En réponse à des signaux environnementaux, la cellule module son programme transcriptionnel afin de mener à une expression spatio-­temporelle adéquate des gènes. L’orchestration d’une telle adaptation repose entre autres sur la séquence primaire du génome, son organisation au sein de la chromatine, ainsi que sa structure tridimensionnelle au sein du noyau. De plus, de nombreux régulateurs permettent d’intégrer ces différents niveaux de régulation afin de contrôler l’activité de l’ARN polymérase II. Dans ce contexte, le complexe cohésine et son facteur de charge sur l’ADN, NIPBL, jouent un rôle clé dans l’interconnexion fonctionnelle entre l’organisation 3D du génome et la transcription. En effet, ces facteurs modulent l’activation de la transcription en rapprochant des régions enhancers de promoteurs et participent à la formation de domaines d’interactions chromosomiques. Par ailleurs, des mutations de NIPBL et du complexe cohésine sont associées au Syndrome de Cornelia de Lange (CdLS), une pathologie caractérisée par une altération de l’expression des gènes. Toutefois, les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la transcription par NIPBL et cohésine sont encore méconnus. L’objectif général de mon projet de doctorat est de définir le rôle de NIPBL et du complexe cohésine dans la régulation du lien entre la topologie du génome et le contrôle de l’expression des gènes. Dans un premier temps, nous montrons que les gènes dérégulés dans le CdLS sont préférentiellement organisés au sein de communautés de gènes, des structures formées par des interactions d’éléments régulateurs non codants ainsi que de gènes dans l’espace chromosomique tridimensionnel. Au sein de cette organisation, les gènes affectés par des mutations de NIPBL ou de la sous-­unité SMC1A du complexe cohésine sont retrouvés positionnés à portée de régions occupées par cohésine et NIPBL et interagissent par l’intermédiaire de contacts promoteur-­promoteur. Dans un second temps, nous présentons des données suggérant un rôle de cohésine dans la régulation de l’initiation de la transcription et un rôle de NIPBL dans le contrôle de la relâche de la pause. Enfin, nous apportons des évidences d’une fonction de NIPBL et cohésine dans la régulation du niveau basal et de l’activation des gènes dont l’expression est stimulée par des hormones. Dans leur ensemble, ces travaux contribuent à l’amélioration des connaissances sur la contribution de l’architecture des chromosomes aux mécanismes généraux de la régulation de la transcription. / In response to environmental signals, the cell modulates its transcriptional program in order to carry out appropriate spatiotemporal gene expression. The orchestration of this adaptation relies on the primary sequence of the genome, its organization into chromatin, and its tridimensional structure inside the nucleus. Moreover, multiple regulators integrate these different regulation levels in order to control the activity of RNA polymerase II. In this context, the cohesin complex and its DNA loader, NIPBL, play a pivotal role in the functional interconnection between the 3D organization of the genome and transcription. Indeed, these factors modulate the activation of transcription by bringing enhancers and promoters into close proximity and participate in the formation of chromosome interaction domains. Moreover, mutations in NIPBL and the cohesin complex are associated with the Cornelia de Lange Syndrome (CdLS), a pathology characterized by gene expression changes. However, the exact molecular mechanisms involved in the regulation of transcription by NIPBL and cohesin are still not understood. The general aim of my doctoral research is to define the role of the cohesin complex and NIPBL in the regulation of the connection between genome topology and gene expression control. First, we show that genes deregulated in CdLS are preferentially organized into connected gene communities, structures emerging from the interactions of noncoding regulatory elements and genes in the three-­dimensional chromosomal space. Within this organization, genes affected by mutations in NIPBL and the SMC1A subunit of the cohesin complex are positioned within reach of NIPBL-­ and cohesin-­occupied regions through promoter-­ promoter interactions. In addition, we present data suggesting a role of the cohesin complex in the initiation of transcription and a role of NIPBL in the control of pause release. Finally, we show evidence of a function of NIPBL and cohesin in the regulation of the basal level and the activation of genes stimulated by hormones. Ultimately, this work aims to gain insight into the contribution of the architecture of chromosomes to the general mechanisms of transcriptional regulation.

Alors que les technologies de séquençage à très haut débit ont permis de réaliser d’importants progrès pour documenter l’architecture génomique de la spéciation, les mécanismes moléculaires responsables de l’isolement reproducteur demeurent nébuleux. L’objectif principal de cette thèse est d’apporter un nouvel éclairage sur les bases moléculaires de l’isolement reproducteur dans un système d’espèces naissantes : le Grand Corégone. En particulier, l’approche était d’examiner les mécanismes associés à la stabilité du génome et à sa dérégulation dans un contexte de divergence et d’hybridation. Par une méthode de transcriptomique, nous avons documenté une profonde dérégulation à l’échelle du transcriptome chez les hybrides entre les formes naine et normale du Grand Corégone, incluant la dérépression des éléments transposables et des transcrits non-codants. Par la suite, nous avons observé que les hybrides montrent des signes importants de déstabilisation de la méiose et de la mitose, malgré l’absence de changement de caryotype entre les formes parentales. Finalement, nous avons observé un polymorphisme sub-chromosomique importants chez trois paires de Grand Corégones sympatriques, principalement associé à la période d’allopatrie. Ces travaux montrent que des changements importants à l’échelle du génome entier surviennent tôt au cours du processus de divergence, et sont susceptibles de conduire à de profonds dérèglements chez les hybrides. Enfin, cette thèse montre qu’une approche dite intégrative favorise une meilleure compréhension des mécanismes liés à la divergence et à la spéciation. / While high throughput sequencing has led to significant progress towards the understanding of the genomic architecture of speciation, molecular mechanisms responsible for reproductive isolation remain unclear. The main objective of this thesis is to contribute to elucidate the molecular basis of reproductive isolation in a nascent species complex : the Lake Whitefish. In particular, the approach was to examine the mechanisms associated with genome stability and instability in a context of divergence and hybridization. Using transcriptomics, we documented a profound deregulation at the transcriptome scale in hybrids between dwarf and normal Lake Whitefish, including transposable element and non-coding RNA derepression. Then, we found that hybrids show significant signs of meiosis and mitosis breakdown, despite the absence of karyotype changes between parental forms. Finally, we observed conspicuous sub-chromosomal polymorphism in three sympatric Lake Whitefish species pairs, mainly associated with earlier allopatry. This work shows that genome-scale reorganization occurs early during divergence, and may lead to profound dysregulation in hybrids. This thesis also shows that integrative biology promotes a better understanding of the mechanisms linked to divergence and speciation.

Mieux comprendre les mécanismes de la résistance aux antibiotique est un enjeu important dans la lutte contre les maladies infectieuses, qui fait face à la propagation de bactéries multi-résistantes. Les études d'association à l'échelle des génomes sont des outils puissants pour explorer les polymorphismes liés aux variations phénotypiques dans une population. Leur cadre méthodologique est très documenté pour les eucaryotes, mais leur application aux bactéries est très récente. Durant cette thèse, j'ai cherché à rendre ces outils mieux adaptés aux génomes plastiques des bactéries, principalement en travaillant sur la représentation des variations génétiques. En effet, parce que les bactéries ont la capacité à échanger du matériel génétique avec leur environnement, leurs génomes peuvent être trop différents au sein d'une espèce pour être alignés contre une référence. La description des variations par des fragments de séquence de longueur k, les k-mers, offre la flexibilité nécessaire mais ne permet pas une interprétation directe des résultats obtenus. La méthode mise au point teste l'association de ces k-mers avec le phénotype, et s'appuie sur un graphe de De Bruijn pour permettre la visualisation du contexte génomique des k-mers identifiés par le test, sous forme de graphes. Cette vue synthétique renseigne sur la nature de la séquence identifiée: il peut par exemple s'agir de polymorphisme local dans un gène ou de l'acquisition d'un gène dans un plasmide. Le type de variant représenté dans un graphe peut être prédit avec une bonne performance à partir de descripteurs du graphe, rendant plus opérationnelles les approches par k-mers pour l'étude des génomes bactériens / The emergence and spread of multi-drug resistance has become a major worldwide public health concern, calling for better understanding of the underlying resistance mechanisms. Genome-wide association studies are powerful tools to finely map the genetic polymorphism linked to the phenotypic variability observed in a population. However well documented for eukaryotic genome analysis, these studies were only recently applied to prokaryota.Through this PhD project, I searched how to better adapt these tools to the highly plastic bacterial genomes, mainly by working on the representation of the genetic variations in these genomes. Indeed, because the bacteria have the faculty to acquire genetic material by a means other than direct inheritance from a parent cell, their genomes can differ too much within a species to be aligned against a reference. A representation using sequence fragments of length k - the so-called k-mers - offers the required flexibility but generates redundancy and does not allow for a direct interpretation of the identified associations. The method we set up tests the association of these k-mers with the phenotype, and takes advantage of a De Bruijn graph (DBG) built over all genomes to remove the local redundancy of k-mers, and offer a visualisation of the genomic context of the k-mers identified by the test. This synthetic view as DBG subgraphs informs on the nature of the identified sequence: e.g. local polymorphism in a gene or gene acquired through a plasmid. The type of variant can be predicted correctly in 96% of the cases from descriptors of the subgraphs, providing a tractable framework for k-mer-based association studies

Les télomères sont des structures nucléoprotéiques spécialisées dont l'un des rôles est d'empêcher le raccourcissement progressif de l'extrémité des chromosomes suite à la réplication et à l'instabilité génomique due à la recombinaison de l'extrémité de chromosomes. Malgré le rôle des télomères dans la protection de l'extrémité des chromosomes contre les mécanismes de réparation de l'ADN et de recombinaison, de nombreuses protéines de ces voies jouent des rôles essentiels dans l'homéostasie télomérique et la stabilité des chromosomes. Parmi elles, la protéine RAD50 appartenant au complexe MRE11/RAD50/XRS25(NBS1) et l'endonucléase structure spécifique XPF/ERCC1 sont localisées aux télomères ; ces deux complexes connus pour leur rôle dans les voies de réparation de l'ADN ainsi que dans les études sur la recombinaison. Nous avons identifié deux rôles différents pour la protéine RAD50 dans la maintenance télomérique et dans la protection des extrémités des chromosomes, en contexte de présence et absence de la télomérase. L'absence d'AtRAD50 augmente significativement le nombre de fusions chromosomiques impliquant des télomères raccourcis. Nous proposons que ce rôle protecteur des télomères raccourcis de RAD50 est le résultat de sa fonction de contraindre la recombinaison entre chromatides soeurs et ainsi d'éviter les évènements de fusions par les extrémités. Nous avons recherché le ou des mécanismes impliqué(s) dans ces évènements de fusions chromosomiques chez les mutants atrad50 en réalisant des croisements entre les plantes déficientes pour ATRAD50 et des plantes déficientes pour des gènes codant des protéines des voies de réparation par recombinaison non-homologue et homologue. Au contraire de la situation en cellules de mammifères, nous n'avons pas observé d'instabilité chromosomique chez les plantes mutantes correspondantes pour XPF (AtRAD1) or ERCC1 (AtERCC1). Cependant, en absence de la télomérase, la mutation de l'un de ces deux gènes entraîne une augmentation précose et significative de l'instabilité chromosomique sans accélération générale de la perte des répétitions télomériques, mais associée à la présence de fragments ADN extrachromatiques visibles en cytologie. Une analyse intensive par FISH a permis d'identifier ces ADN comme des bras entiers spécifiques de deux chromosomes. Nos données indiquent un rôle protecteur de RAD1/ERCC1 comme l'invasion de l'ADN simple brin télométrique dans des séquences télomériques interstitielles. Le fait que les mutations de rad1 (ou ercc1) augmentent dramatiquement l'instabilité chromosomique des mutants télomérase a des implications très importantes pour les modèles des rôles de la recombinaison aux télomères.

Oenococcus oeni joue un rôle essentiel dans l’élaboration du vin. Adaptée aux environnements acides et riches en alcool, elle est la bactérie lactique naturellement sélectionnée pour mener la fermentation malolactique (FML). Elle est ainsi la principale espèce recherchée et utilisée industriellement comme levain malolactique. Toutefois, il existe une grande diversité phénotypique au sein des souches d’O. oeni et notamment une variabilité des propriétés technologiques que sont la résistance à la lyophilisation, la résistance à l’inoculation dans le vin et la capacité à réaliser rapidement la FML. De nombreux gènes impliqués dans l’adaptation au vin ont déjà été identifiés mais, ne se sont pas toujours révélés efficaces pour la sélection de souches œnologiques. Dans ce contexte, cette étude a consisté à identifier des gènes spécifiques des souches d’intérêt technologique à travers l’analyse des plasmides et génomes. Face aux difficultés rencontrées pour purifier les grands plasmides, seul le plasmide pOENI-1 a été étudié. Ce travail a révélé différentes formes plasmidiques regroupées en une famille nommée « pOENI-1 ». Plusieurs gènes accessoires ont été identifiés et deux d’entre eux ont été détectés chez les souches associées aux fermentations malolactiques spontanées. La comparaison des génomes de souches aux propriétés technologiques diverses a également révélé des séquences génétiques qui leur sont spécifiques. L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier plusieurs gènes dont la distribution statistique parmi les souches d’O. oeni a été analysée par la construction de courbes ROC. Ces courbes permettent d’évaluer la qualité des gènes en tant que marqueurs génétiques des souches d’intérêt technologique. Il est donc maintenant possible d’orienter la sélection des nouveaux levains malolactiques par l’utilisation des données génétiques et des outils statistiques décrits dans cette étude. / Oenococcus oeni plays an essential role in the production of wine. Adapted to acidic and alcohol rich environments, it is the lactic acid bacterium species that is naturally selected to conduct malolactic fermentation (MLF). It is also the main species that is selected and used industrially as malolactic starter. However, there is a huge phenotypic diversity among strains of O. oeni, which includes a variability of technological properties such as resistance to freeze-drying, resistance to inoculation into the wine and the ability to quickly achieve the MLF. Many genes involved in adaptation to wine have been identified but have not always proven effective in selecting wine strains. In this context, this study aimed to identify genes that are specific strains of technological interest through the analysis of genomes and plasmids. Due to difficulties encountered to purify large plasmids, only the plasmid pOENI-1 was studied. This work has revealed several different but related plasmids that were grouped into a family named "pOENI-1". Several accessory genes have been identified and two of them were detected in O. oeni strains associated with spontaneous MLF. Comparing the genomes of strains showing various technological properties also revealed genetic sequences that are specific of those strains. Altogether, these works have revealed several genes whose statistical distribution among O. oeni strains was analyzed by constructing ROC curves. These curves are used to assess the quality of genes as genetic markers of strains of technological interest. It is now possible to guide the selection of new malolactic starters by the use of genetic data and statistical tools described in this study.

La mucoviscidose est une maladie génétique autosomique causée par une mutation dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Mon travail s’est décomposé en deux parties principales : d’une part j’ai réalisé une revue de la littérature sur l’analyse des génomes bactériens isolés de patients mucoviscidosiques comparativement aux génomes des mêmes espèces isolées dans d’autrescontextes et d’autre part j’ai analysé les génomes de trois espèces bactériennes (Microbacterium yannicii, Chryseobacterium oranimense et Haemophilus parahaemolyticus). L’analyse exhaustive des génomes bactériens issus de patients atteints de mucoviscidose a révélé une extraordinaire évolution de ces génomes en fonction du temps et des traitements reçus par ces patients qui témoigne de la capacité qu’ont ces bactéries à s’adapter à leur écosystème notamment par l’acquisition de nouveaux gènes par transfert latéral de gènes. Ce travail montre l’extraordinaire plasticité des génomes bactériens dans un milieu donné et à ce titre le poumon de patients atteints de mucoviscidose représente un modèle unique pour comprendre l’évolution des génomes bactériens. De plus, notre travail a permis d’identifier leurs mécanismes moléculaires de résistance aux antibiotiques. Les travaux à venir sur l’étude des métagénomes de prélèvements chez ces patients pourrait permettre de répondre à ces questions dans le futur. La découverte de nouvelles espèces et / ou émergentes va nous permettre d’avoir une image plus complète de la mucoviscidose qui pourrait conduire à une meilleure connaissance de la maladie et donc à une meilleure prise en charge thérapeutique. / Cystic fibrosis is an autosomal genetic disorder caused by a mutation in the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gene. Pulmonary infection is the major problem faced by patients with cystic fibrosis. My work is divided into two main parts: first I made a review of the literature on the analysis of bacterial genomes isolated from CF patients compared to the genomes of the same species isolated in autrescontextes and other part I analyzed the genomes of three species of bacteria (Microbacterium yannicii, Chryseobacterium oranimense and Haemophilus parahaemolyticus). The comprehensive analysis of bacterial genomes from cystic fibrosis patients revealed an extraordinary evolution of these genomes with time and treatment received by these patients reflects the ability of these bacteria to adapt to their particular ecosystem the acquisition of new genes by lateral gene transfer. This work shows the extraordinary plasticity of bacterial genomes in a given environment and as the lungs of patients with cystic fibrosis represents a unique model for understanding the evolution of bacterial genomes. In addition, our work has identified their molecular mechanisms of resistance to antibiotics. Future work on the study of metagenomes sampling in these patients could help to answer these questions in the future. The discovery of new species and / or emerging will allow us to have a more complete picture of cystic fibrosis which could lead to a better understanding of the disease and thus a better therapeutic management.

Les bactéries magnétotactiques (MTB) appartiennent à différents phyla procaryotes et ont la capacité de synthétiser des magnetosomes (cristaux de magnétite entourés par une membrane). Durant la thèse, nous avons procédé à l’analyse génomique de 2 bactéries magnétotactiques: Magnetospira sp. QH-2 et Magnetococcus MO-1. La synthénie et la correlation génique des gènes impliqués dans la formation des magnétosomes montrent que l'insertion de cet îlot chez QH-2 a eu lieu après la divergence entre les Magnetospirillum sp et Magnetospira sp. L'analyse comparative a mis en évidence trois groupes distincts de MTB : Groupe I, comprenant les souches Magnetospirillum spp. et Magnetospira; Groupe II avec MO-1 et M. marinus MC-1 et le Groupe III, avec D. magneticus RS-1. QH-2 montre aussi une évolution adaptative distincte par comparaison aux souches marines ou d'eau douce. L'analyse comparative des réseaux métaboliques révèle une très grande similitude intra-Groupe et une importante variabilité inter-Groupe. Cela est probablement dû aux enzymes impliqués dans les voies métaboliques anoxiques, qui représentent ainsi la contrainte à une distribution taxonomique large des MTB. Ces enzymes permettent ainsi de prédire le phénotype métabolique nécessaire à la production des magnétosomes. Différentes analyses (des protéines ribosomales au genome entier) indiquent une composition taxonomique chimérique des gènes de MO-1 et MC-1, et peut représenter une nouvelle lignée taxonomique chez les Protéobactéries. J’ai aussi participé à l'analyse des génomes de deux bactéries piezophiles, d’une bactérie photosynthétique pourpre et l’analyse phylogénomique des tyrosine-Kinases bactériennes. / Magnetotactic bacteria (MTB) are a diverse group of aquatic prokaryotes, which synthesize membrane-Enclosed magnetic crystals known as magnetosomes. In this thesis, the genome sequences of two marine MTB strains, Magnetospira sp. QH-2 and magneto-Ovoid strain MO-1 were analyzed. The magnetosome gene cluster synteny and mam gene correlation indicate that the insertion of the magnetosome island into QH-2 chromosome occurred after divergence between freshwater and marine magnetospirilla. Comparative genomic analysis revealed three distinct groups of sequenced MTB strains: Group I with Magnetospirillum spp. strains and Magnetospira strain, Group II with MO-1 strain and M. marinus MC-1, and Group III including Desulfovibrio magneticus RS-1. In addition, it shows an adaptive evolution of two marine MTB strains to marine sediments in comparison with closely related freshwater species. Moreover, comparative metabolic network analysis reveals high level of intra-Group similarity and inter-Group variety in MTB. With anoxic network enzymes, potential “MTB” strains are predicted, and are consistent with recently isolated MTB strains. It suggested that the anoxic metabolic network might be one restricted constraint for MTB distribution in bacterial lineages. Interestingly, analyses from ribosomal proteins to the whole MTB genome strongly support a taxonomic chimeric nature of MO-1 and MC-1 genes, and may represent a novel Proteobacteria lineage. Additionally, I also participate to genome analyses of piezophilic Desulfovibrio and Phaeospirillum molischianum strains as well as genome-Wide analysis of bacterial tyrosine kinases.

Cette thèse s'intéresse à plusieurs aspects concernant la régulation génétique sur les plans théorique et expérimental. Un premier travail théorique qui s'inscrit dans le cadre de la modélisation des systèmes biologiques se propose de trouver des réseaux de régulation simples qui puissent répondre de manière optimale lorsqu'ils sont soumis à une stimulation périodique. Le réseau appelé ``Incoherent Feed Forward Loop'' s'est avéré présenter la propriété intéressante de laisser passer des trains de pulses au profil temporel particulier. Des extensions de ce motif (``Diamond'', ``Double Diamond''...) ont été suggérées pouvant également présenter des propriétés intéressantes pour traiter des signaux plus complexes. Un travail de revue et d'observations concernant les boucles d'ADN est ensuite présenté. Après avoir observé des points communs dans les systèmes de boucle d'ADN déjà connus, nous avons interrogé les bases de données pour savoir quelles étaient les régions de régulation présentant les mêmes caractéristiques. Nous proposons une liste de plusieurs opérons qui mériteraient une démarche expérimentale pour la mise en évidence d'une boucle d'ADN. Un travail expérimental de biologie moléculaire est ensuite présenté. Il s'est attaqué à tester une hypothèse présente dans plusieurs travaux de bioinformatique ou de physique statistique. La question testée est la suivante: est-ce que des facteurs de transcription pourraient se lier à des sites de liaison appartenant non pas à la même région de régulation d'un gène (comme dans le cas de l'opéron lac) mais à des sites de liaison appartenant à des gènes différents? Nous avons testé cette hypothèse sur le système de régulation d'entrée en virulence de la bactérie Erwinia chrysanthemi. Les expériences reproduites et réalisées dans plusieurs conditions physiologiques différentes ont abouti à la conclusion que les régions de régulation supprimées ne semblent pas agir sur d'autres gènes par le mécanisme de boucle d'ADN. Le dernier chapitre propose une méthode expérimentale pour rechercher de telles interactions de façon large dans un génome de bactérie. La méthode est basée sur des techniques de biologie moléculaire couramment utilisées comme la mutagénèse aléatoire ou l'alpha-complémentation. Elle utilise le système enhancer du promoteur de glnA d'Escherichia coli et vise à trouver des interactions 3D significatives entre segments d'ADN au sein d'un génome de procaryote.

L'étude de l'évolution des génomes peut être abordée par différentes stratégies. Généralement, les analyses reposent sur les polymorphismes de séquences. Cependant, il existe des génomes dont le taux de mutation est très faible et dont la principale source de polymorphisme provient de l'arrangement différent de leurs gènes le long des chromosomes. Les événements de réarrangements chromosomiques deviennent alors les seuls marqueurs utilisables pour retracer l'évolution de ces génomes. Nous nous sommes intéressés dans ce travail à l'analyse de l'évolution des génomes mitochondriaux d'espèces végétales au niveau de leur structure. En effet, ces génomes sont caractérisés par un faible taux de mutation et un taux élevé de réarrangements. Cette étude s'est portée à un niveau intraspécifique afin de limiter le nombre de réarrangements à analyser et sur deux espèces : Zea mays, le maïs, et Beta vulgaris, la betterave. Il s'avère, qu'en plus du polymorphisme de structure, ces génomes contiennent un grand nombre d'éléments dupliqués. Or les outils d'analyse d'événements de réarrangements ne permettent pas d'inclure les événements de duplication autrement qu'en distinguant les paralogues des orthologues, ce qu'il est particulièrement difficile à réaliser ici, du fait que les dupliqués sont identiques en séquence. Nous avons ici établi une stratégie basée sur l'hypothèse que les éléments dupliqués proviennent de duplications en tandem, permettant la reconnaissance, le tri et la distinction des éléments dupliqués. Cette méthode nous a conduits à proposer une histoire évolutive basée sur des réarrangements congruente avec les phylogénies de séquences. Les comparaisons entre génomes mitochondriaux de maïs et betteraves nous ont permis de montrer que des mécanismes évolutifs différents sont à l'origine de la diversité génomique observée. Nous avons également observé des différences évolutives entre les génomes à un niveau intraspécifique soulevant le problème d'échantillonnage lorsque l'on veut comparer des génomes à un niveau interspécifique.

Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d'évoluer, mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype, environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l'organisation de ces réseaux demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et systémique avec la cartographie d'interactions protéiques et l'étude des méthodologies d'annotation de génomes, j'ai développé de nouvelles approches bioinformatiques qui ont en partie dévoilé la composition et l'organisation des systèmes cellulaires de trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L'analyse de ces systèmes m'a conduit à proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des systèmes biologiques. En premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre que l'évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec celle de leurs profils d'interactions. Enfin, j'ai mis en évidence des signatures de la co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l'organisation topologique du réseau d'interactions entre protéines de l'hôte. Mes travaux confortent l'hypothèse que les systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne.