Finally,onemodelsubjecttogeneconversionisanalyzed, since this phenomenon, in the presence of bias, has a similar effect as selection. We deduce an analytical result for the probability of fixation of a new mutant in the population. Finally, simulations are made to determine the probability of fixation and the time of fixation given its occurrence when rates are too large to be calculated analytically.

La plupart des maladies humaines ont une étiologie complexe avec des facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Utiliser des phénotypes corrélés peut augmenter la puissance de détection de locus de trait quantitatif. Ce travail propose d’évaluer différentes approches d’analyse bivariée pour des traits corrélés en utilisantl’information apportée par les marqueurs au niveau de la liaison et de l’association. Legain relatif de ces approches est comparé aux analyses univariées. Ce travail a étéappliqué à la variation de la densité osseuse à deux sites squelettiques dans une cohorted’hommes sélectionnés pour des valeurs phénotypiques extrêmes. Nos résultats montrentl’intérêt d’utiliser des approches bivariées en particulier pour l’analyse d’association. Parailleurs, dans le cadre du groupe de travail GAW16, nous avons comparé lesperformances relatives de trois méthodes d’association dans des données familiales. / The majority of complex diseases in humans are likely determined by both genetic andenvironmental factors. Using correlated phenotypes may increase the power to map theunderlying Quantitative Trait Loci (QTLs). This work aims to evaluate and compare theperformance of bivariate methods for detecting QTLs in correlated phenotypes by linkageand association analyses. We applied these methods to data on Bone Mineral Density(BMD) variation, measured at the two skeletal sites, in a sample of males selected forextreme trait values. Our results demonstrate the relative gain, in particular for associationanalysis, of bivariate approaches when compared to univariate analyses. Finally, we studythe performances of association methods to detect QTLs in the GAW16 simulated familydata.

Les maladies humaines les plus fréquentes sont complexes avec plusieurs facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Ce travail propose deux nouvelles méthodes statistiques pour étudier les interactions gène-environnement. La première méthode utilise la récurrence familiale de la maladie pour identifier une interaction entre un facteur environnemental et la composante génétique impliquée dans la maladie. La seconde méthode permet de prendre en compte ces interactions dans les études d'associations pangénomiques lorsque l'information sur le facteur d'exposition n'est pas disponible chez les témoins. Cette situation est devenue fréquente avec l'utilisation de panels de témoins de référence. Ces deux méthodes apportent de nouveaux outils pour étudier simultanément les facteurs génétiques et environnementaux dans les maladies complexes. Elles ont été appliquées sur deux jeux de données concernant le diabète de type 2 et les réactions cutanées sévères aux médicaments.

Ce mémoire analyse l’espérance du temps de fixation conditionnellement à ce qu’elle se produise et la probabilité de fixation d’un nouvel allèle mutant dans des populations soumises à différents phénomènes biologiques en uti- lisant l’approche des processus ancestraux. Tout d’abord, l’article de Tajima (1990) est analysé et les différentes preuves y étant manquantes ou incomplètes sont détaillées, dans le but de se familiariser avec les calculs du temps de fixa- tion. L’étude de cet article permet aussi de démontrer l’importance du temps de fixation sur certains phénomènes biologiques. Par la suite, l’effet de la sé- lection naturelle est introduit au modèle. L’article de Mano (2009) cite un ré- sultat intéressant quant à l’espérance du temps de fixation conditionnellement à ce que celle-ci survienne qui utilise une approximation par un processus de diffusion. Une nouvelle méthode utilisant le processus ancestral est présentée afin d’arriver à une bonne approximation de ce résultat. Des simulations sont faites afin de vérifier l’exactitude de la nouvelle approche. Finalement, un mo- dèle soumis à la conversion génique est analysé, puisque ce phénomène, en présence de biais, a un effet similaire à celui de la sélection. Nous obtenons finalement un résultat analytique pour la probabilité de fixation d’un nouveau mutant dans la population. Enfin, des simulations sont faites afin de détermi- nerlaprobabilitédefixationainsiqueletempsdefixationconditionnellorsque les taux sont trop grands pour pouvoir les calculer analytiquement. / The expected time for fixation given its occurrence, and the probability of fixa- tion of a new mutant allele in populations subject to various biological phe- nomena are analyzed using the approach of the ancestral process. First, the paper of Tajima (1990) is analyzed, and the missing or incomplete proofs are fully worked out in this Master thesis in order to familiarize ourselves with calculations of fixation times. Our study of Tajima’s paper helps to show the importance of the fixation time in some biological phenomena. Thereafter, we extend the work of Tajima (1990) by introducing the effect of natural selec- tion in the model. Using a diffusion approximation, the work of Mano (2009) provides an interesting result about the expected time of fixation given its oc- currence. We derived an alternative method that uses an ancestral process that approximates well Mani’s result. Simulations are made to verify the accuracy ofthenewapproach.Finally,onemodelsubjecttogeneconversionisanalyzed, since this phenomenon, in the presence of bias, has a similar effect as selection. We deduce an analytical result for the probability of fixation of a new mutant in the population. Finally, simulations are made to determine the probability of fixation and the time of fixation given its occurrence when rates are too large to be calculated analytically.

Parmi les différents acteurs impliqués dans le dogme de la biologie moléculaire, les protéines sont des unités biologiques fonctionnelles contribuant à de nombreux processus biologiques. Dans la compréhension de la relation génotype-phénotype, il est important d’étudier l'influence de gènes, ou de variants génétiques, sur des mécanismes moléculaires spécifiques, permettant d’expliquer la variance phénotypique de traits dits complexes. Dans cette thèse nous allons démontrer l’intérêt de proposer différentes stratégies bio-informatiques protéome-centrées pour l’étude de phénotypes complexes. Dans une première étude, nous mettons en avant comment l'utilisation de la génomique comparative, couplée à l'analyse de la propension d'agrégation des protéines, permet d'identifier certains groupes de protéines avec des différences significatives entre espèces dans leurs propriétés intrinsèques contribuant à la protéostase cellulaire. Ce mécanisme est proposé dans cette thèse comme hypothèse de travail pour étudier les différences d'espérance de vie chez les rongeurs: ce travail est réalisée sur deux espèces phylogénétiquement proches, le rat taupe-nu et la souris, mais possédant des différences phénotypiques dans le contexte du vieillissement. Dans une seconde étude, nous proposons une nouvelle méthodologie s'appuyant sur l'étude quantitative des réseaux d'interaction protéine-protéine afin d'identifier les déterminants génétiques qui seraient responsables de la variation de ces interactions, suite à une stimulation médicamenteuse dans une population de levures génétiquement diversifiées. Ces travaux de recherche étudient le protéome et ses interactions et permettent de proposer une abstraction originale des phénotypes complexes. / Among the different actors involved in the dogma of molecular biology, proteins are functional biological units contributing to many biological processes. In the understanding of the genotype-phenotype relationship, it is important to study the influence of genes, or genetic variants, on specific molecular mechanisms, allowing to explain the phenotypic variance of so-called complex traits. In this thesis we will demonstrate the interest of proposing different proteome-centric bioinformatics strategies for the study of complex phenotypes. In a first study, we highlight how the use of comparative genomics, coupled with the analysis of the aggregation propensity of proteins, allows to identify some groups of proteins with significant differences between species in their intrinsic properties contributing to cellular proteostasis. This mechanism is proposed in this thesis as a working hypothesis to study differences in life expectancy in rodents: this work is performed on two phylogenetically related species, the mole rat and the mouse, but with phenotypic differences in the context of aging. In a second study, we propose a new methodology based on the quantitative study of protein-protein interaction networks in order to identify the genetic determinants that would be responsible for the variation of these interactions, following a drug stimulation in a genetically diversified yeast population. This research studies the proteome and its interactions and proposes an original abstraction of complex phenotypes.

Un individu est dit consanguin si ses parents sont apparentés et s’il existe donc dans sa généalogie au moins une boucle de consanguinité aboutissant à un ancêtre commun. Le coefficient de consanguinité de l’individu est par définition la probabilité pour qu’à un point pris au hasard sur le génome, l’individu ait reçu deux allèles identiques par descendance qui proviennent d’un seul allèle présent chez un des ancêtres communs. Ce coefficient de consanguinité est un paramètre central de la génétique qui est utilisé en génétique des populations pour caractériser la structure des populations, mais également pour rechercher des facteurs génétiques impliqués dans les maladies. Le coefficient de consanguinité était classiquement estimé à partir des généalogies, mais des méthodes ont été développées pour s’affranchir des généalogies et l’estimer à partir de l’information apportée par des marqueurs génétiques répartis sur l’ensemble du génome.Grâce aux progrès des techniques de génotypage haut-débit, il est possible aujourd’hui d’obtenir les génotypes d’un individu sur des centaines de milliers de marqueurs et d’utiliser ces méthodes pour reconstruire les régions d’identité par descendance sur son génome et estimer un coefficient de consanguinité génomique. Il n’existe actuellement pas de consensus sur la meilleure stratégie à adopter sur ces cartes denses de marqueurs en particulier pour gérer les dépendances qui existent entre les allèles aux différents marqueurs (déséquilibre de liaison). Dans cette thèse, nous avons évalué les différentes méthodes disponibles à partir de simulations réalisées en utilisant de vraies données avec des schémas de déséquilibre de liaison réalistes. Nous avons montré qu’une approche intéressante consistait à générer plusieurs sous-cartes de marqueurs dans lesquelles le déséquilibre de liaison est minimal, d’estimer un coefficient de consanguinité sur chacune des sous-cartes par une méthode basée sur une chaîne de Markov cachée implémentée dans le logiciel FEstim et de prendre comme estimateur la médiane de ces différentes estimations. L’avantage de cette approche est qu’elle est utilisable sur n’importe quelle taille d’échantillon, voire sur un seul individu, puisqu’elle ne demande pas d’estimer les déséquilibres de liaison. L’estimateur donné par FEstim étant un estimateur du maximum de vraisemblance, il est également possible de tester si le coefficient de consanguinité est significativement différent de zéro et de déterminer la relation de parenté des parents la plus vraisemblable parmi un ensemble de relations. Enfin, en permettant l’identification de régions d’homozygoties communes à plusieurs malades consanguins, notre stratégie peut permettre l’identification des mutations récessives impliquées dans les maladies monogéniques ou multifactorielles.Pour que la méthode que nous proposons soit facilement utilisable, nous avons développé le pipeline, FSuite, permettant d’interpréter facilement les résultats d’études de génétique de populations et de génétique épidémiologique comme illustré sur le panel de référence HapMap III, et sur un jeu de données cas-témoins de la maladie d’Alzheimer. / An individual is said to be inbred if his parents are related and if his genealogy contains at least one inbreeding loop leading to a common ancestor. The inbreeding coefficient of an individual is defined as the probability that the individual has received two alleles identical by descent, coming from a single allele present in a common ancestor, at a random marker on the genome. The inbreeding coefficient is a central parameter in genetics, and is used in population genetics to characterize the population structure, and also in genetic epidemiology to search for genetic factors involved in recessive diseases.The inbreeding coefficient was traditionally estimated from genealogies, but methods have been developed to avoid genealogies and to estimate this coefficient from the information provided by genetic markers distributed along the genome.With the advances in high-throughput genotyping techniques, it is now possible to genotype hundreds of thousands of markers for one individual, and to use these methods to reconstruct the regions of identity by descent on his genome and estimate a genomic inbreeding coefficient. There is currently no consensus on the best strategy to adopt with these dense marker maps, in particular to take into account dependencies between alleles at different markers (linkage disequilibrium).In this thesis, we evaluated the different available methods through simulations using real data with realistic patterns of linkage disequilibrium. We highlighted an interesting approach that consists in generating several submaps to minimize linkage disequilibrium, estimating an inbreeding coefficient of each of the submaps based on a hidden Markov method implemented in FEstim software, and taking as estimator the median of these different estimates. The advantage of this approach is that it can be used on any sample size, even on an individual, since it requires no linkage disequilibrium estimate. FEstim is a maximum likelihood estimator, which allows testing whether the inbreeding coefficient is significantly different from zero and determining the most probable mating type of the parents. Finally, through the identification of homozygous regions shared by several consanguineous patients, our strategy permits the identification of recessive mutations involved in monogenic and multifactorial diseases.To facilitate the use of our method, we developed the pipeline FSuite, to interpret results of population genetics and genetic epidemiology studies, as shown on the HapMap III reference panel, and on a case-control Alzheimer's disease data.