Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons C-H catalysée par des catalyseurs au palladium pour la préparation de biaryles portant un groupement SO₂R. De très nombreux composés biologiques possèdent une fonction SO₂R. Nous avons donc choisi d'étudier activation de liaisons C-H de ce type de substrat. L'activation de liaisons C-H est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport à d'autres types de couplages tels que Suzuki, Stille, ou Negishi. D'abord, nous avons démontré qu'il est possible d'appliquer la méthode d'activation de liaisons C-H pour l'arylation directe de thiophènes portant un substituant SO₂R. Nous avons ensuite établi un système catalysé au palladium pour l'arylation sélective en C2 de dérivés N-tosylpyrrole. Nous avons constaté que le N-tosylpyrrole est plus réactif comparé au pyrrole non protégé. Nous avons également étudié l'arylation directe d'hétéroarènes par des bromobenzènes possédant un substituant SO₂R soit en C2 ou C4 par catalyse au palladium. Cette méthode fournit un accès simple à des dérivés de ArSO₂R. Enfin, nous avons développé la première méthode de déshydrogénation de liaisons sp³ C-H catalysée au palladium de N-alkyl-benzènesulfonamides pour produire des N-alcényle benzènesulfonamides. / During this Ph.D. period, we were interested in the C-H bonds activation catalysed by palladium catalysts for the preparation of biaryls units bearing SO₂R group. Many biological compounds present a SO₂R function and thus we chose to activate this family of substrates. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to other types of couplings such as Suzuki, Stille, or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to apply C-H bond activation method for the direct arylation of thiophene derivatives bearing a SO₂R substituent. We then established palladium-catalysed system for the selective C2 arylation of N-tosylpyrrole derivatives. We found that N-tosylpyrrole is more reactive than free NH-pyrrole. We also studied the direct arylation of heteroarenes using bromobenzenes bearing SO₂R substituents either at C2 or C4 via palladium-catalysed C-H activation. This method provides a simpler access to substituted SO₂R derivatives. Finally we developed the first palladium-catalysed dehydrogenative sp³ C-H bond functionalization/activation of N-alkyl-benzenesulfonamides to produce N-alkenyl-benzenesulfonamides. The reaction proceeds with easily accessible ligand-free Pd(OAc)₂ catalyst for aryl bromides bearing electron-withdrawing groups or PdCl(C₃H₅)(dppb) catalyst for aryl bromides with electron-donating substituents. We found that the reaction tolerates a variety of substituents both on nitrogen and on the bromobenzene moiety.

Les composés aminés représentent une grande part des substances actives en chimie médicinale. Les travaux rapportés dans cette thèse décrivent les efforts consacrés au développement d’une nouvelle méthode d’amination de liens C-H propargyliques. Notre groupe de recherche a développé depuis quelques années un nouveau précurseur de nitrène métallique, les N-mésyloxycarbamates, permettant d’effectuer des réactions d’amination de liaisons C-H diversement activées. Au cours du développement de notre méthodologie, la synthèse du N-mésyloxycarbamate a fait l’objet de nombreuses optimisations, notamment en améliorant l’échelle globale de la synthèse ainsi que son efficacité. De même, des efforts ont été consacrés pour diminuer le nombre d’étapes nécessaires à la synthèse du réactif en développant la synthèse d’un des intermédiaires de manière énantiosélective. Enfin, la synthèse de ce réactif a également été envisagée à l’aide de la chimie en flux continu. Au cours du développement de la méthode de synthèse d’amines propargyliques, nous avons constaté que l’acide acétique jouait un rôle déterminant dans la conservation de bonnes sélectivités et réactivités de la réaction. Ces différentes observations ont permis de mettre au point un procédé diastéréosélectif efficace permettant d’obtenir des amines propargyliques avec des rendements allant de moyens à bons et avec d’excellentes diastéréosélectivités. A la suite de l’étude de l’étendue de notre procédé, nous avons tenté de déterminer les mécanismes réactionnels qui régissaient la réactivité et la sélectivité de celui-ci. Nous avons ainsi montré que l’espèce réactive du système catalytique était bel et bien un nitrène métallique, et que l’étape cinétiquement déterminante était celle d’insertion. Des expériences faites en oxydant l’espèce catalytique de rhodium ont suggéré que plusieurs états d’oxydation de cette espèce peuvent être présents et actifs dans le système catalytique. / The nitrogen containing compounds represent a large portion of the active substances in medicinal chemistry. The work reported in this manuscript describe the efforts devoted to the development of a new method of amination of propargylic C-H bonds. Our research group has developed recently a new metal nitrene precursor, N-mesyloxycarbamates, to perform amination reactions on various C-H bonds. During the development of our methodology, the synthesis of N-mesyloxycarbamate has undergone many improvements, including improved global scale synthesis and effectiveness. Similarly, efforts were devoted to reduce the number of steps required for the synthesis of the reagent by developing the synthesis of an intermediate enantioselectively. Finally, the synthesis of this reagent was also considered using continuous flow chemistry. During development of the method of synthesis of propargylic amines, we have found that acetic acid plays a key role in the conservation of good selectivity and reactivity of the reaction. These observations allowed to develop an efficient diastereoselective process in order to obtain propargylic amines with moderate to good yields and with excellent diastereoselectivities. Following the study of the scope of our process, we tried to determine the reaction mechanisms governing the reactivity and selectivity. We have shown that the reactive species of the catalyst system was indeed a metal nitrene, and that the rate-determining step was the insertion. Experiments made by oxidizing the rhodium catalytic species suggested that several oxidation states of this species may be present and active in the catalytic system.

The binding of molecular hydrogen to a metal center leads to the elongation of the H−H bond and subsequently to its cleavage along the reaction coordinate for the oxidative addition of H2. There has been considerable interest in the study of the activation of dihydrogen and map out the reaction coordinate for the homolysis of H2 on a metal center. A large number of H2 complexes reported to date possess H−H distances ranging from 0.8 to 1.0 Å. A relatively fewer examples of elongated dihydrogen complexes wherein the H−H distances fall in the range of 1.0 to 1.5 Å, are known. Study of the elongated dihydrogen complexes is of great significance because of its relevance in important catalytic processes such as hydrogenation, hydrogenolysis, and hydroformylation. Objectives The objectives of this work are as follows: (a) Synthesis and characterization of elongated dihydrogen complexes with chelating phosphine coligands by varying the electron donor ability. (b) Trap the various intermediate states in the process of oxidative addition of H2 to a metal center. (c) Map the reaction coordinate for the oxidative addition for the oxidative addition of H2 to a metal center. Results We have synthesized and characterized two new elongated dihydrogen complexes cis-[Ir(H)(η2-S2CH)(η2-H2)(PR3)2][BF4] (PR3 = PCy3, PPh3) wherein hydrogen atom undergoes site exchange between the H2 and the hydride sites. The dynamics of the exchange was studied using NMR spectroscopy. In addition, a series of ruthenium dihydrogen complexes of the type trans-[Ru(Cl)(η2-H2)(PP)][BF4] (PP = 1,2- Synopsis bis(diarylphosphino)ethane) has been synthesized and characterized wherein the aryl group is a benzyl moiety with a substituent (p-fluoro, H, m-methyl, p-methyl, p-isopropyl); in this series of complexes, a small increment in the electron donor ability (decrease in Hammett substituent constants) of the chelating phosphine ligand resulted in an elongation of the H−H bond by a small, yet significant amount. We also synthesized a series of 16-electron dicationic dihydrogen complexes bearing elongated dihydrogen ligand. In addition, we prepared a series of dihydrogen complexes of the type [RuCp/Cp*(PP)(η2-H2)][OTf] (PP = 1,2-bis(diarylphosphino)ethane, 1,2-bis(diarylphosphino)methane, 1,2-bis(dialkylphosphino)methane) bearing elongated H2 ligand (dHH = 1.0 to 1.17 Å); in this series of complexes as well, we found that the H−H bond distances increased as the donor ability of the chelating phosphines increased in small increments, along the reaction coordinate for the oxidative addition of H2 to a metal center. This investigation therefore, has established a very nice correlation between the H−H bond lengths and the Hammett substitutent constants (donor properties) resulting in the construction of dihydrogen complexes along the reaction coordinate for the oxidative addition of H2 to a metal center.

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Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Catalytic amination reactions are a powerful tool in organic synthesis. They aim to introduce nitrogen atom to alkane, alkene or thioether moieties, giving rise to amine products that have various medical and industrial applications. The Lebel group has developed catalytic amination reactions in the presence of rhodium dimers using N-sulfonyloxycarbamates as nitrene precursors. In the presence of a base, N-sulfonyloxycarbamates presumably afforded rhodium nitrenes which underwent C-H insertions, C=C additions or reactions with the sulfur atom of thioethers resulting in acyclic and cyclic carbamates, aziridines and sulfilimines respectively. In addition, good diastereoselectivities were observed in the presence of a chiral N-sulfonyloxycarbamate reagent and a chiral rhodium dimer for all three reactions. In this dissertation, we are interested in the mechanistic aspects of these amination reactions. Given the absence of experimental proofs of in-situ generated rhodium nitrene species, playing the role of the amination agent, nor of its precomplex, the rhodium nitrenoid, the different amination reactions mechanisms remain uncertain. Our approach is based on the scan of the potential energy surfaces of different mechanistic paths, for each of the amination reactions, well established on the experimental level, by resorting to the Functional Theory of Density (DFT). The Ernzerhof research group is expert on the development of exchange-correlation functionals, therefore relevant strict criteria have been considered when choosing and validating the theoretical model used during the mechanistic studies. The correlation exchange functional developed by Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE) was established as the best to study reactions involving rhodium dimers where the electronic correlation is strong. We studied the formation and reactivity of rhodium nitrene species considering their two lower energy spin states. Singlet rhodium nitrenes appeared to be the most reactive intermediates for the C-H amination reaction. In addition, singlet rhodium nitrenes were shown responsible for the formation of secondary products such as carbonyls and primary carbamates derived from the corresponding N-mesyloxycarbamates. In sharp contrast, in the aziridination reaction, both singlet and triplet rhodium nitrene species acted as aminating agents in a process involving an intersystem spin crossover. To further rationalize the asymmetric induction of catalytic aziridination reactions, we have undertaken the calculation of the diastereoselectivity ratios in the presence of the chiral catalyst Rh2[(S)-nttl]4. An exhaustive study was performed and it revealed that the asymmetric induction was due to a reactive conformation of rhodium nitrene species in which the ligand adopts C4 symmetry. Up to now, no mechanistic study involving DFT calculations have been reported in the literature for the amination of thioethers, no matter what catalytic system is used. To study catalytic sulfimidation reactions, we calculated the different mechanistic paths of rhodium catalyzed thioanisole imidation with and without DMAP and bis(DMAP)CH2Cl2 additives. The study showed a 'classical' insertion mechanism of rhodium nitrene species into the thioether in absence of bis(DMAP)CH2Cl2. In the presence of the latter, the mechanism diverged to a thioether insertion/salt (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) elimination reaction where the rhodium nitrenoid complex was, henceforth, the imidation reagent. / Les réactions d’amination catalytiques sont un outil très efficace en synthèse organique. Elles consistent à introduire un azote sur différents composés organiques, permettant de synthétiser des produits aminés qui peuvent être utilisés pour différentes applications médicales et industrielles. Le groupe de recherche du Pr Lebel a développé des réactions d’amination faisant appel aux dimères de rhodium comme catalyseurs et en utilisant les Nsulfonyloxycarbamates, comme précurseurs de nitrènes métalliques. En effet, en présence d’une base, les N-sulfonyloxycarbamates forment possiblement un intermédiaire de type nitrène de rhodium qui peuvent s’insérer dans un lien C-H, s’additionner sur un lien C=C ou réagir avec un atome de soufre d’un thioéther. On peut ainsi préparer des carbamates cycliques et acycliques, des aziridines et des sulfilimines respectivement. Dans le cas où les réactions d’amination sont catalysées par des dimères de rhodium chiraux, on obtient de bonnes diastéréosélectivités en présence d’un réactif N-sulfonyloxycarbamate chiral. Dans cette dissertation, nous nous sommes intéressés aux aspects mécanistiques de ces réactions d’amination. À défaut de preuves expérimentales solides pour prouver la génération in-situ des espèces nitrènes de rhodium, lesquelles sont les agents d’amination clés, ni de celle du pré-complexe, nitrénoïde de rhodium, des incertitudes subsistaient toujours concernant les mécanismes des différentes réactions d’amination. Notre approche se base sur l’étude des surfaces d’énergies potentielles de différents chemins mécanistiques possibles pour chacune des réactions d’amination, bien établie sur le plan expérimental, en faisant recours à la Théorie des Fonctionnelles de la Densité (DFT). Le groupe de recherche du Pr Ernzerhof est expert dans le développement des fonctionnelles d’échange-corrélation. Pour ce, des critères strictes et pertinents ont été pris en compte lors du choix et de la validation du modèle théorique utilisé dans ces études mécanistiques. La fonctionnelle d’échange corrélation développée par Perdew–Burke– Ernzerhof (PBE) s’est révélé être la meilleure pour décrire ces systèmes réactionnels faisant intervenir les dimères de rhodium dont la corrélation électronique est forte. À l’aide de cette fonctionnelle pure, nous avons étudié la formation et la réactivité des espèces nitrènes de rhodium en fonction de leurs deux états de spin de plus basse énergie. Les nitrènes de rhodium singulet se sont révélés être les intermédiaires les plus réactifs dans l`amination de liens C-H. De plus, les nitrènes de rhodium à l’état singulet sont responsables de la formation des produits secondaires tels que les carbonyles et les carbamates primaires dérivés des Nmésyloxycarbamates correspondants. Dans la réaction d’aziridination, les espèces nitrènes de rhodium à l’état singulet et triplet peuvent toutes les deux agir comme agents d'amination et les processus font intervenir un croisement intersystème de spin. Afin de rationaliser l’induction asymétrique des réactions d’aziridination catalytiques, nous avons entrepris le calcul des ratios de diastéréosélectivités en présence du catalyseur chiral Rh2[(S)-nttl]4. L’étude exhaustive de cette réaction a permis de déterminer que l’induction asymétrique provient d’une conformation réactive de l’espèce nitrène de rhodium de symétrie C4. Aucune étude mécanistique s’appuyant sur la chimie computationnelle n’a été rapportée dans la littérature pour la réaction d’amination de thioéthers et ce peu importe le système catalytique. Afin d’étudier les réactions de sulfimidation catalytiques, nous avons calculé les différents chemins mécanistiques de l’imidation du thioanisole catalysée par un complexe de rhodium avec et sans les additifs DMAP et bis(DMAP)CH2Cl2. L’étude montre que le mécanisme procède via une insertion ‘classique’ des espèces nitrènes de rhodium dans le thioéther en absence de bis(DMAP)CH2Cl2. En présence de ce dernier, le mécanisme diverge vers une réaction d’insertion du thioéther/élimination d’un sel (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) où le complexe nitrénoïde de rhodium devient, désormais, l’agent d’imidation.

Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Hydrocarbons are an abundant resource of carbon and hydrogen. For example, fossil can be used to produce useful organic compounds. However hydrocarbons seem to be inert. Thus, the activation of the C-H bond is a popular research area. Metals play the main role in most catalysts that convert hydrocarbons to starting materials in industry. The study of metals is important because the properties of the metal core greatly influences the reactivity of a catalyst.1 The study of the chemistry of metals in the gas phase provides valuable information about the properties of metals. This information can be expanded to the chemistry of metals in the condensed phase. Furthermore, it is often both more accurate and more manageable to study the profile of a reaction in the gas phase than in the condensed phase.2,3 There are many studies about metal cations in the gas phase due to ease of their production. However metals have low electronegativity, limiting the study of gas phase metal anions. Recently, a simple and efficient method to generate atomic metal anions was developed at the University of Ottawa in Dr. Mayer's research laboratory.4-6 Atomic metal anions of Fe-, Co-, Cu-, Ag-, Cs- and K- were generated in an electrospray ionization (ESI) source of a mass spectrometer (MS). In this thesis study generated metal anions were reacted with small hydrocarbons of pentane, 1-pentene, 2-pentene and 1-pentyne to investigate the role of different metal anions in the activation of the C-H bond. Also metal anions were reacted with small alcohols of 1-butanol, 2-butanol and 2-methyl-2-propanol to compare the results. Metal anions showed a variety of reactions with these hydrocarbons and alcohols. Fe- was the only metal anion to show the electron transfer reaction, indicating that alcohols are more electronegative than Fe- and less electronegative than other metal anions. Fe-, Co- and Ag- showed the complex formation reaction. All metal anions showed the deprotonation reaction. A deprotonation reaction follows the harpoon mechanism, the long range proton abstraction7, and depends on the gas phase acidity of fragments. The most informative reaction observed was the dehydrogenation reaction because a metal-containing fragment is observed as a product in the spectrum of this reaction. The observation of a metal-containing fragment in the spectrum is significant because it emphasizes the important role that metal anions play in this reaction. This suggests that a dehydrogenation reaction involves metal insertion into a C-H bond. Among the transition metal anions, it was observed that Fe- and Cu- are more reactive than Co- and Ag- with regards to the dehydrogenation reaction, probably because Fe- and Cu- have a greater hydrogen affinity than Co- and Ag- that facilitates the hydrogen abstraction reaction. Another reason could be that Fe- and Cu- have a greater gas phase acidity that leads to a more stable intermediate in the course of the reaction. The results of this thesis study revealed that Cs- and K- could not abstract H from these substrates, probably due to the absence of occupied d orbitals that would facilitate insertion into a C-H bond. Some metal anions not only can insert into a C-H bond of alcohols but also can insert into a C-O bond of alcohols to form metal hydroxide anions. Alcohols are more reactive than hydrocarbons with regards to reactions with metal anions because they contain a functional group. This thesis study shows that some atomic metal anions are able to activate the C-H bond and abstract two hydrogens to form a double bond in hydrocarbons. It is probable that the electronic configuration, gas phase acidity and hydrogen affinity of the metal anions governs their reactivity.