Contexte : L'hémorragie en chirurgie cardiaque est une complication non exceptionnelle et aux conséquences graves. Le facteur VII recombinant activé (rFVIIa) est un agent hémostatique puissant dont l'intérêt est discuté chez le patient non hémophile. Les études cliniques prospectives randomisées sont de réalisation difficile dans ces situations critiques. L'expérimentation animale est pertinente pour modéliser ces situations.Matériel et méthode : Dans ce travail sont recensés en détail ; d'une part, un observatoire prospectif national conduit de 2005 à 2007 dans les centres de chirurgie cardiaque français et d'autre part une démarche d'expérimentation animale de modélisation de saignement majeur chez le lapin.Résultats : Dans l'observatoire, le rFVIIa a été associé à un contrôle du saignement (arrêt 43 %, diminution 37 % persistance du saignement 20 %) et une meilleure survie à 28 jours (60 %) parmi les 109 patients inclus. La dose d'utilisation dans cette étude a été de 80 µg/kg. Aucune complication thrombotique majeure n'a été rapportée, notamment pour les 37 cas d'assistance circulatoire (pas de thrombose de circuit).Chez l'animal normotherme et non coagulopathe, le rFVIIa a permis de contrôler un saignement artériel majeur aux doses de 80 et 200 µg/kg sans signe de thrombose locale ou disséminée versus contrôle.Discussion : Dans des situations d'exception avec hémorragie majeure engageant le pronostic vital, après épuisement des ressources thérapeutiques et compensation des pertes sanguines, le rFVIIa peut être utilisé à visée hémostatique. Une dose proche de 80 µg/kg devrait être étudiée dans une étude prospective / Background: Bleeding in cardiovascular surgery is a non exceptional complication with significant consequences. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) is a powerful haemostatic agent of off-label use in non hemophiliac patients. Prospective randomized controlled trial is difficult to conduce in critical situations. Animal models allow relevant experimentation of such situations.Material and method: In this work we have collected works regarding the use of rFVIIa in: the prospective national registry of French practices in cardiac surgery from 2005 to 2007 and experimentations applied to an original rabbit model of acute arterial bleed.Results: In the registry, rFVIIa was associated with bleed control (stop 43 %, decrease 37 % ongoing bleed 20 %) and a better 28 day survival (60 %) among the 109 patients. In this study, the dose of rFVIIa was around 80 µg/kg. No major thrombotic event was found, noteworthy among the 37 patients with assisting devices (no thrombosis of the system).In non coagulopathic and normothermic rabbits, rFVIIa versus control could promote the sealing of an arterial wound at the doses of 80 and 200 µg/kg with no evidence of local or disseminated thrombosis.Conclusion: In dramatic situations of massive bleed with vital risk and after appropriate blood product compensation, rFVIIa rescue therapy can be performed with a seemingly acceptable safety at a dose around 80 µg/kg

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Introduction. Devant les nombreux facteurs pouvant influencer le risque hémorragique despatients sous anticoagulant, le concept de médecine personnalisée pourrait avoir unimpact favorable dans la prise en charge globale de ces patients.Hypothèse et objectif. L’hypothèse de ce travail de thèse est que l’utilisation et l’analysede registre de « vraie vie » pourrait permettre de définir des « profils » hémorragique depatient permettant une prise en charge personnalisée des patients.Matériel et Méthode. Ce travail de thèse a utilisé deux registres de vraie vie, le registreRIETE (registre international multicentrique prospectif) et le registre RATED (registremonocentrique).Résultats. Nous avons montré l’importance du recueil biologique dans l’analyse desaccidents hémorragiques sous anticogulants avec une perte plus élevée de facteurs decoagulation, lors d’hémorragie gastro-intestinales par rapport aux intracraniennes sousAVK. A l’inverse, ce risque est diminué de moitié en cas de mutation du facteur V Leiden.Grâce au registre RIETE, nous nous sommes ensuite intéressés aux métrorragies sousanticoagulant (peu décrites dans la littérature) où seulement 0,17% des femmesprésentaient des saignements utérins majeurs. Nous avons par la suite montré que lespatients fragiles (CrCl ≤50 mL / min, un âge ≥75 ans ou un poids corporel ≤50 kg) ont unrisque deux fois plus élevé de saignement grave. Enfin, afin de montrer lacomplémentarité des registres de vraie vie et des données d’essais randomisés, nousnous sommes intéressés aux patients exclus de ces essais randomisés et avons montréégalement un risque hémorragique 4 fois plus élevé.Conclusion. Ce travail de thèse a permis de démontrer l’intérêt de travailler non pastoutes hémorragies confondues mais hémorragies par hémorragies, avec un intérêt deréalisation de registres prospectifs de vraie vie avec la mise en oeuvre de bio-banquepermettant une analyse plus personnalisée de la prise en charge des patients. / Introduction. Given many risk factors that may influence the risk of hemorrhage underanticoagulant therapy, the concept of personalized medicine could have a favorableimpact in the overall management of these patients.Hypothesis and objective. The hypothesis of this thesis is that the use and analyze of "reallife" registries could allow to define hemorrhagic "profiles" allowing a personalizedmanagement of the patients.Material and method. This thesis work has used two real life registries, the RIETE registry(international, multicentric and prospective register) and RATED (monocentric register).Results. We showed the importance of biological database in the analysis of hemorrhagicevents under anticoagulants with a higher loss of coagulation factors in gastrointestinalbleeding compared with intracranial bleeding under AVK. Conversely, this bleeding risk istwo times lower in case of factor V Leiden mutation. Thanks to the RIETE registry, wewere interested in abnormal uterine bleeding under anticoagulant therapy (few studies inthe literature) with major uterine bleeding only for 0.17% of women. Then, we showed thatfragile patients (CrCl ≤50 mL / min, age ≥75 years or body weight ≤50 kg) have a 2-foldhigher risk for major bleeding. Finally, in order to show the complementarity between datafrom real life registries and randomized trial, we assessed patients normally excluded fromthese randomized trials and also showed a 4-fold higher bleeding risk in these excludedpatients.Conclusion. This thesis work allowed us to demonstrate the interest of working not only onoverall hemorrhages but on each type of hemorrhage separately, with a particular interestto create real life prospective registries with the implementation of bio-bank allowing amore personalized analysis of the intake of patients.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les trajectoires des patients avec blessures hémorragiques et l’impact des niveaux de désignations des centres de traumatologie sur les résultats cliniques des patients sont peu connus. Nous avons conduit une étude de cohorte rétrospective sur un système de traumatologie inclusif canadien pour examiner si le délai chirurgical, la mortalité, les complications et la durée de séjour varient selon le niveau de désignation des hôpitaux au Québec pour les patients en choc hémorragique. Les patients examinés sont âgés de 18 ans et plus, ont une tension artérielle < 90 mm Hg à l’arrivée à l’hôpital et sont opérés ou décèdent dans les six premières heures. Environ 52% des patients ont été admis directement dans un centre tertiaire/secondaire régional et moins de 10% dans un centre primaire. Un quart des patients ont été traités dans la première heure suivant leur arrivée. Les centres primaires n’avaient pas de délais chirurgicaux significativement plus longs (RC : 1,13; IC à 95% : 0,53 – 2,41) et semblaient avoir une incidence de mortalité plus élevée (RC : 1,84; IC à 95% : 0,90 – 3,74) ainsi qu’une incidence de complications (RC : 0,51; IC à 95% : 0,24 – 1,12) et une durée de séjour moyen observées (RR : 0,40; IC à 95% : 0,29 – 0,55) plus basses que les centres tertiaires. Cette étude représente une étape importante pour améliorer la configuration des systèmes de traumatologie pour la prise en charge patients en choc hémorragique. / Few studies have been conducted regarding the trajectories of patients with major hemorrhagic injuries and the potential benefit of level I/II care for these patients. We performed a retrospective cohort study based on a Canadian inclusive trauma system including adults in hemorrhagic shock in Quebec. We examined the influence of trauma center designation level on surgical delays, mortality, complications and length of stay. Examined patients were at least 18 years old, had systolic blood pressure < 90 mm Hg upon arrival at the ER and were operated on or died within the first six hours following arrival. About 52% of patients were directly admitted to a level I/II center and less than 10% of patients received treatment in level IV centers. A quarter of patients were treated within one hour of arrival. Results suggest that level IV centers do not perform better in terms of surgical delays (OR : 1.13; 95% CI: 0.53 – 2.41), may have higher mortality (OR : 1.84; 95% CI: 0.90 – 3.74), a lower incidence of complications (OR : 0.51; 95% CI: 0.24 – 1.12) and a shorter average length of stay (RR : 0.40; 95% CI: 0.29 – 0.55). This study represents an important step towards obtaining evidence-based information that can be used to enhance trauma system configuration to optimize outcomes in patients suffering hemorrhagic injuries.

L'hémorragie intra-cérébrale (HIC) est responsable d’environ 15 % des accidents vasculaires cérébraux. Son incidence augmente avec l’âge et sa mortalité à 3 mois est de 30 % pour atteindre 60% à 1 an .1 La prise en charge de l’HIC représente un défi majeur pour la Santé Publique. <p>Plusieurs attitudes thérapeutiques ont été proposées récemment ;parmi elles l’administration, lors de la phase aigue, de substances neuroprotectrices 1,2 ou de facteurs de coagulation 1,2,3 .<p>En effet, c’est durant cette phase, que surviennent l’inondation ventriculaire, la constitution et la croissance de l’hématome et l’engagement cérébral avec le décès comme conséquence.<p>Le contrôle de l'hypertension intra-crânienne représente la première ligne de traitement ;malheureusement son efficacité s’avère très limitée à l’heure actuelle et aucune nouvelle modalité thérapeutique n’a porté ses fruits. 1<p>Dans ce travail nous avons tenté de définir les éléments cliniques intervenant au cours de la phase aigue de l’hémorragie intracérébrale sur lesquels pourraient agir une prise en charge mieux ciblée plus spécifique.<p>(1) Nous avons comparé la dizaine d’échelles pronostiques proposées depuis celle d’Hemphill en 2001, comprenant des éléments cliniques et radiologiques et utilisées pour la stratification du risque dans l’HIC afin de déterminer la ou les plus adaptée(s).3,4,5,6 <p>Nous avons conclu que ces échelles ne permettent pas une discrimination optimale et qu’elles restent équivalentes dans leur sensibilité et spécificité pronostiques.5<p>(2) Nous nous sommes ensuite concentrés sur les éléments cliniques et biologiques liés à la phase aigue de l’HIC pouvant influencer les décisions thérapeutiques (température, glycémie, dysfonction ionique, état critique,…). <p>Il ressort de l’étude de ces facteurs que seule l'hyperglycémie est associée à un mauvais pronostic.7,8<p> (3) Nous avons également essayé de voir si les caractèristiques de la lésion hémorragique jouent un rôle important ;nous avons noté (a) que la taille de l’hématome proprement dit reste l’élément prédicteur le plus important de mortalité, (b) 9 que la taille de l’ œdème cérébral y est lié (c) 9 qu’il existe une synergie d’effets délétères (surtout pour les petits hématomes) entre la taille de l’hématome et celle de l’œdème (d) 9, que la localisation de l’hématome influence également son extension ventriculaire (d) que la quantité de sang libéré dans les ventricules cérébraux a pour conséquence un pronostic péjoratif (associé à l’élévation de la glycémie à la phase aigue). 6,7<p>(4)Nous nous sommes intéressés à l’existence d’une éventuelle susceptibilité génétique pouvant intervenir dans la cinétique du saignement; nous avons relevé que la simple variation d’une paire de base du génome (SNP single nucleotide polymorphism) au niveau des gènes impliqués dans l’hémostase (gène du facteur de von Willebrand; rs216321) et l’agrégation plaquettaire (rs342286) pourrait influencer la taille de l’hématome lors de la phase aigue et sa croissance au cours des premières heures.10,11,12<p> (5) Enfin, nous avons voulu caractériser l’invalidité liée à l’HIC chez les survivants. Il existe une hétérogénéité des échelles d’évolution clinique mais en les comparant, l’Index de Bartel (qui intègre un large éventail d’activités de la vie de tous les jours) se montre supérieur aux scores de Rankin et de Glasgow. 13 Néanmoins, l’index de Barthel n’intègre pas la mortalité au sein des paramètres d’évolution clinique, risquant ainsi de biaiser l'interprétation en présence d’un nombre élevé de décès dans l’étude.<p> En conclusion, au cours de l’HIC, les caractéristiques s évolutifs de l’hématome au cours de la phase aigue, notamment sa taille, sa croissance et son extension dans les ventricules cérébraux sont responsables d’une série d’événements interactifs conduisant à un effet de masse mais également une cascade d’événements biologiques aggravant le pronostic, surtout chez des patients présentant une susceptibilité génétique La prise en compte de ces facteurs de risque devrait permettre une amélioration de la qualité de prise en charge et donc des résultats cliniques.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’augmentation de la prévalence des hémorragies cérébrales (HC) sous traitement antithrombotique constitue un problème de Santé Publique à cause du mauvais pronostic vital et fonctionnel et du risque compétitif de récidive hémorragique ou ischémique chez les survivants, qui pose le problème d’une prévention secondaire adaptée._x000D_L’objectif de la thèse était d’étudier l’impact des traitements antithrombotiques sur le pronostic des HC. Le terme d’HC, entendu au sens large, regroupe les HC spontanées et les microhémorragies cérébrales.La première partie avait comme objectif de comparer les caractéristiques des HC survenant avec ou sans traitement par antagonistes de la vitamine K (AVK), stratifiant l’analyse selon la localisation de l’HC. L’analyse a porté sur 545 patients de la cohorte Lilloise (PITCH), parmi lesquels 83 (15%) étaient sous AVK. La prise d’un traitement par AVK n’influençait pas la localisation de l’HC, mais était prédictive d’HC plus volumineuses (25 ml vs 12 ; p=0.002) chez les victimes d’HC non lobaire, alors que aucune différence existait en cas d’HC lobaire (26 ml vs 30; p=0.507). Ces résultats suggèrent que l’impact des AVK diffère en fonction de la localisation de l’HC et de la vasculopathie sous-jacente.La deuxième partie avait comme objectif d’analyser l’impact du traitement antithrombotique sur l’apparition de nouvelles microhémorragies cérébrales stratifiant l’analyse selon la localisation de l’HC. L’étude a porté sur 168 survivants à 6 mois d’une HC (cohorte PITCH) ayant bénéficié d’une IRM cérébrale 1.5T lors de l’HC et durant le suivi. Lors de l’HC, 89 (53%) patients présentaient des microhémorragies, et 80 (48%) ont développé des microhémorragies durant le suivi. La présence sur la première IRM de microhémorragies (aOR 2,3; IC 95%1,2-4,3), leur position mixte, lobaire et profonde (aOR 3.7; IC95% 1,7-8,3), et la présence de séquelles de macrohémorragies (aOR 6,8; IC95% 2,8-16,7), étaient associées à l’apparition de microhémorragies. Chez les patients avec HC non lobaire, l’apparition de microhémorragies était associée à l’utilisation d’un traitement antithrombotique durant le suivi (aOR 2,9 ; IC95% 1,1-7,3) et avec l’apparition de lacunes (aOR: 2,9; 95%CI 1,0-7,8). Chez les patients avec HC lobaire, l’apparition de microhémorragies était associée à l’apparition de macrohémorragie (aOR 9.8 ; IC95% 1,1-88,8). Ces résultats suggèrent que l’impact des traitements antithrombotiques diffère en fonction de la vasculopathie sous-jacente.La troisième partie avait comme objectif de : (i) comparer les proportions de survivants d’une HC ayant une indication formelle au traitement antithrombotique chez lesquels ce traitement était repris à la sorite ; (ii) identifier les caractéristiques associées à la reprise du traitement antithrombotique, au sein de 5 cohortes européennes (Lille, n=542; Utrecht, n=389 ; Amsterdam, n= 403 ; Londres, n=667 ; Lothian, n=137). Un traitement antithrombotique était recommencé chez 96 (20%) des 469 survivants ayant une indication formelle, mais en proportions différentes dans les 5 cohortes (Lille 18%, Utrecht 45%, Amsterdam 30% ; Londres 11% ; Lothian 15%; p<0.001). Nous n’avons retrouvé aucun autre facteur prédictif de reprise du traitement antithrombotique en dehors de la cohorte d’origine. Ces résultats montrent que la décision de reprise du traitement antithrombotique ne repose pas sur des critères reproductibles, et soulignent la nécessité de réaliser des essais randomisés.La quatrième partie, actuellement en cours, prévoit d’évaluer chez ces mêmes patients (survivants d’une HC ayant une indication formelle au traitement antithrombotique) le risque de récidive hémorragique ou ischémique en fonction de la reprise ou de l’arrêt du traitement antithrombotique. Il s’agit d’une étude observationnelle portant sur 274 patients de 4 cohortes Européennes, avec un suivi d’environ 2.5 ans. L’analyse statistique est en cours. / The proportion of patients who are taking antithrombotic drugs at the time they suffer a spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH) is increasing over time, and this is a major issue in public health because of the poor prognosis of patients. Also, the decision to restart or not antithrombotic drugs in survivors is still a clinical dilemma. _x000D_The aim of this work was to evaluate the impact of antithrombotic drugs on ICH prognosis. The term ICH regroups (i) spontaneous ICH and (ii) cerebral microbleeds (CMBs).As a first step, we compared baseline characteristics of 545 consecutive patients with ICH included in the PITCH cohort (Lille, France), receiving or not Vitamin K Antagonists (VKAs) at the time of ICH, stratifying the analysis according to the ICH location (lobar vs non lobar). VKAs-ICH accounted for 83 patients (15%). The use of VKAs did not influence ICH location, but influenced ICH volume: in non lobar ICH, VKAs use was associated with larger ICH volumes (25 ml versus 12 ml, p=0.002). In lobar ICH, no difference was observed (26ml versus 30ml; p=0.507). The different impact of VKAs on ICH volumes according to location suggests a different susceptibility of the underlying vasculopathies to VKAs.As a second step, we aimed to evaluate the impact of antithrombotic drugs on the incidence of CMBs in 168 ICH survivors from the PITCH cohort who underwent 1.5T Magnetic resonance imaging (MRI) at ICH onset and during follow-up, stratifying the analysis according to the index ICH location. At the time of ICH, 89 (53%) patients had CMBs at ICH onset, and 80 (48%) showed new CMBs during follow-up. Predictors of incident CMBs were the presence on the first MRI of: at least 1 CMB (aOR 2.3; 95% CI: 1.2-4.3), old macro-hemorrhage (aOR 6.8; 95%CI 2.8-16.7), and CMBs in mixed location (aOR 3.7; 95%CI 1.7-8.3). In non lobar ICH, incident CMBs were associated with incident lacunes (aOR: 2.9; 95%CI 1.0-7.8) and with the use of antiplatelet agents (aOR 2.9; 95%CI 1.1-7.3). In lobar ICH, incident CMBs were associated with incident macro-hemorrhage (aOR 9.8; 95%CI 1.1-88.8). These results suggest that the impact of antithrombotic drugs differs according to the index ICH location, and therefore according to the underlying vasculpathy.The third step consisted in comparing the characteristics and proportions of patients taking antithrombotic drugs at ICH discharge in five European cohorts (Lille, France, n=542; Utrecht, The Netherlands, n=389; Amsterdam, The Netherlands, n=403; multicenter UK cohort, n=667; Lothian, Scotland, n=137). We then identified characteristics associated with restarting. Antithrombotic drugs were restarted in 96 (20%) of the 469 survivors who had an indication for antithrombotic drugs (secondary prevention or atrial fibrillation), but in different proportions according to the cohort of origin (Lille 18%, Utrecht 45%, Amsterdam 30%, CROMIS-2 ICH 11%, Lothian 15%; p<0.001). We did not find other consistent associations with restarting antithrombotic drugs. The variation in clinical practice in restarting antithrombotic drugs after ICH supports the need for randomized controlled trials.In the fourth step, we aim to analyse the risk of ICH recurrences or ischemic events in the same population of patients (ICH survivors who suffered from ICH while on antithrombotic drugs because of secondary prevention or atrial fibrillation) according to the antithrombotic drug status during follow-up. We included 274 patients from 4 European cohorts, with a median follow-up of 2.5 years. Statistical analysis is ongoing.

Le rôle du fibrinogène dans les coagulopathies par hémorragie a fait récemment l'objet de travaux importants, la plupart hors du champ obstétrical. L'adaptation de la coagulation et du fibrinogène au cours de la grossesse est méconnue même si sa mise en jeu paraît indispensable à l'hémostase utérine lors de la délivrance. Nous avons donc étudié les modifications gestationnelles du fibrinogène et analysé leurs impacts sur la coagulation et l'hémorragie de la délivrance (HDD). Nous avons montré que le fibrinogène augmentait progressivement pendant la grossesse pour atteindre [3,5-6,5 g/L] (5ème-95ème p.) au 3ème trimestre. L'étude en thromboélastométrie (TEM) a révélé une élévation progressive du "potentiel coagulant" et de la fermeté du caillot chez la femme enceinte. Nous avons ensuite analysé le lien entre le taux initial de fibrinogène lors d'une HDD et le risque d'aggravation (Etude PITHAGORE 6). Le taux de fibrinogène était le meilleur marqueur du risque d'évolution grave. Des seuils de fibrinogène inférieurs à 2 et 3 g/L étaient associés à un risque accru d'aggravation par rapport aux femmes avec un taux > 3 g/L (respectivement OR=11,99 ; IC95% [2,56-56,06] et OR=1.90; IC95% [1,16-3,09]. Enfin l'étude en TEM a montré que les paramètres précoces CA5- et CA15-FIBTEM étaient étroitement corrélés aux taux de fibrinogène lors des HDD permettant l'optimisation du monitorage de la coagulation. Nos résultats nous conduisent à proposer deux scores de coagulopathie obstétricale prenant en compte les spécificités de la grossesse. Des essais seront nécessaires pour valider la pertinence de ces scores et pour évaluer le bénéfice de la compensation précoce en fibrinogène dans les HDD / The role of fibrinogen in haemorrhage-induced coagulopathies has recently been the subject of important work, most of it outside the field of obstetrics. The changes in coagulation and fibrinogen during pregnancy are poorly understood, even though its involvement is essential for uterine haemostasis during the afterbirth. We thus studied the course of fibrinogen levels during pregnancy and analysed their effects on coagulation and postpartum (third-stage) haemorrhage (PPH). We showed that fibrinogen increases progressively during pregnancy, reaching [3.5-6.5 g/L] (5th-95th p.) during the 3rd trimester. The thromboelastometry (TEM) study revealed a progressive increase in the coagulant potential and firmness of clots in pregnant women. We then analysed the association between the initial fibrinogen level during PPH and the risk of aggravation (in the PITHAGORE 6 study). A woman's fibrinogen level was the best marker of the risk that her condition would worsen. Thresholds below 2 and 3 g/L were associated with higher risks of aggravation than in women with fibrinogen concentrations >3g/L (respectively OR=11.99 ; 95% CI [2.56-56.06] and OR=1.90; 95% CI [1.16-3.09]. Finally the TEM study showed that FIBTEM assessment of the early indicators, clot amplitude at 5 and 15 minutes (CA5 and CA15), was closely correlated with fibrinogen levels during PPH and thus helped to optimise coagulation monitoring. Our results lead us to suggest two obstetric coagulopathy scores that take the specificities of pregnancy into account. Trials will be necessary to validate their relevance and to assess the benefits of early fibrinogen replacement in PPH

La France se démarque par un ratio de mortalité maternelle par hémorragie du postpartum (HPP) élevé.Les objectifs de cette thèse étaient: 1/comparer les caractéristiques épidémiologiques de l'HPP entre la France et le Canada 2/décrire les pratiques d'anesthésie-réanimation dans l'HPP et évaluer leur adéquation par rapport aux recommandations chez les femmes décédées d'HPP et dans une population de femmes avec HPP.Les sources de données utilisées étaient: La base nationale canadienne de données hospitalières sur les séjours des patients, l'essai Pithagore6 et l'Enquête nationale confidentielle sur les morts maternelles.La comparaison du profil épidémiologique de l'HPP entre la France et le Canada montre que l'HPP n'est pas plus fréquente en France. Le recours plus fréquent à des traitements de seconde ligne suggère une incidence plus élevée de l'HPP sévère en France. Dans les décès maternels par HPP, certaines pratiques d'anesthésie-réanimation apparaissent comme inadéquates: le monitorage clinique et la mise en condition des patientes, la surveillance paraclinique, le protocole d'anesthésie générale et la stratégie transfusionnelle. La description en population des pratiques transfusionnelles dans l'HPP montre un recours insuffisant à la transfusion. Inversement des stratégies transfusionnelles dont l'efficacité n'est pas prouvée sont fréquemment appliquées.Ce travail suggère une sévérité importante de l'HPP en France, pouvant expliquer l'importance de la mortalité par HPP. Certaines pratiques d'anesthésie-réanimation apparaissant comme non-optimales pourraient être impliquées dans cette sévérité. L'association entre pratiques et sévérité de l'HPP reste à être étudiée. / In France, the maternal mortality ratio due to postpartum hemorrhage (PPH) is higher than in other high resources countries. This situation remains partially unexplained. The objectives of this PhD thesis were: 1/ to compare PPH epidemiological characteristics between France and Canada, 2/ to describe anesthesia and intensive care practices in PPH and to compare them with guidelines, first in cases of maternal deaths from PPH and secondly in a large population of women with PPH. The data sources were: the Discharge Abstract Database from the Canadian Institute for Health Information, the Pithagore6 trial and the French Confidential Enquiry into Maternal Deaths. The comparison of PPH epidemiological profiles between France and Canada shows that PPH incidence is not higher in France. Second-line treatments in PPH management are more frequently performed, suggesting a higher incidence of severe PPH in France. Among maternal deaths from PPH, some practices in anesthesia and critical care management appear to be inadequate: clinical monitoring and laboratory assessment, protocol for general anesthesia and transfusion strategy. The description on transfusion practices in a large population of women with PPH shows that the use of blood products is not sufficient. Conversely, transfusion strategies with unproved efficacy are frequently used. These results suggest a higher rate of severe PPH in France, that may result in the higher maternal mortality due to PPH. Inadequate practices in anesthesia and critical care could be involved in this severity. But the association between specific components of anesthesia and critical care management and PPH severity remains to be explored

Le troisième trimestre de grossesse est une période-clé du développement cérébelleux. L’extrême prématurité et les lésions cérébelleuses (LCb) associées prédisposent ces enfants à des déficits moteurs, sociaux, comportementaux et cognitifs. Nos objectifs étaient de décrire les déficits neurocomportementaux associés à long-terme aux LCb, et d’explorer le rôle des microglies cérébelleuses dans leur survenue. À 3 jours de vie, des LCb ont expérimentalement et aléatoirement été induites chez des souriceaux transgéniques (B6.129P2(Cg)-Cx3Cr1 CreERT2-EYFP/iDTR), présentant ou non, une déplétion microgliale cérébelleuse transitoire : contrôle, hémorragies cérébelleuses, état inflammatoire systémique précoce et association des deux lésions. Une évaluation neurocomportementale a été réalisée à l’aveugle en période juvénile et à l’âge adulte. En présence de microglies cérébelleuses, les souris mâles adultes ayant souffert de LCb présentaient une diminution des comportements liés à l’anxiété (test du labyrinthe en croix surélevé) et les souris femelles juvéniles ayant souffert de LCb une augmentation des comportements d’investigation sociale (test de reconnaissance sociale) en comparaison des groupes contrôles. Vis-à-vis d’un état inflammatoire systémique précoce, la déplétion microgliale cérébelleuse assurait une récupération fonctionnelle du phénotype anxieux masculin et social féminin. Ce constat suggérait l’implication d’une activation microgliale délétère à la suite de LCb. Des études complémentaires permettront de préciser les sous-domaines neurocomportementaux affectés et d’investiguer les conséquences d’une activation microgliale (altération de l’élagage synaptique et/ou de la myélinogénèse cérébelleuse). / The third trimester of pregnancy is a key period for cerebellar development. Extreme prematurity and cerebellar injuries (CBI) predispose ex-preterm infants to long-term motor, social, behavioral, and cognitive deficits. Our objectives were to describe the long-term neurobehavioral deficits associated with CBI, and to determine if cerebellar microglia play a pathological role in these induced neurobehavioral deficits. At 3 days of life, CBI were experimentally and randomly induced in transgenic mice (B6.129P2(Cg)-Cx3Cr1 CreERT2-EYFP/iDTR), with or without transient cerebellar microglial depletion: control, cerebellar hemorrhages, early systemic inflammatory state, and association of these 2 injuries. A blinded neurobehavioral assessment was performed in juvenile and adult age. In the presence of cerebellar microglial cells, CBI adult male mice exposed to CBI showed a decrease in anxiety-related behaviors (elevated plus maze test), and CBI juvenile female mice exposed to CBI showed an increase in social investigation behaviors (social recognition test) compared to control groups. Cerebellar microglial depletion ensured a functional recovery of these anxiety-related and social investigation behaviors in mice exposed to an early systemic inflammatory state. This finding was consistent with a deleterious role of microglial activation. Further studies will precise the neurobehavioral subdomains affected and investigate the consequences of microglial activation (alteration of synaptic pruning and/or cerebellar myelinogenesis).