Made available in DSpace on 2016-08-10T10:38:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leonardo Mariano Reis.pdf: 8263558 bytes, checksum: d4842ddc6615e7587ee43da1794b8d63 (MD5) Previous issue date: 2013-03-18 / Abstract of the First Chapter Objective: The objective was to make a wide review of the literature about the genetic aspects of glaucoma, with a highlight at the works dealing with mitochondrial DNA. Methods: Bibliographical research was carried out accessing the sites Scopus, Science Direct, PubMed, Scirus, Scielo and Google. Books, theses and dissertations were also used at the research. Results: The works brought to evidence that there is a relation between certain polymorphisms in mitochondrial DNA and a higher loss of retinal ganglion cells, which leads to the development of Glaucoma, especially Primary Open Angle Glaucoma. Conclusion: Higher incidence of Primary Open Angle Glaucoma (POAG) in afro-descendants is justified by the mitochondrial haplotypes, since it was observed a higher susceptibility of POAG in individuals of the L haplogroups, who are exactly the ones of African origin. It could also justify, based on mitochondrial inheritance, the major incidence of POAG in the maternal lineages, more frequent than paternal inheritance. Abstract of the Second Chapter Objective: To quantify the volume of the scientific production about Primary Open Angle Glaucoma and Mitocohndrial DNA and assess which are the main institutions of research; verify the contribution of the authors that most published about the subject; list the main journals with their Impact Factor; compare the countries and other bibliometric results. Methods: Bibliographical research about mitochondrial DNA and Primary Open Angle Glaucoma was carried out accessing the site Scopus. Then, search with the keywords mitochondrial DNA and glaucoma in all fields for publications until august of 2012 was performed. Finally, data was tabulated and the descriptive statistics was done, with the principal data, as: authors that published about mitochondrial DNA and Primary Open Angle Glaucoma; journals that had works about the subject; Research Centers and Universities that most published; countries where the researchs were performed. Results: The works brought to evidence the influences of certain polymorphisms in mitochondrial DNA at the development of Primary Open Angle Glaucoma. Statistics showed that theese articles have increased in the last few years, though yet confined, mostly, to some centers of research and concentrated in selected researchers in ophthalmology of developed countries. In Brazil, we do not have any article published about the issue, yet. Conclusion: 98 works were listed, until august of 2012, carried out in 30 countries, with higher concentration in the United States and England, but also with contributions of the Arabic world: Qatar and Saudi Arabia. There were more publications in the following journals: Molecular Vision, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Archives of Ophthalmology, British Journal of Ophthalmology, Experimental Eye Research, Journal of Glaucoma and Progress in Retinal and Eye Research. More studies about the subject must be encouraged, for they are extremely important to the elucidation of the genetic causes of glaucoma and for the development of new therapies aiming not only the reduction of intraocular pressure. / RESUMO DO CAPÍTULO I Objetivo: O objetivo foi fazer uma ampla revisão de toda a literatura sobre os aspectos genéticos do glaucoma, com enfoque nos trabalhos que envolvem pesquisa com DNA mitocondrial. Métodos: A pesquisa bibliográfica foi realizada por meio das bases de dados: Scopus, Science Direct, PubMed, Scirus, Scielo e pelo sítio de busca Google. Foi feito também levantamento através de livros, dissertações e teses. Resultados: Os trabalhos evidenciaram que há alguma correlação de determinadas linhagens de DNA mitocondrial com maior perda de células ganglionares da retina, o que acaba levando ao desenvolvimento do glaucoma propriamente dito, sobretudo do glaucoma primário de ângulo aberto. Conclusão: Explica-se a maior incidência de glaucoma primário de ângulo aberto em indivíduos afrodescendentes a partir de haplótipos mitocondriais, uma vez que houve maior susceptibilidade ao glaucoma primário de ângulo aberto em haplótipos pertencentes aos grupos L, que são justamente os de origem africana. Também poder-se-ia justificar, a partir da herança mitocondrial, a maior incidência de glaucoma primário de ângulo aberto quando a linhagem materna apresenta a doença, bem mais frequente do que a herança paterna. RESUMO DO CAPÍTULO II Objetivo: Quantificar o volume da produção científica que relaciona o DNA mitocondrial com o Glaucoma Primário de Ângulo Aberto e avaliar quais são as principais instituições; verificar a contribuição dos autores que mais produziram publicações sobre o assunto; listar os principais veículos com os respectivos Fatores de Impacto; comparar os países que mais fizeram trabalhos sobre o tema e outros resultados bibliométricos. Métodos: A pesquisa bibliográfica de trabalhos envolvendo DNA mitocondrial e Glaucoma Primário de Ângulo Aberto foi realizada por meio da base de dados do sítio Scopus. Foi feito o levantamento a partir das palavras-chaves Mitochondrial DNA e Glaucoma em todos os campos para publicações até agosto de 2012. Finalmente, realizada a tabulação dos dados obtidos e a estatística descritiva, com o principais dados como: autores que publicaram sobre o assunto DNA mitocondrial e glaucoma; revistas e outras publicações que tiveram trabalhos relacionados com o tema; Centros de Pesquisa e Universidades que mais publicaram e países onde foram realizados os estudos sobre DNA mitocondrial e glaucoma. Resultados: Os trabalhos evidenciaram a influência de determinados polimorfismos de DNA mitocondrial no desenvolvimento do Glaucoma Primário de Ângulo Aberto. A estatística mostrou que esses estudos têm aumentado sobremaneira ao longo dos últimos anos, mas ainda se encontram confinados, na maior parte, a alguns centros de pesquisa e concentrados em seletos grupos de autores na área da oftalmologia em países desenvolvidos. No Brasil, ainda não temos pesquisas publicadas sobre o assunto até o momento. Conclusão: Foram listados 98 trabalhos até agosto de 2012, realizados em 30 países, com maior concentração nos Estados Unidos e Inglaterra; mas também com contribuições do mundo árabe: Arábia Saudita e Catar. Esses estudos foram mais publicados nas revistas: Molecular Vision, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Archives of Ophthalmology, British Journal of Ophthalmology, Experimental Eye Research, Journal of Glaucoma e Progress in Retinal and Eye Research. Mais estudos sobre o assunto devem ser encorajados pois são de fundamental importância para a elucidação das causas genéticas do glaucoma e para o desenvolvimento de novas terapias que não visem tão somente a diminuição da pressão intraocular.

A busca visual é uma habilidade crítica para várias tarefas da vida diária e pode estar prejudicada em pacientes com deficiência visual. O objetivo deste estudo foi comparar a busca visual exploratória entre pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) e controles saudáveis, avaliando a correlação espacial entre áreas com perdas localizadas na busca visual exploratória e os defeitos perimétricos, em pacientes com GPAA e com visão normal. Cinquenta e sete indivíduos com visão normal (acuidade visual corrigida melhor que 0.2 logMAR) diagnosticados (grupo GPAA, n = 29) ou não (grupo CONTROL, n = 28) com GPAA, realizaram um exame oftalmológico completo, incluindo perimetria visual (Humphrey -Fast 24.2) e uma tarefa exploratória de busca visual baseada em uma tela com dígitos. Um software personalizado quantificou o (s) tempo (s) gasto (s) até o encontro do número \"4\" em uma matriz aleatória de dígitos distribuídos em cinco áreas, em nove telas sequenciais do programa. Cinco áreas da tela de busca visual foram espacialmente correlacionadas com cinco setores do mapa total deviation (TD) da perimetria visual, após ajustes de ângulo e distância. A análise de covariância (ANCOVA) e testes de correlação foram utilizados para correlacionar parâmetros perimétricos e da busca visual exploratória, por meio de avaliação do tempo individual (gasto para encontrar cada dígito) e tempo total (gasto para completar a tarefa). Os pacientes com GPAA apresentaram pior sensibilidade perimétrica (MD) e de busca visual exploratória do que os controles (MD: -8,02 ± 7,88 dB vs -1,43 ± 1,50 dB; p <0,0001 e tempo total: 106,42 ± 59,64 s vs 52,75 ± 19,07 s; p < 0.0001). A sensibilidade do MD de ambos os grupos correlacionou-se significativamente com o tempo total (GPAA: r = -0.45; p = 0,01 e CONTROL: r = 0,37; p = 0,049). Os testes de ANCOVA mostraram uma correlação significativa entre a busca visual exploratória (tempo individual) e a acuidade visual (P = 0,006) e o diagnóstico de glaucoma (p = 0,005). A sensibilidade média das áreas perimétricas periféricas do grupo GPAA mostrou correlação significativa com o tempo de busca individual nas áreas espaciais correspondentes, exceto na área periférica temporal superior (r = -0,35, p = 0,06). Os controles não mostraram correlação significativa para nenhuma dessas áreas perimétricas, exceto a área periférica temporal superior (r = 0,43, p = 0,02). Com base em nossos resultados, regiões com pior desempenho na busca visual exploratória puderam ser correlacionadas às perdas periféricas localizadas dos pacientes com GPAA. Uma vez que foram estudados pacientes com acuidade visual normal, estes achados destacam a importância do uso de ferramentas de busca visual na avaliação do impacto das perdas perimétricas periféricas em atividades diárias de pacientes com glaucoma. / Visual search is a critical skill for several daily tasks and may be declined in patients with impaired vision. The objectives of this study were to compare the exploratory visual search performance (EVSP) between patients with primary open-angle glaucoma (POAG) and healthy controls, and evaluate the spatial correlation between localized decreases in the EVSP and areas of visual field (VF) loss in normally-sighted patients POAG. Fifty-seven normal vision subjects (best corrected visual acuity better than 0.2 logMAR) diagnosed (POAG group; n= 29) or not (CONTROL group; n= 28) with POAG yielded a complete comprehensive ophthalmological examination, including Humphrey VF tests (SITA-Fast 24.2), and an exploratory visual search digit-based task. A custom software quantified the time (s) spent until patients found the number \"4\" on a random array of digits distributed in five areas on nine sequential screens. Each area was spatially matched with five sectors of the total deviation map from VF, after angle and distance adjustments. Covariance (ANCOVA) and correlation tests were used for correlating VF parameters and EVSP, evaluated through individual time (spent for finding each digit) and total time (spent for completing the task). POAG patients presented worse VF mean deviation (MD) sensitivity and EVSP than controls (MD: -8.02±7.88 dB vs -1.43±1.50 dB; p<0.0001, and total time: 106.42±59.64 s vs 52.75±19.07 s; p<0.0001). MD sensitivity of both groups significantly correlated with total time (POAG: r = -0.45; p = 0.01 and CONTROL: r = 0.37; p = 0.049). ANCOVA tests showed a significant correlation between EVSP (individual time) and both visual acuity (p = 0.006) and glaucoma diagnosis (p = 0.005). The mean sensitivity of the peripheral VF areas of the POAG group showed significant correlation with the individual search time in the corresponding spatial areas, except in the peripheral temporal superior area (r = -0.35, p =0.06). Controls did not show a significant correlation for any of those VF areas, except the peripheral temporal superior area (r =0.43, p =0.02). Based on our results, worse EVSP can be attributable to localized losses in the peripheral VF areas in patients with POAG. Since only normally sighted patients were studied, these findings highlight the importance of using visual search tools to evaluate the impact of peripheral VF loss in daily activities of glaucoma patients, such as driving.

Glaucoma é uma neuropatia óptica cuja progressão gera comprometimento no campo visual e cegueira. Devido aos danos irreversíveis, a identicação precoce e correta é vital para o controle da progressão da doença. Para diagnóstico de glaucoma , oftalmologistas analisam dados de campo visual e da anatomia ocular obtidos através de testes. Para reduzir a quantidade de resultados falso negativos e falso positivos, diversas técnicas tem sido desenvolvidas para incrementar a sensibilidade e especicidade dos testes diagnósticos de glaucoma. Para aplicações médicas, existem estudos que indicam como uma abordagem promissora o uso de classicadores de aprendizagem de máquina baseados em diferentes conceitos como Árvores de Decisão, Redes Neurais Articiais e abordagem Bayesiana. Apesar da disponibilidade de sosticados algoritmos para desenvolvimento de classicadores, o sucesso do treinamento destes classicadores é altamente dependente de dados de qualidade. Dados de qualidade signicam que os exemplos fornecidos para treinamento devem representar a maior quantidade possível de situações encontradas no mundo real. Estes requisitos são normalmente atendidos se dados de uma grande quantidade de pacientes estiver disponível. Entretanto, diversos fatores como o perl da população avaliada, a duração das tarefas de coleta de dados, disponibilidade de equipamentos e de prossionais de saúde, além do comprometimento dos pacientes com o programa de pesquisa, restringem o tamanho do conjunto de dados. Uma possível estratégia para resolver o problema da escassez de dados para a tarefa de treinamento dos classicadores é o emprego de dados articiais que representam populações reais. Estes dados articiais serão adequados ao treinamento dos classicadores se possuírem características estatísticas de populações reais. O uso de populações articiais possibilitará a criação de conjuntos de dados com número adequado de pacientes, sem gastar anos coletando dados. Neste trabalho é apresentado um gerador de dados articiais denominado GLOR, baseado em um método de Monte Carlo, que é adequado ao treinamento de classicadores para o diagnóstico de glaucoma. A população gerada é caracterizada por dados funcionais e estruturais fornecidos pelos instrumentos de perimetria computadorizada padrão ou Standard Automated Perimetry (SAP) e tomograa de coerência óptica de alta denição ou High Denition Optical Coherence Tomography (HD-OCT). Os resultados experimentais, obtidos após o treinamento de uma Rede Neural Articial empregando população gerada pelo GLOR contendo 4500 indivíduos normais e 500 glaucomatosos e avaliação com dados de uma população real formada por 44 indivíduos normais e 26 glaucomatosos, foram: acurácia total de 87,1%, sensibilidade de 80,8%, especicidade de 90,9% e área sob curva ROC de 0,941. Tais resultados indicam que o GLOR pode ser empregado satisfatoriamente no desenvolvimento de novos métodos que possam elevar a sensibilidade e especicidade no diagnóstico de glaucoma. / Glaucoma is an optical neuropathy, whose progression results in visual eld impairments and blindness. Due to its irreversible damages, early and correct identication is very important to control glaucoma\'s progression. For glaucoma diagnosis, ophthalmologists analyze patient\'s visual eld and eyes structural data obtained by using eyes\' test equipments. In order to reduce the quantity of false-negative and false-positive results, several new techniques have been developed to increment the sensitivity and specicity of glaucoma diagnostic tests. A promising approach is the use of machine learning classiers. Classiers based on dierent concepts like Decision Trees, Articial Neural Networks, and Bayesian approach, have been developed for medical applications. Despite the availability of sophisticated algorithms for classiers development, successful training of classiers is highly dependent of good training data. Good data means that examples provided for classier training should represent the many dierent situations found in real world. These requirements are usually accomplished if data from a large number of patients is available. However, several factors like prole of evaluated population, duration of the data acquisition activities, existence of healthcare professionals, and equipment availability, and people\'s commitment to the research program, restrict the size of patient\'s dataset. A possible approach to overcome the lack of patient\'s data to perform the classier\'s training task is to use articial data that represent a real population. This articial data would be suitable for classiers training if it has similar statistical properties of a real population. The use of articial population will enable the creation of datasets with required number of patients, and without spending years measuring patients. It will also be possible to simulate scenarios and strategies before a long term research program starts. In this work is presented an articial data generator named GLOR, based on a Monte Carlo method, and suitable for the training of classiers for glaucoma diagnosis. The generated population is characterized by eyes\'functional and structural data provided by Standard Automated Perimetry (SAP) and High Denition Optical Coherence Tomography (HD-OCT) instruments. The experimental results, obtained after an Articial Neural Network training employing a population generated by GLOR comprising of 4500 normal and 500 glaucomatous individuals and evaluated by using real population data from 44 normal and 26 glaucomatous subjects, were: 87.1% for overall accuracy, 80.8% for sensitivity, 90.9% for specicity and 0.941 for the area under ROC curve. These results show that GLOR can be used as a promising approach to accelerate the development of new methods to increment sensitivity and specicity of glaucoma diagnosis.

Introdução: A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença que pode determinar lesões em diversos órgãos inclusive nos olhos. As doenças vasculares oculares constituem a grande maioria das causas de cegueira na atualidade e a HAS tem contribuição importante nesta estatística. A variabilidade da pressão arterial tem sido implicada na gênese de uma série de lesões de órgãos-alvo. Na tentativa de compreender melhor a patogênese das doenças vasculares oculares testamos a hipótese de que não apenas os efeitos da HAS, mas também a variabilidade da pressão arterial (PA) poderia determinar lesão de órgão-alvo (ocular). Materiais e Métodos: A desnervação sino-aórtica (DSA), um modelo experimental de aumento da variabilidade da pressão arterial foi utilizado nos experimentos. Foram obtidas medidas da pressão intraocular e a partir destas medidas, a pressão de perfusão ocular. Foram analisados marcadores de estresse oxidativo (8-OHdG e nitrotirosina),VEGF e receptores AT1 na retina de animais normotensos e hipertensos com e sem DSA aguda (12 e 24 horas) e crônica (10 semanas). Resultados: Os animais desnervados apresentaram aumento da variabilidade da PA sem modificar a PA basal e redução da sensibilidade do barorreflexo. Houve aumento da modulação simpática vascular e da pressão de perfusão ocular (PPO), nos animais hipertensos, com aumento adicional da PPO nos hipertensos e desnervados crônicos.Observou-seestresse oxidativo retiniano nos animais desnervados agudos e noshipertensos desnervados crônicos, além do aumento da expressão de receptores AT1 da Angiotensina II nos animais hipertensos. Os níveis de VEGF retinianos dos animais desnervados crônicos, apresentaram comportamento inverso aos níveis de Caspase-3. Conclusão: Tais resultados indicam que só a HAS, mas também a variabilidade da PA podem determinar variações na pressão de perfusão ocular, assim como também podem induzir dano oxidativo às células retinianas. Além disso, pode-se sugerir efeito neuroprotetor retiniano do VEGF / Introduction: High blood pressure (HBP) is a disease that can determine lesions in many organs including the eyes. The ocular vascular diseases constitute the vast majority of causes of blindness and hypertension has important contribution in this statistic. Blood pressure variability has been implicated in the genesis of a series of end-organ damage. In an attempt to better understand the pathogenesis of ocular vascular diseases, we hypothesized that not only the effects of hypertension, but also the variability of blood pressure (BPV) could determine target end-organ damage (ocular). Materials and Methods: Sino-aortic denervation (SAD), an experimental model of increased blood pressure variability was used in the experiments. The intraocular pressure measurements were performed and from these measurements the ocular perfusion pressure was estimated. Oxidative stress markers (8-OHdG and nitrotyrosine), VEGF and AT1 receptor in rat retinas were analyzed inacute and chronic hypertensive and normotensiveSAD rats and in controls. Results: Denervated animals showed increased BP variability without altering the basal BP, while presenting reduced baroreflex sensitivity.There was an increase in sympatheticvascular modulation and in OPP,in hypertensive animals, that was additionally in chronic denervated hypertensive animals.Acute denervated and chronic hypertensive denervated animals showed retinal oxidative stress as well as hypertensive animals presented increased expression of AT1 receptors of angiotensin II. The levels of retinal VEGF of chronically denervated animals showed inverse behavior of levels of Caspase-3 Conclusion: These results suggest that, apart from the arterial hypertension, BP variability not only determines changes in ocular perfusion pressure, but also induces oxidative damage to retinal cells. Furthermore, one can suggest retinal neuroprotective effect of VEGF

OBJETIVO: avaliar a reprodutibilidade dos picos de pressão intraocular e a flutuação obtidas durante o teste de sobrecarga hídrica em pacientes glaucomatosos tratados com um longo intervalo de seguimento. MÉTODOS: análise retrospectiva de 34 pacientes portadores de glaucoma primário de ângulo aberto, sob tratamento clínico, atendidos durante o período de uma semana no ambulatório de um dos investigadores (RSJ). Os pacientes foram submetidos ao teste de sobrecarga hídrica, realizado em duas visitas consecutivas, sem alteração do regime terapêutico. O intervalo médio entre os testes foi de 4,85 (intervalo, 3-6) meses. A reprodutibilidade do pico e a flutuação durante o teste de sobrecarga hídrica foram avaliadas utilizando coeficientes de correlação intraclasse. A análise de Bland-Altman foi utilizada para avaliar a concordância entre os picos de pressão intraocular e a flutuação, medidos entre dois testes consecutivos. RESULTADOS: trinta e quatro olhos de 34 pacientes foram estudados. Não houve diferenças significativas nos valores de pressão intraocular basal (média ± desvio-padrão, 11,73 ± 2,36 e 11,61 ± 2,71 mmHg; p = 0,72) e picos (14,55 ± 3,41 e 15,02 ± 3,66 mmHg, respectivamente; p = 0,163) detectados durante o teste de sobrecarga hídrica entre a primeira e a segunda visitas. Também não houve diferença significativa entre os valores médios de flutuação da pressão intraocular (2,82 ± 1,99 e 3,41 ± 2,54 mmHg, respectivamente; p = 0,135). Os picos de pressão intraocular e a flutuação apresentaram coeficientes de correlação intraclasse de 0,85 (p < 0,001) e 0,50 (p < 0,001), respectivamente. CONCLUSÕES: neste estudo, os resultados demonstraram excelente reprodutibilidade dos picos de pressão intraocular durante o teste de sobrecarga hídrica. Entretanto, a flutuação da pressão intraocular não revelou boa reprodutibilidade / OBJECTIVE: To evaluate the reproducibility of intraocular pressure peaks and fluctuation elicited during the water drinking test in treated glaucomatous patients with a long follow-up interval. METHODS: 34 treated primary openangle glaucoma patients evaluated in retrospective cohort study in a tertiary care practice. All patients underwent the water drinking test performed in two consecutive visits without any change in the therapeutic regimen. The mean interval between tests was 4.85 (range, 3-6) months. Reproducibility of peak and fluctuation during the water drinking test was assessed using intraclass correlation coefficients. Bland-Altman analysis was used to assess the agreement of intraocular pressure peaks and fluctuation measured between two consecutive tests. RESULTS: There were no significant differences in baseline intraocular pressure values (mean ± standard deviation, 11.73 + 2.36 and 11.61+2.71 mmHg; p=0.72) and peaks (14.55+3.41 and 15.02 ± 3.66 mmHg, respectively; p=0.163) detected during the water drinking test between the first and second visits. There was also no significant difference between the average intraocular pressure fluctuation values (2.82 ± 1.99 and 3.41 ± 2.54 mmHg, respectively; p=0.135). Intraocular pressure peaks and fluctuation presented intraclass correlation coefficients of 0.85 (p < 0.001) and 0.50 (p < 0.001), respectively. CONCLUSIONS: Our results demonstrate excellent reproducibility of intraocular pressure peaks during the water drinking test. Intraocular pressure fluctuation did not reveal good reproducibility, though

Glaucoma é uma neuropatia óptica cuja progressão gera comprometimento no campo visual e cegueira. Devido aos danos irreversíveis, a identicação precoce e correta é vital para o controle da progressão da doença. Para diagnóstico de glaucoma , oftalmologistas analisam dados de campo visual e da anatomia ocular obtidos através de testes. Para reduzir a quantidade de resultados falso negativos e falso positivos, diversas técnicas tem sido desenvolvidas para incrementar a sensibilidade e especicidade dos testes diagnósticos de glaucoma. Para aplicações médicas, existem estudos que indicam como uma abordagem promissora o uso de classicadores de aprendizagem de máquina baseados em diferentes conceitos como Árvores de Decisão, Redes Neurais Articiais e abordagem Bayesiana. Apesar da disponibilidade de sosticados algoritmos para desenvolvimento de classicadores, o sucesso do treinamento destes classicadores é altamente dependente de dados de qualidade. Dados de qualidade signicam que os exemplos fornecidos para treinamento devem representar a maior quantidade possível de situações encontradas no mundo real. Estes requisitos são normalmente atendidos se dados de uma grande quantidade de pacientes estiver disponível. Entretanto, diversos fatores como o perl da população avaliada, a duração das tarefas de coleta de dados, disponibilidade de equipamentos e de prossionais de saúde, além do comprometimento dos pacientes com o programa de pesquisa, restringem o tamanho do conjunto de dados. Uma possível estratégia para resolver o problema da escassez de dados para a tarefa de treinamento dos classicadores é o emprego de dados articiais que representam populações reais. Estes dados articiais serão adequados ao treinamento dos classicadores se possuírem características estatísticas de populações reais. O uso de populações articiais possibilitará a criação de conjuntos de dados com número adequado de pacientes, sem gastar anos coletando dados. Neste trabalho é apresentado um gerador de dados articiais denominado GLOR, baseado em um método de Monte Carlo, que é adequado ao treinamento de classicadores para o diagnóstico de glaucoma. A população gerada é caracterizada por dados funcionais e estruturais fornecidos pelos instrumentos de perimetria computadorizada padrão ou Standard Automated Perimetry (SAP) e tomograa de coerência óptica de alta denição ou High Denition Optical Coherence Tomography (HD-OCT). Os resultados experimentais, obtidos após o treinamento de uma Rede Neural Articial empregando população gerada pelo GLOR contendo 4500 indivíduos normais e 500 glaucomatosos e avaliação com dados de uma população real formada por 44 indivíduos normais e 26 glaucomatosos, foram: acurácia total de 87,1%, sensibilidade de 80,8%, especicidade de 90,9% e área sob curva ROC de 0,941. Tais resultados indicam que o GLOR pode ser empregado satisfatoriamente no desenvolvimento de novos métodos que possam elevar a sensibilidade e especicidade no diagnóstico de glaucoma. / Glaucoma is an optical neuropathy, whose progression results in visual eld impairments and blindness. Due to its irreversible damages, early and correct identication is very important to control glaucoma\'s progression. For glaucoma diagnosis, ophthalmologists analyze patient\'s visual eld and eyes structural data obtained by using eyes\' test equipments. In order to reduce the quantity of false-negative and false-positive results, several new techniques have been developed to increment the sensitivity and specicity of glaucoma diagnostic tests. A promising approach is the use of machine learning classiers. Classiers based on dierent concepts like Decision Trees, Articial Neural Networks, and Bayesian approach, have been developed for medical applications. Despite the availability of sophisticated algorithms for classiers development, successful training of classiers is highly dependent of good training data. Good data means that examples provided for classier training should represent the many dierent situations found in real world. These requirements are usually accomplished if data from a large number of patients is available. However, several factors like prole of evaluated population, duration of the data acquisition activities, existence of healthcare professionals, and equipment availability, and people\'s commitment to the research program, restrict the size of patient\'s dataset. A possible approach to overcome the lack of patient\'s data to perform the classier\'s training task is to use articial data that represent a real population. This articial data would be suitable for classiers training if it has similar statistical properties of a real population. The use of articial population will enable the creation of datasets with required number of patients, and without spending years measuring patients. It will also be possible to simulate scenarios and strategies before a long term research program starts. In this work is presented an articial data generator named GLOR, based on a Monte Carlo method, and suitable for the training of classiers for glaucoma diagnosis. The generated population is characterized by eyes\'functional and structural data provided by Standard Automated Perimetry (SAP) and High Denition Optical Coherence Tomography (HD-OCT) instruments. The experimental results, obtained after an Articial Neural Network training employing a population generated by GLOR comprising of 4500 normal and 500 glaucomatous individuals and evaluated by using real population data from 44 normal and 26 glaucomatous subjects, were: 87.1% for overall accuracy, 80.8% for sensitivity, 90.9% for specicity and 0.941 for the area under ROC curve. These results show that GLOR can be used as a promising approach to accelerate the development of new methods to increment sensitivity and specicity of glaucoma diagnosis.

OBJETIVOS: Comparar os valores da pressão intraocular (PIO), obtidos por intermédio do tonômetro de Perkins (TPK), tonômetro de contorno dinâmico Pascal (TCD) e Tono-Pen (TNP), confrontando-os com o tonômetro de aplanação de Goldmann (TAG), e correlacionar seus valores tonométricos com parâmetros biométricos oculares em pacientes portadores de glaucoma congênito primário. MÉTODOS: Estudo prospectivo, transversal, com inclusão de 46 pacientes (46 olhos) com diagnóstico de glaucoma congênito primário, com idades entre 12 e 40 anos, após obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos os olhos estudados foram submetidos à tonometria ocular usando os tonômetros de Goldmann, de Perkins, o Tono-Pen e o tonômetro de contorno dinâmico Pascal. A ordem das tonometrias foi aleatória e o tonômetro de Goldmann foi adotado como padrão ouro. Os parâmetros biométricos estudados foram a curvatura (medida pela ceratometria), a espessura central da córnea (paquimetria), o diâmetro corneal (medido por meio de compasso cirúrgico) e o comprimento axial do olho foi obtido pela biometria ultrassônica. As distribuições dos parâmetros biométricos, assim como das tonometrias foram plotadas e analisadas conforme teste de Kolmogorov-Smirnov para aceitação de normalidade. O teste t de Student pareado para amostras independentes foi empregado para comparar as médias tonométricas de cada tonômetro com o padrão ouro. As correlações entre os parâmetros biométricos e as tonometrias foram realizadas através do coeficiente de correlação de Pearson e gráficos de regressão linear. O mesmo procedimento foi feito entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre as três distintas tonometrias e a TAG. A concordância entre os tonômetros Perkins, Pascal e Tono-Pen e o de Goldamnn foi realizada pelo teste de concordância de correlação (CCC) e graficamente pelo método de Bland-Altman. O valor de corte de 2 mmHg foi adotado para avaliar a empregabilidade clínica desses tonômetros em pacientes semelhantes aos da amostra. RESULTADOS: O teste de Kolmogorov-Smirnov indicou aceitação da normalidade para todas as distribuições estudadas (TAG, TPK, TCD, TNP, Diâmetros corneal e axial, ceratometria média e paquimetria). Os momentos de correlação de Pearson empregados para realizar estudo das correlações entre os parâmetros biométricos e cada tonometria foram estatisticamente não significativos. As correlações entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre tonometrias em relação ao TAG não apresentaram significância em sua maioria, sendo a única exceção a correlação moderada entre a diferença do TAG e o Tono-Pen versus a ceratometria média. No entanto, o coeficiente de determinação evidenciou influência modesta da ceratometria nessas diferenças (r² = 0,16; p = 0,004). O teste t de Student pareado demonstrou diferença significativa entre o TAG e o TP (p < 0,001). A diferença não foi significativa entre o TAG e o Pascal (p = 0.30), ou entre o TAG e o Tono-Pen (p = 0.68). Houve excelente concordância entre o TAG e o TP (CCC = 0,98; intervalo de confiança 95% (IC95%) = 0,97 - 0,99), já entre o TAG e o Pascal (CCC = 0,89; IC95% = 0,82 - 0,94) e entre o TAG e o Tono-Pen (CCC = 0,92; IC95% = 0,87 - 0,95). O gráfico tipo Bland-Altman TAG x Perkins demonstrou diferença média de 0,47 mmHg com intervalo de 95% (I95%) situado entre -0,98 e 1,92 mmHg. A dispersão das diferenças seguiu caráter aleatório. Os outros dois tonômetros também tiveram suas dispersões em caráter aleatório. TAG em relação ao tonômetro de Pascal apresentou diferença média de -0,3 mmHg (I95% = -4,2 a 3,6 mmHg). A diferença média do TAG em relação ao Tono-Pen foi de -0,1 mmHg (I95% = -3,7 a 3,5 mmHg). Em 21% dos pacientes, o tonômetro de Pascal apresentou diferenças maiores de 2 mmHg em relação ao TAG, ao passo que no Tono- Pen essa proporção foi de 17,3%, e o tonômetro de Perkins não apresentou em nenhum dos pacientes diferenças maiores que estes limites. CONCLUSÕES: A ceratometria, paquimetria e os diâmetros axial e corneal não se correlacionaram com a PIO obtida por meio do TAG, tonômetro de Perkins, Pascal ou Tono-Pen. As diferenças tonométricas entre TAG (padrão ouro) e os outros tonômetros também não se correlacionaram com esses parâmetros biométricos, com exceção da ceratometria média, que se correlacionou positiva e moderadamente com a diferença da PIO entre TAG e Tono-Pen. O tonômetro de Perkins apresentou concordância substancial com o TAG, já o Tono-Pen e o TCD apresentaram concordâncias moderadas, sendo a concordância do Tono-Pen maior que a do TCD / OBJECTIVES: To compare the values of intraocular pressure (IOP) obtained by Perkins tonometer (PKT), Pascal dynamic contour tonometer (DCT) and Tono-Pen (TP), comparing then with Goldmann applanation tonometry (GAT), analyzing their correlations with ocular biometric parameters in patients with primary congenital glaucoma. METHODS: Prospective and cross-sectional study, including 46 patients (46 eyes) diagnosed with primary congenital glaucoma, between 12 and 40 years old, after obtaining informed consent. Keratometry was performed, followed by Goldmann applanation tonometry, Perkins tonometry, DCT and TP. The order of tonometries was randomized. The Goldmann tonometer was adopted as the gold standard. Ultrasound pachymetry, ultrasound biometry and corneal diameter measurement with surgical compass were also performed. The distributions of biometric parameters, as well as the tonometries were plotted and analyzed using Kolmogorov-Smirnov for acceptance of normality. Paired Student\'s t test for independent samples was used to compare the means of each tonometry with the gold standard. The correlations between biometric parameters and tonometries were performed by Pearson\'s product moment correlation coefficient and linear regression plots. The same procedure was done between biometric parameters and the differences between the three distinct tonometries and Goldmann tonometry. The agreement between tonometers and the GAT was performed through concordance correlation coefficient (CCC) and graphically by the Bland-Altman method. End point of 2 mmHg was adopted to evaluate clinical employability of these tonometers in patients with similar conditions. RESULTS: The Kolmogorov-Smirnov indicated acceptance of normality for all distributions studied (GAT, PKT, DCT, TP, corneal diameter, axial length, keratometry and pachymetry). All the Pearson´s product moment correlation coefficients between biometric parameters and each tonometry were not significant. The correlations between the biometric parameters and the differences between tonometries compared to the gold standard were not significant in most cases. The only exception was a positive and moderate correlation between the difference of the GAT and Tono-Pen versus the keratometry. The determintation coefficient revealed a considerable, but no large influence of K on the differences between GAT and Tono-Pen (r² = 0.16; p = 0.004). Student\'s paired t test showed a significant difference between GAT and PT (p < 0.001). The difference was not significant between the GAT and Pascal (p = 0.30), or between the GAT and Tono-Pen (p = 0.68). There was excellent agreement between GAT and PT (CCC = 0.98, 95% confidence interval (95% CI) = 0.97 to 0.99), as between GAT and Pascal (CCC = 0.90, 95% CI = 0.82 to 0.94) and between GAT and Tono-Pen (CCC = 0.92, 95% CI = .87 to .95). Bland-Altman plot GAT x Perkins showed a mean difference of 0, 47 mmHg with 95% CI located between -0.98 and 1.92 mmHg. The distribution of the IOP differences was aleatory. The other two differences` distributions also had aleatory characteristics. When comparing GAT with Pascal, the mean difference was -0.3 mmHg (95% CI = -4.2% to 3.6 mmHg). Mean difference between GAT and Tono-Pen was -0.1 mmHg (95% CI = -3,7 to 3.5 mmHg). Pascal tonometer showed a difference greater than 2 mmHg comparing to GAT in 21% of the patients, while with Tono-Pen this ratio was 17.3% and the Perkins tonometer did not present in any patient differences greater than these limits. CONCLUSIONS: The keratometry, pachymetry, corneal diameter and axial length did not correlate with IOP obtained by GAT, Perkins tonometer, Tono-Pen or Pascal. The differences between GAT (gold standard) and the other tonometers also did not correlate with these biometric parameters, with the exception of corneal curvature, which was positive and moderately correlated with the difference in IOP between GAT and Tono-Pen. GAT and Perkins tonometer showed substantial agreement, although Tono-Pen and DCT showed moderate agreement with GAT. The concordance obtained with Tono-Pen was higher than the concordance obtained with DCT

The inherited form of primary open angle glaucoma, a disorder characterized by increased intraocular pressure and retina degeneration, is linked to mutations in the olfactomedin (OLF) domain of the myocilin gene. Disease-causing myocilin variants accumulate within trabecular meshwork cells instead of being secreted to the trabecular extracellular matrix thought to regulate aqueous humor flow and control intraocular pressure. Like other diseases of protein misfolding, we hypothesize myocilin toxicity originates from defects in protein biophysical properties. In this thesis, the first preparative recombinant high-yield expression and purification system for the C-terminal OLF domain of myocilin (myoc-OLF) is described. To determine the relative stability of wild-type (WT) and mutant OLF domains, a fluorescence thermal stability assay was adapted to provide the first direct evidence that mutated OLF is folded but less thermally stable than WT. In addition, mutant myocilin can be stabilized by chemical chaperones. Together, this work provides the first quantitative demonstration of compromised stability among identified OLF variants and placing myocilin glaucoma in the context of other complex diseases of protein misfolding. Subsequent investigations into the biophysical properties of WT myoc-OLF provide insight into its structure and function. In particular, myoc-OLF is stable in the presence of glycosaminoglycans (GAGs), as well as over a wide pH range in buffers with functional groups reminiscent of such GAGs. Myoc-OLF contains significant â-sheet and â-turn secondary structure as revealed by circular dichroism analysis. At neutral pH, thermal melts indicate a highly cooperative transition with a melting temperature of ~55°C. A compact core structural domain of OLF was identified by limited proteolysis and consists of approximately residues 238-461, which retains the single disulfide bond and is as stable as the full myoc-OLF construct. This construct also is capable of generating 3D crystals for structure determination. This data, presented in Chapter 3, inform new testable hypotheses for interactions with specific trabecular extracellular matrix components. To gain further insight into the biological function of myoc-OLF, a facile fluorescence chemical stability assay was designed to identify possible ligands and drug candidates. In the assay described in Chapter 4, the target protein is initially destabilized with a chemical denaturant and is tested for re-stabilization upon the addition of small molecules. The assay requires no prior knowledge of the structure and/or function of the target protein, and it is amendable to high-throughput screening. Application of the assay using a library of 1,280 compounds revealed 14 possible ligands and drug candidates for myoc-OLF that may also generate insights into myoc-OLF function. Due to the high â-sheet content of monomeric myoc-OLF and presence of an aggregated species upon myoc-OLF purification, the ability of myoc-OLF to form amyloid fibrils was suspected and verified. The fibril forming region was confirmed to reside in the OLF domain of myocilin. Kinetic analyses of fibril formation reveal a self-propagating process common to amyloid. The presence of an aggregated species was confirmed in cells transfected with WT myocilin, but to a greater extent in cells transfected with P370L mutant myocilin. Both cell lines stained positive for amyloid. Taken together, these results provide further insights into the structure of myocilin and suggest a new hypothesis for glaucoma pathogenesis. Finally, in a related study, small molecule drug candidates were investigated to treat acid â-glucosidase (GCase), the deficient lysosomal enzyme in Gaucher disease, another protein conformational disorder. Three new GCase active-site directed 3,4,5,6-tetrahydroxylazepane inhibitors were synthesized that exhibit half inhibitory concentrations (IC50) in the low millimolar to low micromolar range. Although the compounds thermally stabilize GCase at pH 7.4, only one of the synthesized analogs exhibits chaperoning activity under typical assay conditions. This successful pharmacological chaperone is also one in which GCase is in its proposed active conformation as revealed by X-ray crystallography. Probing the plasticity of the active-site of GCase offers additional insight into possible molecular determinants for an effective small molecule therapy for GD.

OBJETIVOS: Comparar os valores da pressão intraocular (PIO), obtidos por intermédio do tonômetro de Perkins (TPK), tonômetro de contorno dinâmico Pascal (TCD) e Tono-Pen (TNP), confrontando-os com o tonômetro de aplanação de Goldmann (TAG), e correlacionar seus valores tonométricos com parâmetros biométricos oculares em pacientes portadores de glaucoma congênito primário. MÉTODOS: Estudo prospectivo, transversal, com inclusão de 46 pacientes (46 olhos) com diagnóstico de glaucoma congênito primário, com idades entre 12 e 40 anos, após obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos os olhos estudados foram submetidos à tonometria ocular usando os tonômetros de Goldmann, de Perkins, o Tono-Pen e o tonômetro de contorno dinâmico Pascal. A ordem das tonometrias foi aleatória e o tonômetro de Goldmann foi adotado como padrão ouro. Os parâmetros biométricos estudados foram a curvatura (medida pela ceratometria), a espessura central da córnea (paquimetria), o diâmetro corneal (medido por meio de compasso cirúrgico) e o comprimento axial do olho foi obtido pela biometria ultrassônica. As distribuições dos parâmetros biométricos, assim como das tonometrias foram plotadas e analisadas conforme teste de Kolmogorov-Smirnov para aceitação de normalidade. O teste t de Student pareado para amostras independentes foi empregado para comparar as médias tonométricas de cada tonômetro com o padrão ouro. As correlações entre os parâmetros biométricos e as tonometrias foram realizadas através do coeficiente de correlação de Pearson e gráficos de regressão linear. O mesmo procedimento foi feito entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre as três distintas tonometrias e a TAG. A concordância entre os tonômetros Perkins, Pascal e Tono-Pen e o de Goldamnn foi realizada pelo teste de concordância de correlação (CCC) e graficamente pelo método de Bland-Altman. O valor de corte de 2 mmHg foi adotado para avaliar a empregabilidade clínica desses tonômetros em pacientes semelhantes aos da amostra. RESULTADOS: O teste de Kolmogorov-Smirnov indicou aceitação da normalidade para todas as distribuições estudadas (TAG, TPK, TCD, TNP, Diâmetros corneal e axial, ceratometria média e paquimetria). Os momentos de correlação de Pearson empregados para realizar estudo das correlações entre os parâmetros biométricos e cada tonometria foram estatisticamente não significativos. As correlações entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre tonometrias em relação ao TAG não apresentaram significância em sua maioria, sendo a única exceção a correlação moderada entre a diferença do TAG e o Tono-Pen versus a ceratometria média. No entanto, o coeficiente de determinação evidenciou influência modesta da ceratometria nessas diferenças (r² = 0,16; p = 0,004). O teste t de Student pareado demonstrou diferença significativa entre o TAG e o TP (p < 0,001). A diferença não foi significativa entre o TAG e o Pascal (p = 0.30), ou entre o TAG e o Tono-Pen (p = 0.68). Houve excelente concordância entre o TAG e o TP (CCC = 0,98; intervalo de confiança 95% (IC95%) = 0,97 - 0,99), já entre o TAG e o Pascal (CCC = 0,89; IC95% = 0,82 - 0,94) e entre o TAG e o Tono-Pen (CCC = 0,92; IC95% = 0,87 - 0,95). O gráfico tipo Bland-Altman TAG x Perkins demonstrou diferença média de 0,47 mmHg com intervalo de 95% (I95%) situado entre -0,98 e 1,92 mmHg. A dispersão das diferenças seguiu caráter aleatório. Os outros dois tonômetros também tiveram suas dispersões em caráter aleatório. TAG em relação ao tonômetro de Pascal apresentou diferença média de -0,3 mmHg (I95% = -4,2 a 3,6 mmHg). A diferença média do TAG em relação ao Tono-Pen foi de -0,1 mmHg (I95% = -3,7 a 3,5 mmHg). Em 21% dos pacientes, o tonômetro de Pascal apresentou diferenças maiores de 2 mmHg em relação ao TAG, ao passo que no Tono- Pen essa proporção foi de 17,3%, e o tonômetro de Perkins não apresentou em nenhum dos pacientes diferenças maiores que estes limites. CONCLUSÕES: A ceratometria, paquimetria e os diâmetros axial e corneal não se correlacionaram com a PIO obtida por meio do TAG, tonômetro de Perkins, Pascal ou Tono-Pen. As diferenças tonométricas entre TAG (padrão ouro) e os outros tonômetros também não se correlacionaram com esses parâmetros biométricos, com exceção da ceratometria média, que se correlacionou positiva e moderadamente com a diferença da PIO entre TAG e Tono-Pen. O tonômetro de Perkins apresentou concordância substancial com o TAG, já o Tono-Pen e o TCD apresentaram concordâncias moderadas, sendo a concordância do Tono-Pen maior que a do TCD / OBJECTIVES: To compare the values of intraocular pressure (IOP) obtained by Perkins tonometer (PKT), Pascal dynamic contour tonometer (DCT) and Tono-Pen (TP), comparing then with Goldmann applanation tonometry (GAT), analyzing their correlations with ocular biometric parameters in patients with primary congenital glaucoma. METHODS: Prospective and cross-sectional study, including 46 patients (46 eyes) diagnosed with primary congenital glaucoma, between 12 and 40 years old, after obtaining informed consent. Keratometry was performed, followed by Goldmann applanation tonometry, Perkins tonometry, DCT and TP. The order of tonometries was randomized. The Goldmann tonometer was adopted as the gold standard. Ultrasound pachymetry, ultrasound biometry and corneal diameter measurement with surgical compass were also performed. The distributions of biometric parameters, as well as the tonometries were plotted and analyzed using Kolmogorov-Smirnov for acceptance of normality. Paired Student\'s t test for independent samples was used to compare the means of each tonometry with the gold standard. The correlations between biometric parameters and tonometries were performed by Pearson\'s product moment correlation coefficient and linear regression plots. The same procedure was done between biometric parameters and the differences between the three distinct tonometries and Goldmann tonometry. The agreement between tonometers and the GAT was performed through concordance correlation coefficient (CCC) and graphically by the Bland-Altman method. End point of 2 mmHg was adopted to evaluate clinical employability of these tonometers in patients with similar conditions. RESULTS: The Kolmogorov-Smirnov indicated acceptance of normality for all distributions studied (GAT, PKT, DCT, TP, corneal diameter, axial length, keratometry and pachymetry). All the Pearson´s product moment correlation coefficients between biometric parameters and each tonometry were not significant. The correlations between the biometric parameters and the differences between tonometries compared to the gold standard were not significant in most cases. The only exception was a positive and moderate correlation between the difference of the GAT and Tono-Pen versus the keratometry. The determintation coefficient revealed a considerable, but no large influence of K on the differences between GAT and Tono-Pen (r² = 0.16; p = 0.004). Student\'s paired t test showed a significant difference between GAT and PT (p < 0.001). The difference was not significant between the GAT and Pascal (p = 0.30), or between the GAT and Tono-Pen (p = 0.68). There was excellent agreement between GAT and PT (CCC = 0.98, 95% confidence interval (95% CI) = 0.97 to 0.99), as between GAT and Pascal (CCC = 0.90, 95% CI = 0.82 to 0.94) and between GAT and Tono-Pen (CCC = 0.92, 95% CI = .87 to .95). Bland-Altman plot GAT x Perkins showed a mean difference of 0, 47 mmHg with 95% CI located between -0.98 and 1.92 mmHg. The distribution of the IOP differences was aleatory. The other two differences` distributions also had aleatory characteristics. When comparing GAT with Pascal, the mean difference was -0.3 mmHg (95% CI = -4.2% to 3.6 mmHg). Mean difference between GAT and Tono-Pen was -0.1 mmHg (95% CI = -3,7 to 3.5 mmHg). Pascal tonometer showed a difference greater than 2 mmHg comparing to GAT in 21% of the patients, while with Tono-Pen this ratio was 17.3% and the Perkins tonometer did not present in any patient differences greater than these limits. CONCLUSIONS: The keratometry, pachymetry, corneal diameter and axial length did not correlate with IOP obtained by GAT, Perkins tonometer, Tono-Pen or Pascal. The differences between GAT (gold standard) and the other tonometers also did not correlate with these biometric parameters, with the exception of corneal curvature, which was positive and moderately correlated with the difference in IOP between GAT and Tono-Pen. GAT and Perkins tonometer showed substantial agreement, although Tono-Pen and DCT showed moderate agreement with GAT. The concordance obtained with Tono-Pen was higher than the concordance obtained with DCT

Introdução: A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença que pode determinar lesões em diversos órgãos inclusive nos olhos. As doenças vasculares oculares constituem a grande maioria das causas de cegueira na atualidade e a HAS tem contribuição importante nesta estatística. A variabilidade da pressão arterial tem sido implicada na gênese de uma série de lesões de órgãos-alvo. Na tentativa de compreender melhor a patogênese das doenças vasculares oculares testamos a hipótese de que não apenas os efeitos da HAS, mas também a variabilidade da pressão arterial (PA) poderia determinar lesão de órgão-alvo (ocular). Materiais e Métodos: A desnervação sino-aórtica (DSA), um modelo experimental de aumento da variabilidade da pressão arterial foi utilizado nos experimentos. Foram obtidas medidas da pressão intraocular e a partir destas medidas, a pressão de perfusão ocular. Foram analisados marcadores de estresse oxidativo (8-OHdG e nitrotirosina),VEGF e receptores AT1 na retina de animais normotensos e hipertensos com e sem DSA aguda (12 e 24 horas) e crônica (10 semanas). Resultados: Os animais desnervados apresentaram aumento da variabilidade da PA sem modificar a PA basal e redução da sensibilidade do barorreflexo. Houve aumento da modulação simpática vascular e da pressão de perfusão ocular (PPO), nos animais hipertensos, com aumento adicional da PPO nos hipertensos e desnervados crônicos.Observou-seestresse oxidativo retiniano nos animais desnervados agudos e noshipertensos desnervados crônicos, além do aumento da expressão de receptores AT1 da Angiotensina II nos animais hipertensos. Os níveis de VEGF retinianos dos animais desnervados crônicos, apresentaram comportamento inverso aos níveis de Caspase-3. Conclusão: Tais resultados indicam que só a HAS, mas também a variabilidade da PA podem determinar variações na pressão de perfusão ocular, assim como também podem induzir dano oxidativo às células retinianas. Além disso, pode-se sugerir efeito neuroprotetor retiniano do VEGF / Introduction: High blood pressure (HBP) is a disease that can determine lesions in many organs including the eyes. The ocular vascular diseases constitute the vast majority of causes of blindness and hypertension has important contribution in this statistic. Blood pressure variability has been implicated in the genesis of a series of end-organ damage. In an attempt to better understand the pathogenesis of ocular vascular diseases, we hypothesized that not only the effects of hypertension, but also the variability of blood pressure (BPV) could determine target end-organ damage (ocular). Materials and Methods: Sino-aortic denervation (SAD), an experimental model of increased blood pressure variability was used in the experiments. The intraocular pressure measurements were performed and from these measurements the ocular perfusion pressure was estimated. Oxidative stress markers (8-OHdG and nitrotyrosine), VEGF and AT1 receptor in rat retinas were analyzed inacute and chronic hypertensive and normotensiveSAD rats and in controls. Results: Denervated animals showed increased BP variability without altering the basal BP, while presenting reduced baroreflex sensitivity.There was an increase in sympatheticvascular modulation and in OPP,in hypertensive animals, that was additionally in chronic denervated hypertensive animals.Acute denervated and chronic hypertensive denervated animals showed retinal oxidative stress as well as hypertensive animals presented increased expression of AT1 receptors of angiotensin II. The levels of retinal VEGF of chronically denervated animals showed inverse behavior of levels of Caspase-3 Conclusion: These results suggest that, apart from the arterial hypertension, BP variability not only determines changes in ocular perfusion pressure, but also induces oxidative damage to retinal cells. Furthermore, one can suggest retinal neuroprotective effect of VEGF