Face à l’apparition alarmante et continue de résistance massive des bactéries à l’arsenal actuel d’antibiotiques, la recherche de nouveaux agents antibactériens est actuellement un enjeu sociétal de tout premier ordre. Bien que connus depuis plus de 50 ans, les thiopeptides antibiotiques suscitent actuellement un très fort regain d’intérêt de la communauté scientifique internationale en raison de leurs propriétés antibactériennes remarquables, notamment contre les staphylococcus areus résistants à la méthiciline et les enterococci résistants à la vancomycine, impliquées dans de nombreuses infections qui engagent la vie des patients, et qui s’exercent de façon très intéressante selon deux modes d’action d’inhibition de la synthèse protéique originaux et encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Le travail développé s’inscrit dans ce programme international de valorisation pharmacologique qui repose pour une grande part sur le développement d’approches synthétiques rapides et modulables. Le projet a été centré en particulier sur la conception et la mise en oeuvre de nouveaux plans de synthèse des unités centrales di- ou trithiazolylpyridines, appelées coeurs hétérocycliques, communs à de nombreux thiopeptides de la série d et qui représentent les principaux défis synthétiques. Dans le cadre d’un programme de recherche du laboratoire ciblé sur l’étude de nouvelles méthodes de fonctionnalisation directe d’aromatiques et d’hétérocyclique, un premier travail méthodologique d’étude de la fonctionnalisation directe dans deux séries structurellement représentatives, thiazole-4-carboxylate et 2-cétothiazole, a été réalisé. Ainsi, une nouvelle méthodologie originale d’hétéroarylation directe pallado-catalysée régioselective du thiazole-4-carboxylate de tert-butyle avec une large gamme d’halogéno(hétéro)aromatiques a été développée avec succès. Une seconde méthodologie originale d’hétéroarylation directe de 4-bromo-2-cétothiazoles selon une séquence réactionnelle de boroylation pallado-catalysée suivie d’un couplage de Suzuki-Miyaura (BSC) a également été développée. Un second travail a porté sur l’exploitation des deux méthodologies de fonctionnalisation directe en série thiazolique développées et associées à la méthodologie de construction thiazolique de Hantzsch pour proposer et mettre en oeuvre un nouveau plan de synthèse expéditif et général d’accès aux coeurs hétérocycliques communs à une grande majorité des thiopeptides de la série d basé sur la fonctionnalisation séquencée d’un précurseur pyridinique aisément accessible. En particulier, la stratégie envisagée a permis, à partir des esters 5-bromopicolinates, la préparation tout d’abord d’un analogue thiazolique du coeur hétérocyclique des sulfomycines puis celle des coeurs hétérocycliques des micrococcines et des amithiamicynes. / Facing the alarmist and constant emergence of novel resistances of bacteria to the current arsenal of antibiotics, the research of novel antibacterial agents is of main importance in our modern society. Though being well-known since 50 years, the thiopeptide family display a high renewed of interest due to their high antibacterial properties against the Gram-positive bacteria, including the multi-drugs resistant staphylococcus areus strains (MRSA) and vancomycinresistant enterococci (VRE), through interestingly two original modes of action of the inhibition of the protein synthesis, yet unexploited by human therapeutics. The present work takes part of the current active international research program of pharmalogical valorisation of thiopeptides as novel human antibacterial therapeutics and one of the major points is the development of innovative and versatile synthetic approaches. Toward this direction, the project is mainly based upon the design of original synthetic strategy to the most synthetically challenging di- or trithiazolypyridines heterocyle cores of thiopeptide of serie d. In the course of a current research program on the development of metallo-catalyzed direct C-H(X) functionnalization in heteroaromatics series, the first part of this work had been focused on the setting of two innovative direct C-H(X) functionnalization methodologies in two structurally representative scaffolds, thiazole-4-carboxylate and 2- ketothiazoles. Thus, the direct regioselective C-H heteroarylation of thiazole-4-carboxylate as well as the direct C-Br heteroarylation of 4-bromo-2-ketothiazole through a boroylation Suzuki coupling sequence (BSC) have been examined. The last part of the work has been focused on the use of both novel direct C-H(Br) functionalization methodologies in thiazole series combined with the Hantzsch thiazole synthesis to propose a novel general and versatile synthetic approach toward the common heterocyclic cores of several thiopeptides of serie d through a pyridine modulation strategy from a ready available pyridine precursor. In particular, the novel developed strategy has been sucessfully applied to the preparation of the sulfomycinamate thio-analog as well as the heterocyclic cores of micrococcins and amithiamycins.

Les benzofuroxanes sont des hétérocycles possédant des propriétés biologiques importantes. Ce type de composés possède une forte électrophilie en fonction du nombre de groupements électroattracteurs présent sur leur carbocycle. Les travaux de recherche de cette thèse s’inscrivent dans la continuité des travaux reportés dans ce domaine. Ainsi, dans une première partie purement bibliographique, sera développé l’historique de la synthèse et de la réactivité des benzofuroxanes ainsi que les travaux du laboratoire.Dans une seconde partie est présenté le développement de voies de synthèses originales vers des fluoronitrobenzofuroxanes à partir de composés simples et variés de type phénols, anisoles, et anilines. La synthèse de composés benzofuroxanes polyfluorés est ensuite présentée, revisitant la formation du 4,6-difluorobenzofuroxane qui a permis de mettre en évidence des résultats erronés de la littérature et de proposer une nouvelle méthode efficace pour sa formation. L’utilisation de la RMN à température variable a permis de déterminer sans ambiguïtés la structure de ces benzofuroxanes fluorés.Dans une troisième partie, leur réactivité est étudiée selon plusieurs méthodes, de la réactivité péricyclique à des calculs théoriques d’électrophilie globale en passant par des potentiels de réduction mesurés par voie électrochimique. Ces résultats sont comparés à d’autres électrophiles comme le trinitrobenzène en série aromatique ou le DNBF, pour les molécules superélectrophiles. De plus, la formation de quinoxalines possédant potentiellement des activités biologiques sera décrite.Dans une quatrième partie, la synthèse de composés de type benzodifuroxanes est développée. Après une introduction sur leurs caractéristiques structurales, la synthèse du 4-fluorobenzodifuroxane est décrite ainsi que la formation des analogues bromé et iodé. D’autre part la synthèse du 4-méthoxybenzodifuroxane et du 4-aminobenzodifuroxane sera décrite permettant d’apporter des informations sur la réactivité de ce type de composés.Enfin dans un dernier chapitre, la réactivité d’un électrophile chargé tel que le tropylium vis-à-vis de nucléophiles faibles indoliques sera présentée. La réaction de couplage avec le tropylium permettra de mettre en valeur la régiosélectivité de ce couplage. Les tropylidènes obtenus seront caractérisés afin de mettre en avant les caractéristiques spectrales de ce type d’adduit. Les tropylidènes formés sont ensuite oxydés afin de conduire à des tropyliums fonctionnalisés très colorés qui peuvent être aussi obtenus en une seule étape.Finalement, cette thèse s’achèvera sur une conclusion générale qui présentera aussi les perspectives sur le sujet et ce que ces travaux ont apporté à la chimie des benzofuroxanes. / Benzofuroxans are heterocycles exhibiting many biological activities. This kind of compounds has been shown to be very electrophilic spieces when substituted by electron-withdrawing groups. This work is an important part of the works reported in this field of heterocyclic chemistry. In the first part of this PhD thesis, one will find the bibliographic part dedicated to benzofuroxans including the works of our team.In a second part, the development of original synthetic pathways leading to fluoronitrobenzofuroxans from simple compounds like phenols, anisoles or anilines is shown. The synthesis of polyfluorinated benzofuroxans will be presented by revisiting the formation of 4,6-difluorobenzofuroxan highlighting erroneous published results and allowing the finding of new and efficient methods leading to the difluorinated benzofuroxan. The use of variable temperature NMR experiments allows the unambiguous determination of the structure of fluorinated benzofuroxans.In a third part the reactivity of benzofuroxans is studied using different methods such as the experimental study of the pericyclic Diels-Alder reaction, theoretical calculations of global electrophilcity and the electrochemical measurements of reduction potentials. These results are compared to those of other electrophiles like trinitrobenzene in the usual aromatic series and of 4,6-dinitrobenzofuroxan in the superelectrophilic dimension. Then, the formation of quinoxalines exhibiting potential biological activities will be described.In a fourth part the synthesis of benzodifuroxan-type compounds is developed. After an introduction dealing with their main structural features, the synthesis of the 4-fluorobenzodifuroxan and the formation of brominated and iodinated analogs are described. Then the synthesis of the 4-methoxybenzodifuroxan and the 4-aminobenzodifuroxan will bring interesting informations on the reactivity of this kind of compounds.In a last chapter the reactivity of the tropylium cation with weak nucleophiles such as indoles will be presented. The C-C coupling reactions with the tropylium cation allow the isolation of many tropylidenes moieties, which will be subsequently oxidized to lead to highly functionalized and colored substituted tropyliums.Finally, a general conclusion will summarize the significant results and the perspectives of this work in the field of benzofuroxans chemistry

L'intérêt croissant de la communauté scientifique pour le noyau 1,2,4-triazole nous a amené à développer une nouvelle synthèse de cet hétérocycle substitué sur les positions 3, 4 et 5 par des acides aminés. L'étape clé de la synthèse est une étape de couplage-cyclisation utilisant du benzoate d'argent. Nous avons prouvé qu'il est possible d'utiliser des α-aminoacides comme produit de départ.L'étude cette réaction a montré qu'elle n'induit pas d'épimérisation sur les atomes de carbones en α des positions 3, 4 et 5 du noyau triazole et que le traitement optimisé permet d'éliminer les sels métalliques jusqu'à des concentrations très basses. L'optimisation du traitement nous a également permis d'améliorer les rendements et d'effectuer une monté en échelle de la synthèse. Nous avons alors utilisé cette plateforme hétérocyclique pour étudier l'affinité d'analogues rigidifiés de deux neuropeptides envers leurs cibles respectives : le récepteur cholécystokinine 2 et le récepteur µ-opioïde. Ce travail nous a permis d'obtenir plusieurs ligands ayant une activité submicromolaire pour ces récepteurs. Nous pensons qu'une optimisation des propriétés de ces composés peut être d'un grand intérêt clinique et que l'approche suivie pour leur mise au point peut s'appliquer à d'autres RCPGs. / The growing interest of the scientific community for the 1,2,4-triazole heterocycle led us to develop a new synthesis of this ring trisubstituted in positions 3, 4, and 5 by amino acids. The key step is a coupling-cyclisation step using silver benzoate for which we proved that α-aminoacid can be used as starting material.The study of this reaction showed that it does not induce epimerization on carbon atom in α of the position 3, 4 or 5 on the triazole ring. The optimized work up has been shown to limit metal residual traces at a very low concentration. This optimization allowed us to increase yields and to scale-up reaction. We used this scaffold to study affinity of neuropeptides rigidified analogs to their respective targets: cholecystokinin 2 and µ opioid receptors. This work led us to submicromolar affinity compounds for these receptors. We think that an optimization of these compounds can be of great clinical interest and that our strategy for the discovery of new ligands can be applied to several other GPCRs.

Dans la thèse de doctorat, nous avons développé une approche efficace pour la modification rapide d'oxydes d'arylphosphines via la fonctionnalisation de liaisons C-H en position ortho du groupement P=O catalysée par le ruthénium (II) en présence des alcènes. Intéressement, l'ajustement du pH du milieu réactionnel permet de contrôler la sélectivité de la réaction à savoir alkylation or oléfination. La réduction des oxydes de phosphines fonctionnalisées permet la formation d'arylphosphines portant un carboxylate flexible. Dans le second objectif, un couplage C(sp3)–H /N-H oxydatif catalysé par le cuivre a permis l'alkylation d'hétérocycles à partir de (cyclo alcanes abordables. Ce protocole implique la formation de liaisons C (sp3)–N via une voie radicalaire générée par un clivage homolytique du peroxyde de di-tert-butyle et le piégeage du ou des radicaux par des catalyseurs au cuivre. Dans une troisième partie, nous avons utilisé ces processus radicalaires pour la fonctionnalisation le liassions C(sp3)–H benzylique d'oxyde de 2-alkylpyridines. Ces transformations impliquent un processus en cascade : estérification oxydative catalysée par le cuivre suivie d'un transfert d'atome d'oxygène. Enfin, des dérivés tosylés de pyridin-2-ylméthyl ont été obtenus avec des rendements élevés à partir des oxide de 2-alkylpyridines grâce à un réarrangement sigmatropic [3,3] du produit d'addition entre les oxides de 2-alkylpridine avec des chlorures de chlorure de benzènesulfonyles. De plus, les alkylnitrones subissent également ce réarrangement sigmatropique [3,3] pour donner des cétones α-tosylées après hydrolyse. / In the first chapter, we have developed an efficient approach for the fast modification of arylphosphine oxides using ruthenium(II)-catalyzed C–H bond functionalization with alkenes. Interestingly, we have found that the selectivity of the reaction, namely alkylation versus alkenylation, is depending on the reaction pH. The reduction of the phosphine oxide allows the formation of aryl phosphines bearing a flexible pendent carboxylate. In the second objective, a copper-catalyzed oxidative C(sp3)–H/N–H coupling of NH-heterocycles with affordable (cyclo)alkanes was developed. This protocol involved C(sp3)–N bond formation via a radical pathway generated by a homolytic cleavage of di-tert-butyl peroxide and trapping of the radical(s) by copper catalyst.In a third part, benzylic C(sp3)–H acyloxylation of 2-alkylpyridine, 2-alkylpyrazine and 2-alkylthiazole compounds was achieved using simple aldehydes via a copper-catalyzed tandem reaction, involving oxidative esterification followed by O-atom transfer. Finally, pyridin-2-ylmethyl tosylate derivatives are obtained in high yields from 2-alkylpyridine N-oxides via a [3,3]-sigmatropic rearrangement of the adduct between 2-alkylpridine N-oxides with benzenesolfonyl chlorides. Moreover, alkylnitrones also underwant [3,3]-sigmatropic rearrangement to give α-tosylated ketones after hydrolysis.

Cette thèse vise à développer de nouvelles méthodes efficaces pour incorporer des isotopes de l’hydrogène dans les molécules organiques complexes, après une introduction portant sur les applications et la synthèse des molécules marquées par le deutérium et tritium. Les méthodes permettant le marquage, par échange isotopique direct, d’hétérocycles azotés par des isotopes de l’hydrogène restent perfectibles, voire inexistantes dans certains cas, malgré la récurrence de ce type de sous-structures dans les molécules d’intérêt pharmacologique. Pour cette raison, la majeure partie de ce travail a consisté au développement de nouvelles méthodes d’incorporation d’atomes de deutérium et de tritium sur des hétérocycles azotés catalysées par des nanoparticules métalliques. Dans un premier chapitre, la mise au point, le champ d’application d’une méthode de marquage mettant en jeu l’utilisation de nanocatalyseurs de ruthénium seront discutés. Dans ce cadre, des calculs théoriques ont permis de rationaliser les regiosélectivités obtenues expérimentalement et d’identifier notamment des intermédiaires clefs inédits. D’un point de vue applicatif, cette méthode a permis de synthétiser des étalons internes deutérés pour la quantification LC-MS mais aussi des molécules complexes tritiées ayant des activités spécifiques élevées en une étape de synthèse. Dans un autre chapitre, la synthèse et la réactivité de nouveaux nanocatalyseurs de nickel permettant de réaliser des échanges isotopiques sélectifs seront discutés. / This PhD thesis deals with the development of new efficient methods for the incorporation of hydrogen isotopes into organic molecules, which represents a serious issue especially for drug discovery and drug development processes. After giving an introduction about hydrogen isotopes and their applications in organic molecules, the course will proceed to an overview of different chemical transformations for establishing deuterium or tritium labels on molecular frameworks. The possibilities to label N-heterocycles by hydrogen isotopes through hydrogen isotope exchange (HIE) are still very restricted and even impossible for some representatives despite the strong recurrence of these substructures in numerous biologically active molecules. For this reason, the emphasis of the practical part will lie on the development of new methods for the incorporation of deuterium and tritium on N-heterocycles through metal nanoparticle catalysis. In the first chapter, HIE through ruthenium nanocatalysts will be optimized and the application range will be demonstrated. In this context, DFT-based calculations allowed to explain experimental regioselectivities and to identify new keyintermediates. In terms of application, it was shown that the ruthenium-catalyzed method is useful for the synthesis of deuterium labelled internal standards for LC-MS quantifications and for the tritiation of complex molecules displaying satisfying specific activities. In the next chapter, the synthesis of new nickel nanoparticles and their potential to catalyze selective HIE on N-heterocyclic derivatives will be discussed.

La mise au point de nouvelles stratégies de synthèse, toujours plus efficaces, générales et si possible respectueuses de l’environnement, ainsi que l’obtention de nouvelles briques moléculaires, permettant in fine la construction de molécules complexes sont d’une importance cruciale en synthèse organique. Dans ce contexte, l’étude de méthodes permettant d’une part la fonctionnalisation directe de liaisons C-H et, d’autre part, le développement de nouvelles transformations chimiques, sont des approches particulièrement attrayantes donnant soit accès à des routes synthétiques bien plus efficaces que celles correspondant à des déconnections plus classiques, soit accès à de nouvelles plateformes moléculaires. C’est dans ce cadre général que ce sont inscrits les travaux réalisés au cours de cette thèse qui nous ont permis de développer de nouveaux procédés de fonctionnalisation directe d’hétérocycles azotés et de mettre au point de nouvelles transformations à partir d’alcynes hétérosubstitués, composés qui se sont avérés être d’excellents précurseurs pour la formation de diverses molécules structurellement plus complexes. Ces différentes réactions permettent d’accéder à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et également à des composés inédits dont l’étude de la réactivité semble prometteuse. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les méthodes de synthèse d’hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l’industrie pharmaceutique et sont d’une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d’hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d’économie d’atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s’inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l’une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l’étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l’oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l’établissement d’un nouveau procédé d’hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle avec une large gamme d’(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l’emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d’une collaboration avec le Dr Doucet de l’Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l’annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d’analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d’arylation directe pallado-catalysé de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l’influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d’activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d’action dépend essentiellement de la nature du solvant. / Development of versatile synthetic routes towards functionalized heterocycles is of main importance for pharmaceutical, total synthesis and materials. The organometallic chemistry has revolutionized the access to functionalized heterocycles and the development of more practical, chimioselective and atom-economy transition metal-catalyzed direct C-H functionalization methodology is currently actively examined as alternatives to the experimentally restrictive and highly used cross-coupling reactions. However, a possible valorisation of such synthetic approach in several fields of chemistry dramatically depends on the development of novel methods for controlling the site and the nature of the substitution. The project is concerned with the challenging oxazole serie for which the 2 and 5 positions are highly competitive, and has been first focused on the study of the direct C-H bond heteroarylation of the selected ethyl oxazole-4-carboxylate which is a ready available and highly valuable in total synthesis scaffold. Moreover interestingly this model exhibits a more electronically and environmental difference between the 2 and 5 competitive sites coupling than the naked oxazole. Thus, the first part of the work lead to the development of a novel regioselective direct C-H bond heteroarylation of ethyl oxazole-4-carboxylate with broad iodo-, bromo- and chloroheteroaromatics using specifically both Cy-JohnPhos and tri-otolylphosphine ligands in dioxane and toluene as solvents. Moreover, the use of the more biodegradable diethylcarbonate as an alternative to toluene as solvent was successfully accomplished through a partnership with Dr Doucet of Université de Rennes concerned with the development of green catalysts. An extended protocol for regioselective direct C-H vinylation, benzylation and methylation of ethyl oxazole-4-carboxylate protocol was also proposed. The previous developed direct C-H heteroarylation methodologies in oxazole-4-carboxylate serie were then first applied to the preparation of 2-mono- and 2,5-difunctionalized oxazoles. Three novel total syntheses of balsoxin, texaline and annulonine, were achieved. In a current context of the designing of original fluorophores for the field of molecular interactions detection, a library of DPO-4-carboxylates and POPOP-4-dicarboxylates was prepared. Interestingly, three novel analogs exhibit a much more better Stokes-shift than DPO and POPOP references with a high-preserved quantum yield. The last part of this work was devoted to the examination of three parameters of the palladium-catalyzed direct C-H arylation in oxazole-4-carboxylate serie, the electronic demand, the basic strength measured by deuterium incorporation and its influence on the success of the direct coupling, allowed us to highlight two main activation pathways, the ortho-directed deprotonation métallation (ODM) and the concerted metallation deprotonation (CMD), that act differently and at different sites depending mainly on the nature of the solvent.

La Combrétastatine A-4 (CA-4), molécule naturelle isolée d’un saule d’Afrique du sud est le chef de file des agents antivasculaire qui détruit sélectivement le réseau vasculaire tumoral et qui conduit à une nécrose ischémique d’une tumeur solide. Sa prodrogue, la fosbrétabuline (CA-4P, First-in-class) a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin aux USA et en Europe pour le traitement de tumeurs neuro-endocrines et des glioblastomes multiformes. Malgré un intérêt thérapeutique certain, la fosbrétabuline a montré une instabilité chimique (isomérisation de la double liaison Z conduisant à l’isomère inactif E) et à des effets indésirables de type cardiotoxique. Notre groupe a conçu l’isoCA-4, une forme plus stable et non isomérisable de la CA-4 qui a montré des activités biologiques similaires à la CA-4. Il a été supposé que la cardiotoxicité de la CA-4 et de ses analogues soit probablement due à la présence du groupement 3,4,5-triméthoxyphényle considéré comme crucial pour l’activité cytotoxique et antitubuline. Afin de surmonter ce problème et contrairement au dogme précédent, nos efforts se sont été concentrés sur le remplacement de ce cycle par divers hétérocycles. Nous avons identifié trois nouvelles classes d’agents antivasculaires hétérocycliques voire bis-hétérocycliques. Nous avons montré que ces molecules “drug-like” sont douées d’une excellente activité antiproliférative à des concentrations nanomolaires, d’une activité antivasculaire supérieure à celle de la CA-4 et possèdent un index de sécurité cardiaque très élevé. Ces résultats démontrent pour la première fois que le remplacement du cycle 3,4,5-triméthoxyphényle de l’isoCA-4 par un hétérocycle approprié est une approche prometteuse pour identifier de nouveaux agents antivasculaires ayant une faible cardiotoxicité. / Combretastatin A-4 (CA-4), is a natural antivascular agent isolated from a South African Sallow tree that selectively destroys tumor vasculature leading to ischemic necrosis. In 2016, the prodrug fosbretabulin (CA-4P) obtained designation as orphan drug in USA and Europe for the treatment of neuroendocrine tumors and glioblastoma. Despite its importance as a therapeutic agent, fosbretabulin has shown chemical instability. In fact, the double bond form Z isomerizes to an inactive E form of the drug. Moreover, fosbretabulin is associated to several side-effects including cardiotoxicity. Our group succeeded in the design of a more stable and non-isomerizable form of CA-4 as isoCA-4 which exhibited similar biological activities as CA-4. It was thought that cardiotoxicity of CA-4 and analogs is probably due to the presence of the 3,4,5-trimethoxyphenyl A-ring however the latter seems to have an essential role for the cytotoxic and antitubulin activities of the drug. Despite the role of the trimethoxyphenyl ring, we have focused our challenges on the remplacement of this moiety by various heterocycles to reduce the cardiotoxicity and to put an end to this dogma. We have identified three new classes of heterocyclic and bis-heterocyclic antivascular agents. We have demonstrated that these "drug-like" molecules have excellent antiproliferative activities at nanomolar ranges, an antivascular activity superior to that of CA-4 and possesses a very high cardiac safety index. Regarding these results, we have been able to show for the first time that the replacement of the 3,4,5-trimethoxyphenyl ring of isoCA-4 by various heterocyclic systems is a promising approach to synthesize new antivascular agents having a low level of cardiotoxicity.

Dans le cadre de nos travaux, nous avons développé une méthode extrêmement douce et particulièrement efficace d’accès à des γ-butyrolactones possédant un centre stéréogène quaternaire en α à partir d’énols carbonates d’allyle cycliques et exocycliques en utilisant la réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylante pallado-catalysée (Pd-DAAA). Remarquablement, cette méthode a permis d’étendre l’utilisation de l’allylation asymétrique décarboxylante à des substrats sans précèdent dans la littérature, tels que les énols carbonates allyliques exocycliques. Cette réaction a été utilisée comme étape clé dans la synthèse des spirolactones chirales qui ont été obtenues avec de bons rendements et d’excellentes énantiosélectivités. Une nouvelle méthode catalytique robuste et hautement énantiosélective permettant d’accéder à des isoxazolidinones possédant un centre stéréogène quaternaire en α a été développée. Ce protocole repose sur une alkylation allylique asymétrique catalysée par des complexes de palladium chiraux (Pd-AAA) et amène aux produits désirés avec de bons rendements et d’excellents excès énantiomériques. Par ailleurs, nous avons également mis au point des conditions permettant de convertir ces isoxazolidinones α,α-disubstituées en acides β2,2 aminés et en β-lactames. / The development of a palladium-catalyzed decarboxylative allylic alkylation protocol (Pd DAAA) applied to cyclic and exocyclic allyl enol carbonates has allowed a highly enantioselective access to a range of γ butyrolactones bearing an all-carbon α quaternary stereogenic center. Remarkably, this approach allowed the extension of this reaction to substrates with no precedent in the literature, such as the exocyclic allyl enol carbonates. The Pd-DAAA process was eventually used for the synthesis of chiral spirolactones, which were readily obtained in high yields and in high optical purity. The synthesis of different isoxazolidin-5-ones bearing highly stereodefined all carbon α quaternary center was accomplished by palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation (Pd-AAA) of 4 substituted isoxazolidin-5-ones with an array of 2 substituted allyl acetates. The reaction proceeded in both excellent enantioselectivity and yield with isoxazolidin-5-ones containing an α-aryl substituents or an α heteroaryl moieties. This robust and highly enantioselective method allowed the access to valuable β2,2-amino acids and β lactams.

Les phosphinosucres appelés aussi « phostines » sont des analogues phosphorés des sucres pyranoses et des C-arylglycosides. L'évaluation biologique de ses composés a révélé une activité anticancéreuse des phosphinosucres sur les cellules de glioblastome multiforme, un cancer particulièrement malin et invasif qui ne possède pas de solution thérapeutique. Dans le but de comprendre les mécanismes d'action des phosphinosucres et la stéréo-dépendance de leur activité biologique, la caractérisation des diastéréomères de « phostines » a été menée. Suite à cette détermination structurale, le développement de synthèses diastéréosélectives a permis d'obtenir un mélange fortement enrichi en diastéréomère le plus actif par une séquence réactionnelle qui a mis en jeu une réaction d'oxydation de phosphinosucres -hydroxylés en α-cétophosphinosucres, suivie d'une réduction diastéréosélective. Afin d'améliorer l'activité antiproliférative des phosphinosucres, une diversification chimique a été réalisée. Les variations du groupement aryle lié à l'atome de phosphore nous ont amené à développer une synthèse des aryl-hydrogénophosphinates qui a permis d'obtenir une large variété de ces composés. Par la suite, les aryl-hydrogénophosphinates obtenus ont été engagés dans la synthèse des « phostines ». De plus, des variations chimiques sur le carbone en position α de l'atome de phosphore ont été entreprises et ont permis l'élaboration de plusieurs composés (triflate, azido, amino, déoxy et triazolyles), puis finalement à l'analogue phosphinosucre du N-acétylglucosamine qui a présenté une importante activité anticancéreuse in vitro. / Phosphinosugars also called « phostines » are new cyclic phosphinates, analogs of carbohydrates and C-aryglycosides, with phosphorus atom mimicking the anomeric carbon. Biological screening tests of these compounds revealed an anticancer activity against glioblastoma multiform, a highly invasive and malignant tumor without curative therapy.With the aim of understanding the phosphinosugars mode of action and their stereo-dependent biological activity, characterization of four phosphinosugars diastereomers formed during the chemical process has been performed. After their structural determination, diastereoselective synthesis enabled us to obtain an enriched mixture of the most active diastereomer based on an oxidation of -hydroxyled phosphinosugars in corresponding -keto phosphinosugars followed by a diastereoselective reduction. Thereafter, antiproliferative activity of phoshinosugars was performed by chemical diversification. Modification of the aryl group linked to phosphorus atom led us to develop aryl-hydrogenophosphinate synthesis to create a broad variety of these structures. Then, the expected aryl-hydrogenophosphinates were used for phostines preparation. Furthermore, chemical modifications on the carbon in α position of phosphorus atom were led and furnished several new compounds (triflate, azido, amino, deoxy and triazolyl), as well as the phosphinosugar analog of N-acetylglucosamine which presented in vitro a high anticancer activity.