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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Typ I Immunantworten, wie z.B. gegen Influenza Virus, Sendai Virus aber auch gegen intrazelluläre Erreger wie Toxoplasma gondii sind klassischerweise durch robuste IFN-γ Expression gekennzeichnet. Th1 und CD8+ Effektor T Zellen zählen zu den Hauptproduzenten von IFN-γ. Im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen, Immunpathologie aber auch Impfstoffentwicklung, ist es überaus wichtig die Regulierung von IFN-γ zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurde die IFN-γ Expression von CD4+ und CD8+ T Zellen detailliert charakterisiert. Des Weiteren wurde die Rolle des IFN-γ Rezeptors für die IFN-γ Expression von T Zellen untersucht. Unter Zuhilfenahme von bicistronischen IFN-γ-eYFP Reporter Mäusen, welche die direkte Identifizierung und Isolierung von vitalen IFN-γ exprimierenden Zellen ermöglichen, wurde die Expression von IFN-γ in vitro und in vivo, nach Infektion mit den bereits erwähnten Erregern,visualisiert. Die Expression des IFN-γ-eYFP Reporters zeichnete sich, sowohl in vitro als auch in vivo nach Infektion, durch ein äußerst heterogenes Fluoreszenzspektrum aus. Die Helligkeit der Reporter Fluoreszenz korrelierte positiv mit der Menge an IFN-γ Transkripten und mit der Menge des sekretierten IFN-γ Proteins nach Stimulierung. Die Helligkeit des Reporters reflektierte das Potenzial zur IFN-γ Produktion, die eigentliche Sekretion war jedoch weitgehend abhängig von zusätzlicher Stimulierung durch Antigen. Des Weiteren korrelierte die Helligkeit des Reporters mit der zunehmenden Produktion von weiteren proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. Hoch fluoreszente Zellen exprimierten zudem vermehrt Marker auf ihrer Oberflache, die auf akute Aktivierung hinweisen. Die am hellsten eYFP fluoreszierenden Zellen waren im Allgemeinen weiter ausdifferenziert und ihre Präsenz war auf bestimmte Organe beschränkt. Die anatomische Begrenzung wurde durch den Erreger bestimmt. IFN-γ exprimierende Zellen wurden nach Infektion mit Sendai Virus oder Toxoplasma gondii in IFN-γ Rezeptor defizienten Reporter Mäusen generiert. Die Frequenz und die Helligkeit der eYFP Reporter Expression waren jedoch verändert. Experimente mit dualen Knochenmarks-Chimären Mäusen, welche mit Wild-Typ und IFN-γ Rezeptor defizientem Knochenmark rekonstituiert wurden, ergaben eine T Zell-intrinsische Abhängigkeit von IFN-γ Rezeptor vermittelten Signalen für die Expression von IFN-γ. Die Helligkeit des Reporters dagegen wurde unabhängig von dem IFN-γ Rezeptor reguliert. Abschließend wurde ein Modell für die Expression von IFN-γ in CD4+ und CD8+ T Zellen entwickelt. Zusammenfassend führen diese Ergebnisse zu dem Schluss, dass die Expression von IFN-γ in CD4+ und CD8+ T Zellen und nach viraler oder parasitärer Infektion unterschiedlich reguliert wird. Zusätzlich wurde gezeigt, dass der IFN-γ Rezeptor an der Modulation der IFN-γ Expression beteiligt ist. / IFN-γ is the signature cytokine of Th1 and CD8+ effector cells generated in type I immune responses against pathogens, such as Influenza virus, Sendai virus and the intracellular protozoan parasite Toxoplasma gondii. Understanding the regulation of IFN-γ is critical for the manipulation of immune responses, prevention of immunopathology and for vaccine design. In the present thesis, IFN-γ expression by CD4+ and CD8+ T cells was characterized in detail and the requirement of IFN-γ receptor mediated functions for IFN-γ expression was assessed. Bicistronic IFN-γ-eYFP reporter mice, which allow direct identification and isolation of live IFN-γ expressing cells, were used to visualize IFN-γ expression in vitro and in vivo after infection with the afore mentioned pathogens. Expression of the IFN-γ-eYFP reporter by CD4+ and CD8+ T cells was broadly heterogeneous in vitro and in vivo after infection. Increased expression of the reporter correlated positively with the abundance of IFN-γ transcripts and IFN-γ protein production upon stimulation. eYFP reporter brightness reflected the potential for IFN-γ production, but actual secretion was largely dependent on antigenic stimulation. Increased expression of the reporter also correlated with enhanced secretion of additional proinflammatory cytokines and chemokines and cell surface expression of markers that indicate recent activation. Highly eYFP fluorescent cells were generally more differentiated and their anatomical distribution was restricted to certain tissues. The anatomical restriction depended on the pathogen. IFN-γ expressing CD4+ and CD8+ T cells were generated in IFN-γ receptor deficient reporter mice after infection with Sendai virus or Toxoplasma gondii. However, in the absence of IFN-γ receptor mediated functions, the frequency and brightness of the eYFP reporter expression was altered. Dual BM chimeric mice, reconstituted with wild-type and IFN-γ receptor deficient reporter BM, revealed a T cell-intrinsic requirement for the IFN-γ receptor for optimal IFN-γ expression. Reporter fluorescence intensities were regulated independently of IFN-γ receptor mediated functions. Finally, we propose a model for IFN-γ expression by CD4+ and CD8+ T cells. 2. SUMMARY 10 In summary, the expression of IFN-γ is differentially regulated in CD4+ and CD8+ T cells and after viral or protozoan infections. Additionally, the role of IFN-γ receptor mediated functions for the expression of IFN-γ was determined.

Ce projet de recherche envisage la construction de l’histoire du réseau mondial de surveillance de la grippe de l’OMS à partir de sa création en 1947 et jusqu'à présent. La problématique est divisée en cinq axes. Le premier porte sur l’étude de la mise en place et de l’évolution du réseau en soulignant son rôle de programme global de santé publique dans la prévention et le contrôle des épidémies et des pandémies grippales. Le deuxième analyse le réseau en tant que programme innovateur et en évolution constante devant faire face aux urgences de santé publique imposées par l’émergence continue des nouveaux virus et par les pandémies et les menaces des pandémies grippales. Le troisième examine la puissance et les limites du réseau du point de vue de la globalisation et de son effectivité comme système de surveillance. Le quatrième étudie les enjeux concernant la relation entre ce réseau et la production des vaccins contre la grippe pandémique et saisonnière. Le cinquième traite des problèmes concernant la circulation des souches virales, des savoirs et des techniques au sein du réseau mondial de surveillance de la grippe. Mots-clés : grippe, surveillance, innovation, circulation, santé publique, vaccins, OMS / This dissertation traces the history of the WHO global influenza surveillance network between 1947 and 1997. This international public health system is responsible for the continuous monitoring of influenza virus mutations and the transfer of strains to the pharmaceutical industry for the production of vaccines. This story explores the various strategies employed by WHO in order to ensure the constitution and the globalization of the influenza network: development, standardization and dissemination of laboratory techniques and epidemiological surveillance methods; production and free distribution of reagents; certification and dissemination of scientific and epidemiological information on influenza; development of regulatory standards concerning the circulation and sharing of strains, epidemiological information and knowledge inside and outside of the influenza surveillance network. This analysis addresses the relationship between science, economics and international politics involved in the creation and the growth of this program. Furthermore, this story examines the challenges posed by the globalization of the influenza surveillance system, including the difficulties faced by developing countries – not producing influenza vaccine – to collaborate in the influenza surveillance. The involvement of WHO into the regulation of the production and the control of influenza vaccine and the relationship established by WHO with the industries producing the vaccine is also considered in the present study.

L'absentéisme scolaire a été un indicateur de surveillance de l'influenza pour la première fois au Québec lors de la deuxième vague de la pandémie de grippe A (H1N1). Cette étude avait pour objectif de décrire les données ainsi recueillies, et de comparer cet indicateur par rapport à ceux existants. Toutes les écoles devaient effectuer un signalement quotidien et durant 7 jours, lorsque le taux d'absentéisme pour syndrome d'allure grippale (SAG) atteignait 10%. La courbe de distribution hebdomadaire des écoles affectées a été comparée aux courbes des données de laboratoire et des données d'hospitalisations chez les jeunes d'âge scolaire et dans la population générale. Au total 35,6% d'écoles ont effectué un signalement, avec un maximum de signalements durant la semaine CDC 44. Le pic de l'absentéisme scolaire a été observé la même semaine que celui des tests de laboratoire positifs et une semaine avant celui des hospitalisations des jeunes de 5-17 ans. L'absentéisme scolaire s'est avéré être un indicateur utile de la progression de la pandémie. Cependant le caractère précoce de cet indicateur reste à évaluer.

La grippe saisonnière et ses complications associées peuvent avoir des conséquences de morbimortalité importantes notamment pour les personnes à risque. Les taux de couverture vaccinale (TCV) restent toutefois faibles, dans la plupart des pays européens, et ce malgré l'existence de recommandations vaccinales. À ce jour, peu de travaux permettant d'expliquer ce phénomène ont été réalisés. L'asymétrie d'information entre les groupes cibles, les vaccinateurs et les autorités de santé peut éventuellement expliquer le faible TCV. Outre l'évaluation du fardeau économique de la grippe saisonnière en France, cette thèse explore le processus d'élaboration des recommandations vaccinales et les variables (financières ou non) impactant la propension des médecins généralistes (MGs) à vacciner. Une enquête prospective conduite sur la base des cas de grippe confirmés en laboratoire a estimé l'impact économique de la grippe pour l'assurance maladie à 193 millions d'Euros pour l'année 2010/2011 en France. Les entretiens avec des acteurs clés, impliqués dans l'élaboration des recommandations vaccinales en France et aux Pays-Bas, ont mis en lumière le processus de décision et l'influence notamment des évaluations économiques. L'utilisation systématique d'un classement du niveau de preuve des informations n'a cependant pas été observée, alors qu'elles étaient considérées plutôt comme de faible qualité. Des informations similaires ont été utilisées dans les deux pays ; on observe néanmoins des différences entre les groupes cibles ; le jugement des experts étant crucial pour le processus de décision. Une étude pilote, conduite auprès des MGs en France, a identifié les incitations financières et non-monétaires à vacciner les groupes cibles. Cette étude a permis de mettre en exergue le poids des incitations non-monétaires dans la promotion de la vaccination contre la grippe saisonnière en France : niveau de preuves scientifiques sur l'efficacité du vaccin, transparence des recommandations vaccinales, nouvelles modalités organisationnelles. / Seasonal influenza complications may cause hospitalization and even death. Despite the existence of vaccination recommendations to risk-groups, the vaccination coverage rates (VCR) in most European countries are low. Currently, few studies have been undertaken to explain this phenomenon. Information asymmetry between target groups, vaccinators and health authorities may possibly explain the low VCR. This thesis aimed at investigating (1) the economic burden of seasonal influenza in France, (2) the decision-making process for developing seasonal vaccination recommendations and (3) the incentives that would motivate general practitioners (GPs) to promote vaccination. A prospective survey conducted with laboratory-confirmed cases of influenza has shown the important economic impact of influenza under the perspective of the French Health Insurance. The main cost drivers are hospitalizations and daily allowances. Interviews with key actors, in France and in the Netherlands, involved in the development of vaccination recommendations explored their perceptions about the decision-making process and the influence of economic evaluations and other information on decisions. No systematic grading of the evidence was observed, whereas it was considered of low quality. Similar information was used in both countries, but as experts’ judgement was crucial for the process, differences about the target groups for vaccination were observed. Financial incentives to Dutch vaccinators were associated with their higher VCR. A pilot-study web-surveyed GPs, major vaccinators in France, about the influence of existing financial and non-monetary incentives. GPs were more likely to promote vaccination under non-monetary incentives. Probably because they were generally in favour of vaccinations, including the influenza vaccine; but they seek evidence proving the effectiveness of the vaccine and transparency of vaccination recommendations.

Avec l’entrée d’internet dans notre quotidien, avec les réseaux sociaux, dans un monde de plus en plus numérique et mobile, le recours à la communication par internet est indispensable dans les stratégies de communication, et particulièrement en communication de crise. Une enquête, auprès d’universités françaises, permet d’analyser, à partir de l’exemple de la grippe A, comment internet est devenu un outil majeur dans la communication des universités en situation de crise. La communication par internet est d’abord une aide. Elle permet de diffuser largement les messages d’information et de prévention. A ce titre, elle est une communication interne. Elle aide aussi l’établissement à assurer la continuité du service public d’enseignement, grâce aux outils numériques qu’il développe. Mais la communication par internet présente aussi des risques. Elle peut être brouillée, altérant ainsi les effets attendus, comme il a été constaté lors de la campagne de communication sur la vaccination. Elle peut aussi être victime d’attaques, parce que toute communication empruntant la voie internet est menacée, posant ainsi le problème de la sécurité des systèmes d’information. En cas de crise, les établissements seraient confrontés, d’une part à la nécessité de maîtriser les techniques de communication, d’autre part aux besoins liés à l’utilisation des outils numériques ; mais aussi aux risques pesant sur les systèmes d’information. Prévoir, dans la mesure du possible, la survenance de problèmes qui pourraient se poser en cas de crise, est nécessaire. En se préparant à l’avance à la gestion de crise, grâce notamment à la mutualisation des moyens et à une prise de conscience des risques, les universités pourraient mieux maîtriser ces difficultés. / Internet communication is now generally acknowledged as indispensable in communication strategies, and particularly in crisis communication. A survey of French universities makes it possible to analyze, through the example of the H1N1 flu pandemic, how the Internet became a major tool for the communication of universities in a crisis. At the internal level, Internet communication appears as a reliable resource, allowing the diffusion of informative and preventive messages. It also helps the institution to ensure the continuity of public educational services through digital tools. But Internet communication also involves risks. Messages can be blurred, thus altering their expected effects, as became clear during the communication campaign on immunization. Messages can also be the victim of attacks, because any communication via the Internet channel may be threatened in various ways. This poses the problem of the security of information systems. In sum, institutions in crisis must face not only the necessity to master digital techniques of communication, and to comply with the requirements inherent in the use of digital tools, but also to manage risks that are specific to digital information systems. Anticipating, so far as is possible, the occurrence of problems that might arise in a crisis is essential. By preparing to cope with crises, including through the pooling of resources and the awareness of risks, universities may better control these difficulties. The study of this crisis reveals not only the pertinent issues, but also how such preparation might be most effectively undertaken.

Les conséquences des épidémies de grippe nosocomiale (GN) pour les patients en termes de morbidité et mortalité sont importantes. Cependant, la présentation clinique des cas, la fréquence de l’infection, le risque d’infection parmi les patients, la transmission et les mesures de contrôle les plus adaptées restent mal connues. Une analyse originale de la littérature nous a permis de synthétiser les connaissances sur la GN. Puis sur la base d’une étude prospective menée pendant 3 saisons de grippe de 2004 à 2007, nous avons présenté une description clinique des cas de grippe observés à l’hôpital Edouard Herriot de Lyon. Nous avons ensuite développé un modèle statistique d’analyse du risque de GN chez les patients et nous avons appliqué ce modèle sur des données concernant plus de 21500 patients. Les facteurs influençant la transmission ont été étudiés par simulation de la diffusion du virus grippal dans une unité de soin à l’aide d’un modèle biomathématique. Nous montrons qu’il était difficile d’identifier les cas de grippe dans l’hôpital sans réalisation systématique d’un test de dépistage. Le risque pour le patient de présenter un syndrome grippal était 2 fois plus important à l’hôpital que dans la communauté. De plus ce risque était 5 à 35 fois plus élevé lorsqu’un patient était exposé à un autre patient ou à un soignant contagieux au cours de son séjour. La transmission de patient à patient semblait une voie de transmission importante. La démarche de ce travail pourrait être adaptée et l’outil statistique étendu à l’étude de la dynamique et du contrôle des infections nosocomiales. / The consequences of outbreaks of nosocomial influenza (NI) for patients in terms of morbidity and mortality are an issue of concerned. However, clinical presentation of cases, frequency of infection, risk of infection among patients, transmission and the most adapted control measures remain poorly understood. An original analysis of the literature allowed synthesizing the knowledge on NI. Then on the basis of a prospective study conducted during 3 influenza seasons from 2004 to 2007, we report a description of clinical cases of NI observed at the Edouard Herriot hospital in Lyon. Then, we developed a statistical model to analyze the risk of NI among patients and we apply this model on data from over 21,500 patients. Factors influencing the transmission were studied by simulating the spread of influenza virus in a hospital unit using a mathematical model. We show that identifying cases of influenza in the hospital without a systematic virological screening is difficult. The risk for the patient to present influenza like illness was 2 times higher in hospital than in the community. Furthermore, the risk was 5 to 35 times higher when a patient was exposed to other contagious patients or health care workers during his hospitalization. Transmission from patient to patient seemed to be a major route of transmission. The approach used in this work could be adapted and the statistical tools could be extended to study of the dynamics and control of nosocomial infections