On constate que la majorité des essais de phase III, conduits après des essais de phase II pourtant prometteurs, sont “négatifs”, la nouvelle thérapeutique se révélant finalement trop toxique ou insuffisamment efficace. L’hétérogénéité de la population participant aux différentes phases de développement est une explication. Elle induirait une estimation erronée de la toxicité et, par dilution de l’effet traitement, conduirait à arrêter l’évaluation thérapeutique alors que peut être un sous-ensemble de cette population, définie à partir d’une caractéristique particulière, pourrait en bénéficier.Dans cette thèse, nous proposons dans un premier temps une réflexion sur les aspects méthodologiques des essais de phase II qui permettraient d’améliorer l’identification précoce des thérapeutiques toxiques et des populations les plus sensibles et donc de ne planifier des essais de phase III que sur des populations encore mieux ciblées. Dans un second temps, nous présentons une nouvelle méthodologie d’essai de phase II que nous avons développée pour prendre en compte l’hétérogénéité de la population et son intérêt en pratique clinique courante. Avec cette méthode, qui est une extension du plan de Fleming à deux étapes, le développement des médicaments est moins fréquemment arrêté pour la population entière et moins de patients non sensibles à la nouvelle thérapeutique sont exposés à des molécules potentiellement toxiques, durant l’étape 2 de l’essai de phase II ou plus tard lors de l’essai de phase III. / The majority of phase III clinical trials, despite being conducted after promising phase II trials, are "negative," with the new therapy determined in the end to be too toxic or insufficiently efficacious. One explanation is the heterogeneity of the populations participating in various phases of development, which results in an erroneous estimation of the toxicity and thus a diluted therapeutic effect. This may lead to termination of evaluation of a therapy, even if a sub-population, defined by a particular characteristic, may stand to benefit from it. In this thesis, we propose a close examination of the methodological aspects of phase II trials which would permit improved early identification of toxic therapies and of responsive populations, so that phase III trials may be designed only with the best targeted populations in mind. We present as well a new phase II clinical trial methodology which we have developed to take into account trial population heterogeneity and its importance in current clinical practice. With this method, drug development is less often stopped for the entire phase II population and less non sensitive patients are exposed to toxic drugs in the second part of phase II trials, and next in phase III trials.

Les facteurs qui régissent l'intensité et la répartition de la recharge naturelle et artificielle dans les aquifères cristallins altérés et fracturés sont mal connus. Ce sont cependant les caractéristiques déterminantes de ce type de roche—ces roches sont très hétérogènes—qui rendent difficile l’estimation des flux dans ces milieux ainsi que des propriétés hydrauliques qui les contrôlent. La première partie de ce manuscrit fournit un état des connaissances sur la recharge des eaux souterraines et ses méthodes d’estimation, permettant de comprendre les défis scientifiques et sociétaux abordés dans cette thèse. La deuxième partie présente les travaux numériques et expérimentaux menés pour approfondir notre compréhension de la dynamique des flux d’eaux souterraines dans ces milieux hétérogènes à plusieurs échelles. Le premier axe de recherche porte sur les processus de recharge naturelle à l’échelle du bassin versant. La recharge diffuse a été modélisée avec un modèle physique simple d’infiltration et comparée à des estimations préalables de recharge totale. Nos résultats illustrent la forte dépendance de la recharge aux précipitations et à l’irrigation, et l’importance de la recharge focalisée. Les facteurs responsables de la distribution spatiale de la recharge sont aussi étudiés. Le deuxième axe est basé sur le suivi de la mise en eau d’un bassin de recharge artificielle dans un site hautement monitoré et bien équipé. Ces observations ont été interprétées avec des modèles analytiques et numériques. Ces modèles ont mis en évidence l’existence de flux préférentiels horizontaux, mais aussi d’une compartimentation latérale qui entrave la propagation des intrants de recharge. / The factors governing the intensity and distribution of natural and artificial recharge in weathered and fractured crystalline aquifers are poorly understood. However, it is the defining characteristics of this type of rock—these rocks are very heterogeneous—that make the estimation of fluxes and the hydraulic properties controlling them difficult. The first of its two parts provides the theoretical framework on groundwater recharge processes and its estimation methods for comprehending the scientific and societal challenges discussed in this thesis. The second part presents the numerical and experimental work carried out to deepen our understanding of the dynamics of groundwater flows in these heterogeneous underground environments at several scales. The first line of research focuses on natural recharge processes at the watershed scale. Diffuse recharge was modeled with a simple physical infiltration model and compared to previous estimates of total recharge. Our results highlight the strong dependence of recharge on rainfall and irrigation, and the importance of focused recharge. The factors responsible for the spatial distribution of recharge are also studied. The second axis is based on the monitoring of the filling of an artificial recharge basin at a highly monitored and well-equipped site. These observations were interpreted with analytical and numerical models to improve our knowledge of flow dynamics in fractured crystalline rocks at the medium scale. These models illustrated the existence of preferential horizontal flows, but also of a lateral compartmentalization that hinders the propagation of recharge inputs.

Est-il possible ou même souhaitable d’empêcher qu’un justiciable choisisse un cadre juridique le plus favorable possible à ses intérêts ? Le droit encadre et limite la volonté individuelle dans des domaines où des intérêts collectifs doivent primer ; l’internationalité d’un rapport relativise, toutefois, ces limites, et ouvre aux justiciables une multitude de possibilités pour le développement d’un cadre juridique sur mesure. Le droit international privé répond aux difficultés propres à l’internationalité du rapport, mais la complexité de certaines situations défie les limites des mécanismes mis à disposition par cette discipline. En effet, le contrôle du choix individuel est rendu plus difficile par l’exploitation, par les acteurs privés, non seulement du contenu variable des règles applicables à un certain rapport, mais des corps de règles accessoires au rapport principal, dans un monde juridiquement hétérogène. L’exercice stratégique de la volonté consiste dans la manipulation du cadre juridique par un justiciable en vue d’écarter l’application d’une loi moins favorable à ses intérêts que celle qu’il est en mesure de lui substituer. En soumettant sa situation à un cadre juridique de son choix, le justiciable l’écarte du champ de vision de l’ordre juridique de départ, qui ne reverra la situation qu’au moment de décider sur ses effets. La nouvelle solution développée par le justiciable risque également de n’avoir pas été anticipée et réglementée par l’ordre juridique d’accueil, ou par un quelconque ordre juridique appelé à émettre une décision en rapport avec la situation. Les intérêts en présence ne sont ainsi pas complètement considérés et mis en balance. Comme un espace qui échappe à la vision d’un observateur, certains aspects de la situation se trouveront donc dans un angle mort, phénomène que cette thèse aura pour objectif de décrire pour ensuite envisager le traitement. / It is practically impossible to prevent individuals from choosing the legal framework that would best fit their expectations. Law regulates and limits individual will in contexts in which collective interests, as it understands them, should prevail; the international aspect of a situation relativizes, however, these limits, and offers multiple possibilities for individuals to develop a tailor-made framework for their own relationship. Private international law addresses the difficulties arising from the international aspects of a situation, but the complexity of some cases challenges the limits of the discipline’s mechanisms. Controlling the effects of individual choices becomes more difficult when not only the different content of rules from a country to another is explored, but individual strategy extends also to neighbouring regimes, in a normatively heterogeneous world. The strategic exercise of will consists in the manipulation of the regulatory framework by an individual aiming at excluding the application of a norm which does not satisfy their purpose. The submission of the situation to a chosen legal framework diverts it from the field of vision of the initial legal order, which will not see the situation again unless it is called to decide upon its effects. The new solution developed by the individual risks being not fully anticipated and regulated by the receiving legal order, or by any legal order that will have to decide on matters related to the main situation. Thus, in these conditions, the different interests at stake are not fully considered and balanced. As a space that escapes from an observer’s eyesight, some aspects of the situations are in a blind spot, phenomenon whose description and treatment are at the centre of this thesis.

Le sarcome d’Ewing est une tumeur pédiatrique de l’os très agressive, généralement causée par une translocation chromosomique aboutissant à la protéine de fusion EWSR1-FLI1 qui dérégule l’expression d’un grand nombre de gènes participant à l’oncogenèse du sarcome d’Ewing. Au laboratoire, nous avons pu mettre en évidence une hétérogénéité intra-tumorale de l’expression d’EWSR1-FLI1 aboutissant à un nouveau modèle de la biologie du sarcome d’Ewing basé sur la coexistence de cellules EWSR1-FLI1high, participant à la prolifération de la tumeur primaire, et de cellules EWSR1-FLI1low, capables de dissémination métastatique. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée en particulier aux mécanismes moléculaires sous-jacents aux capacités migratoires et invasives des cellules EWSR1-FLI1low. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une diminution des jonctions serrées intercellulaires associée à une augmentation des interactions cellule-matrice chez les cellules EWSR1 FLI1low. Nous avons ensuite révélé le rôle clé des MMP dans l’invasion du sarcome d’Ewing, plus spécifiquement de la MMP2 et de la MT1-MMP qui sont toutes deux réprimées par EWSR1-FLI1 et sont apparues nécessaires à l’invasion des cellules EWSR1-FLI1low. L’un des défis majeurs actuels est de parvenir à visualiser cette sous-population très minoritaire et à suivre la plasticité de l’expression d’EWSR1-FLI1. Pour cela, l’identification de marqueurs des cellules EWSR1-FLI1low est cruciale. Ceci est également important pour déterminer si les chimiothérapies actuelles, qui ciblent plutôt les cellules prolifératives, n’entraînent pas une augmentation de la proportion de ces cellules au sein de la tumeur primaire. Enfin, nos essais infructueux d’utilisation de l’embryon de poulet comme nouveau modèle de la métastase du sarcome d’Ewing in vivo ont souligné la fragilité globale et les limitations de ce type de modèle, indiquant plutôt la nécessité d’améliorer les modèles murins existants. La mise au point de modèles in vivo apparaît en effet primordiale pour mieux disséquer les mécanismes moléculaires de la métastase et permettre le test de drogues susceptibles d’inhiber ce processus. / Ewing sarcoma is a very aggressive pediatric bone tumor generally caused by a chromosomal translocation that leads to the expression of the EWSR1-FLI1 fusion protein. This protein deregulates the expression of a number of genes involved in Ewing sarcoma oncogenesis. In the laboratory, we discovered an intra-tumor heterogeneity of EWSR1-FLI1 expression which lead us to propose a new model for Ewing sarcoma biology based on the coexistence of EWSR1-FLI1high cells, responsible for primary tumor growth, and EWSR1-FLI1low cells, with metastatic dissemination capacities. During my phD, I was especially interested in the molecular mechanisms underlying the migration and invasion capacities of EWSR1-FLI1low cells. We showed a decreased expression of intercellular junctions proteins associated with an increased expression of cell-matrix interaction proteins in EWSR1-FLI1low cells. We then revealed the key role of MMPs in Ewing sarcoma invasion, in particular of MMP2 and MT1-MMP, which are both repressed by EWSR1-FLI1 and were found necessary for invasion of EWSR1-FLI1low cells. One of the current major challenges is to visualize this very small sub-population and to track the plasticity of expression of EWSR1-FLI1. To this end, the identification of markers of EWSR1-FLI1low cell is crucial. This is also important in order to determine if current chemotherapies that primarily target highly proliferative cells do not increase the proportion of these EWSR1-FLI1low cells. Finally, our unsuccessful attempts to use the chick embryo as a new in vivo model of Ewing sarcoma metastasis indicate the need to improve the existing murine models. Indeed, the development of in vivo models appears essential for the dissection of the molecular mechanisms of Ewing sarcoma metastasis and the test of drugs susceptible to inhibit this process.

Cette recherche s'inscrit dans la lignée de nombreuses études ayant porté sur les Hautes Chaumes des Monts du Forez. Elle consiste à mettre en place une méthodologie permettant d'expliquer dans quelle mesure un certain nombre de variables physiques (comme les pentes, les expositions, les courbures...) et anthropiques (pratiques pastorales) exercent des contraintes sur la distribution du couvert végétal. Une réflexion sur la notion de paysage nous conduit à l'utilisation de la méthode d'analyse du paysage PEGASE s'est imposée. Il s'agit d'une procédure divisive multivariée basée sur les principes de la Théorie de l'information. Loin de n'être qu'une simple application de l'algorithme, cette recherche se veut innovante. Tout d abord, c'est la première fois que Pegase est utilisé pour traiter des bases de données de grandes tailles (méta-bases de données Pegase). Cet aspect a induit le développement de deux outils complémentaires annexes à Pegase facilitant et automatisant la structure de bases de données. Outre la construction des bases de données, Asc2Peg permet l'utilisation de Pegase dans un contexte S.I.G., puisque qu'il fonctionne à partir de fichiers d'échange ESRI ASCII Grid. D'autre part, un grand nombre de variables ont des effets potentiels sur la distribution de la végétation. Un des aspects de notre travail a consisté à les identifier et à homogénéiser la formulation mathématique de différents indices géomorphométriques, dérivées des modèles numériques de terrains (pentes, expositions, courbures...). Enfin, notre méthodologie est basée sur une approche multi-échelle prenant en compte étendue et résolution et nous a conduit à mettre en évidence un certain nombre de variables que nous avons qualifiées de dominantes. Une multitude d'applications sont envisageables. Notre travail a permis de placer Pegase comme outil potentiel d'aide à la mise en place de cartographies par classification automatique en télédétection.

Le thème général de cette thèse est le traitement de l'hétérogénéité sémantique dans les interactions humain-agent et agent-agent. Plus précisément, nous étudions le cas où un agent informatique muni d'un modèle de représentation de ses connaissances doit traiter des demandes envoyées par d'autres interlocuteurs, qu'il s'agisse d'utilisateurs humains ou d'agents informatiques.<br />La plupart des approches segmentent ce traitement en fonction de l'émetteur de la demande (humain ou agent). Nous pensons au contraire qu'il est possible de proposer un modèle d'interaction commun aux deux situations. Ainsi, nous présentons d'abord un algorithme d'interprétation sémantique de la commande indépendant du type d'interaction (humain-agent ou agent-agent). Cet algorithme considère le rapport entre « ce qui est compris » de la commande et « ce qui est possible » pour la machine. Ce rapport intervient dans un système de sélection de réponses basé sur une mesure de degré de relation sémantique. Nous proposons ensuite une telle mesure, conçue pour prendre en compte plus d'informations que la plupart des mesures actuelles.<br />Nous étudions ensuite les implémentations que nous avons faites dans les cadres humain-agent et agent-agent. Pour l'implémentation humain-agent, l'une des spécificités est l'utilisation d'une langue naturelle, impliquant le besoin d'utiliser des outils de modélisation de la langue. Pour l'implémentation agent-agent, nous proposerons une adaptation de notre architecture, en s'appuyant sur des protocoles d'interactions entre agents.

Dans cette thèse nous étudions le lien entre structure de marché et productivité. Une place particulière dans nos arguments est réservée à certaines caractéristiques propres à la manufacture : économies d'échelles, hétérogénéité des firmes et asymétries dans la connaissance de l'état de l'art technologique. Nous visons à comprendre comment les changements de la structure de marché, qu'ils soient orientés vers l'extérieur ou vers l'intérieur d'une économie, canalisent les incitations des firmes à obtenir des gains de productivité. La première partie de la thèse analyse l'effet de la politique commerciale sur la productivité des firmes. A l'aide d'un panel de firmes chiliennes (chapitre1) et d'un modèle théorique en économie ouverte (chapitre2), nous cherchons à expliquer des évolutions hétérogènes de la productivité des firmes. La seconde partie se focalise sur le lien entre structure de marché et innovation. A l'aide de données au niveau industriel pour un échantillon de pays de l'OCDE, nous testons l'effet de la concurrence et de la réglementation des marchés sur l'innovation, effet qui est mesuré conditionnellement à la proximité d'une industrie vis-à-vis de la frontière technologique (chapitre3). Finalement, nous proposons un modèle à échelles de qualité pour montrer comment la réglementation peut jouer un rôle important dans l'intensité de la recherche au niveau agrégé. Cet argument est testé au niveau industriel pour notre échantillon d'industrie de l'OCDE.

Le "climat" à l'intérieur d'une serre dépend de son aération. Le processus d'aération est complexe, il participe à l'essentiel des échanges de chaleur et de masse avec l'extérieur, et sa maîtrise permet donc de contrôler les paramètres physiques tels que la température, l'humidité, ou les concentrations de gaz comme le CO2 par exemple. Ce contrôle est essentiel pour maintenir les plantes dans des conditions métaboliques favorables (respiration, photosynthèse, transpiration) et dans un état sanitaire satisfaisant.<br />La ventilation naturelle est le système le plus économique pour réguler le microclimat interne de la serre. Néanmoins, elle n'offre qu'un contrôle limité sur l'écoulement d'air dans la serre et reste difficile à maîtriser.<br />Cette étude contribue à l'analyse et à la modélisation des phénomènes mis en jeu dans l'aération naturelle des serres en verre, de grande portée, habituellement utilisées en culture ornementale (plantes en pots), sous climat tempéré, tel qu'en Anjou. Deux approches complémentaires incluant expérimentation in situ et modélisation mathématique du climat distribué sont mises en œuvre.<br />Des campagnes de mesures ont été menées à l'intérieur d'une serre de production et dans son environnement immédiat sous conditions réelles de culture ornementale. Des données météorologiques : température de l'air, vitesse et direction du vent, rayonnement solaire et atmosphérique, ont été collectées. L'ensemble de ces mesures constitue un jeu de données conséquent destiné à fournir les entrées du modèle numérique. Parallèlement à ces mesures, nous avons systématiquement procédé à des mesures du taux de renouvellement d'air qui ont été utilisées pour valider le modèle.<br />Un modèle numérique a été mis en œuvre. Il s'appuie sur un code de mécanique des fluides numérique (Computational Fluid Dynamics). Ce code permet de prédire les champs de vitesses et de températures à l'intérieur de la serre après résolution numérique des équations de base qui régissent les mouvements d'air (équations de Navier-Stokes couplées à l'équation de l'énergie) dans le domaine de calcul considéré. La turbulence, dont l'effet est loin d'être négligeable sous serre, a été modélisée à l'aide d'une fermeture de type k-e. Le taux d'aération a pu être déduit ensuite par résolution d'une équation de transport d'un gaz traceur virtuel. Un module radiatif a été ajouté dans le modèle numérique afin de prendre en compte le rayonnement d'origine solaire et atmosphérique. Ce module résout l'équation des Transferts Radiatifs qui est couplée à l'équation de l'énergie.<br />Ce modèle « complet » a pu être vérifié et validé pour différentes conditions climatiques. Il a été ensuite utilisé pour analyser l'impact de la configuration des ouvrants sur le climat et sur les flux de chaleur au niveau de la toiture de la serre. Cette analyse a porté non seulement sur la ventilation mais aussi sur l'homogénéité de la distribution des vitesses et des températures dans la serre et notamment au niveau des cultures.<br />Enfin, des indicateurs d'efficacité de l'aération de la serre sous climat estival ont pu être dégagés pour différentes configurations d'aération (ouverture) et différentes conditions climatiques.

composition des paysages agricoles, sous l'effet de changements dans les politiques et les méthodes de production de l'agriculture (mécanisation accrue, expansion des zones cultivées au détriment des habitats semi-naturels, augmentation de l'utilisation des intrants chimiques...). Face à tous ces changements liés à l'agriculture moderne, la question se pose de l'impact de l'intensification agricole sur la biodiversité.<br />Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à une communauté de petits mammifères (rongeurs et insectivores < 40g) des haies dans trois paysages agricoles bretons contrastés du point de vue de l'intensité de l'usage des terres et de la densité des réseaux de haies, le long d'un gradient d'intensification de l'agriculture. Quatre axes principaux sont identifiés : (1) caractériser la structure et la composition de la communauté dans les trois paysages, (2) déterminer (dans une approche multi-échelle quelles sont les variables environnementales qui peuvent expliquer les<br />différences dans les assemblages d'espèces entre les haies, (3) caractériser les variations saisonnières de la communauté et des populations qui la composent en réponse à la dynamique des paysages. (4) Nous nous sommes aussi intéressés à un niveau trophique supérieur en comparant les abondances de deux espèces de prédateurs des petits mammifères, la buse variable (Buteo buteo) et la faucon crécerelle (Falco tinnunculus) en réponse à la composition des paysages et à la<br />disponibilité en proies.<br />Les résultats soulignent l'importance de développer des approches qui intègrent plusieurs niveaux d'organisation et plusieurs échelles d'analyse. La diversité, l'abondance, la composition, la biomasse et les amplitudes saisonnières de fluctuation de la communauté, ainsi que l'abondance des deux espèces de rapaces sont différentes entre les trois sites, montrant un effet de<br />l'intensification de l'agriculture sur les différents taxons étudiés. Le paysage, mais également les caractéristiques de l'habitat sont impliqués dans la structuration des assemblages d'espèces.<br />Ces résultats permettent d'envisager des modes de gestion et d'aménagement pour la conservation de la biodiversité dans les paysages agricoles.

Une approche multi-technique et multi-échelle a été élaborée pour l'étude des propriétés structurales des matériaux hétérogènes. Différentes techniques ont été utilisées parmi lesquelles nous pouvons citer : La microscopie Electronique à Balayage Environnementale équipé en microanalyse X, la Diffraction des Rayons X, la spectroscopie d'absorption X (EXAFS et XANES) et la Résonance Magnétique Nucléaire. La corrélation entre les résultats obtenus à différentes échelles (grandes, moyennes et courtes distances) nous a permis d'avancer dans la compréhension des mécanismes de l'altération structurale d'un granulat SiO2 soumis à la réaction Alcali-Silice. A grandes distances, les changements structuraux apparaissent par la réduction de la taille des grains et par la formation d'une phase amorphe, accompagnée d'un accroissement de la cristallinité de la phase cristallisée. Cela a permis de montrer que l'attaque se déroule préférentiellement dans les zones amorphes et/ou mal cristallisées. D'après la RMN, la phase amorphe formée durant la réaction est constituée d'un mélange de silanols et de silice amorphe. Ce produit, à la composition variable en fonction du temps de réaction, apparaît favorable à la formation de gels de type CSH dans le granulat. A courtes distances, la première couche de coordination autour des atomes de silicium montre un accroissement de l'ordre dans les tétraèdres. Ce phénomène pourrait être dû à la relaxation des liaisons Si-O. Ce résultat est en accord avec la présence de silice amorphe, et le phénomène pourrait être accentué par la présence de silanols. La deuxième couche de coordination autour du silicium demeure presque inchangée. Ces résultats permettent de relancer la discussion sur la validité du déroulement de l'étape d'initiation de la réaction.