Background: Transcriptome analytic tools are commonly used across patient cohorts to develop drugs and predict clinical outcomes. However, as precision medicine pursues more accurate and individualized treatment decisions, these methods are not designed to address single-patient transcriptome analyses. We previously developed and validated the N-of-1-pathways framework using two methods, Wilcoxon and Mahalanobis Distance (MD), for personal transcriptome analysis derived from a pair of samples of a single patient. Although, both methods uncover concordantly dysregulated pathways, they are not designed to detect dysregulated pathways with up- and down-regulated genes (bidirectional dysregulation) that are ubiquitous in biological systems. Results: We developed N-of-1-pathways MixEnrich, a mixture model followed by a gene set enrichment test, to uncover bidirectional and concordantly dysregulated pathways one patient at a time. We assess its accuracy in a comprehensive simulation study and in a RNA-Seq data analysis of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). In presence of bidirectionally dysregulated genes in the pathway or in presence of high background noise, MixEnrich substantially outperforms previous single-subject transcriptome analysis methods, both in the simulation study and the HNSCCs data analysis (ROC Curves; higher true positive rates; lower false positive rates). Bidirectional and concordant dysregulated pathways uncovered by MixEnrich in each patient largely overlapped with the quasi-gold standard compared to other single-subject and cohort-based transcriptome analyses. Conclusion: The greater performance of MixEnrich presents an advantage over previous methods to meet the promise of providing accurate personal transcriptome analysis to support precision medicine at point of care.

Abstract The prognosis of patients with head and neck squamous cell carcinoma has improved only little during the last decades. Clinical markers for the biological aggressiveness of the cancer are few. The most reliable prognostic indicator is the stage of the disease. Research of the significance of the TP53 tumor suppressor gene as a predictive marker for prognosis and response to treatment in head and neck cancer has given discrepant results. One reason is probably the attempt to use p53 immunohistochemistry as a surrogate for TP53 mutations. However, in immunohistochemistry the protein is analyzed and thus the result does not usually correlate with TP53 mutations. The marker for prognosis of the response to treatment has to be reliable, and the analytical method needs to be both sensitive and specific. In addition to a sensitive method for TP53 mutation analysis the localization and quality of the mutations have to be analyzed to reveal the significance of the mutation on the function of the p53 protein. In this study, TP53 mutations were analyzed, using a sensitive PCR-SSCP method, in the tumors of patients with head and neck squamous cell carcinoma. The quality and localization of mutations were analyzed by sequencing. The frequency of the TP53 mutations and the effect on the function of the p53 protein were studied using IARC TP53 mutation database and literature. Correlation of TP53 mutations with chemical exposure and their significance on prognosis and response to radiation treatment was studied. In addition, the significance of cell cycle regulators cyclin D1, p16, p21 as potential markers of biological aggressiveness of tumors was studied. The results of this study showed that the patients carrying in their tumor TP53 mutations in the DNA binding region of the gene had been exposed to chemicals more than patients with no mutation or other types of mutations. These mutations also correlated with biological aggressiveness and prognosis and the response to radiation treatment. It was also shown that a combination of cyclin D1 and p16 analyzed by immunohistochemistry correlated with worse prognosis in head and neck cancer. / Tiivistelmä Pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden ennuste ei ole juurikaan parantunut viime vuosikymmeninä. Syövän biologista aggressiivisuutta kuvaavia ennustetekijöitä on vähän, luotettavimpana niistä taudin levinneisyys. Tutkimustulokset TP53-kasvunrajoitegeenin merkityksestä prognostisena ja hoitovastetta kuvaavana, prediktiivisenä merkkiaineena pään ja kaulan alueen syövissä ovat ristiriitaisia. Tämä johtuu muun muassa siitä, että p53-immunohistokemiaa on yritetty käyttää TP53-mutaatioiden analysoimiseen. Immunohistokemiassa analysoidaan proteiinia, eikä tulos siksi yleensä korreloi TP53-mutaatioiden esiintymiseen. Prognostisen tai hoitovastetta ennustavan merkkiaineen tulee mitata haluttua asiaa luotettavasti, ja sen analysoimiseen tulee käyttää herkkää ja spesifistä menetelmää. Herkän mutaatioanalyysimenetelmän lisäksi mutaatioiden paikan ja laadun tarkempi analysoiminen on välttämätöntä, jotta saadaan selville mutaation merkitys p53 proteiinin toiminnalle. Tässä työssä tutkittiin pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden kasvaimista TP53- mutaatioiden esiintymistä validoidulla, herkällä PCR-SSCP-menetelmällä. Mutaatioiden laatu ja sijainti geenissä analysoitiin sekvensoimalla. IARC:n TP53-mutaatiotietopankin ja kirjallisuuden tietojen avulla selvitettiin mutaatioiden yleisyys ja niiden vaikutus p53-proteiinin toimintaan. Tutkimuksessa selvitettiin TP53-mutaatioiden korrelaatiota kemialliseen altistumiseen ja niiden merkitystä potilaan ennusteeseen ja sädehoitovasteeseen. Lisäksi tutkittiin solusyklin säätelijöiden sykliini D1-, p16- ja p21-proteiinien merkitystä taudin biologiseen aggressiivisuuteen. Väitöskirjatutkimuksen tulokset osoittivat, että potilaat, joiden kasvaimessa oli TP53-mutaatio DNA-sitoutumisalueella, olivat altistuneet kemikaaleille enemmän kuin potilaat, joiden kasvaimissa oli toisenlaisia mutaatioita tai ei mutaatiota ollenkaan. Tutkimuksessa havaitut mutaatiot liittyivät taudin biologiseen aggressiivisuuteen ja huonoon ennusteeseen sekä heikompaan sädehoitovasteeseen. Lisäksi havaittiin, että sykliini D1- ja p16-proteiinin yhdistelmä immunohistokemiallisesti analysoituna korreloi huonoon ennusteeseen pään ja kaulan syövissä.

Orientador: Márcio Ajudarte Lopes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-22T04:09:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sabino-Bezerra_JoseRibamar_D.pdf: 1590121 bytes, checksum: ed46f540b0ed282c5f418bd7ff03ad86 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O câncer de cabeça e pescoço representa o sexto tipo mais comum em todo mundo e é uma preocupação crescente das agências de saúde pública. O tratamento é baseado em cirurgia, radioterapia e quimioterapia, isoladas ou em conjunto e, são responsáveis por importantes sequelas que afetam negativamente as atividades diárias dos pacientes, contribuindo para uma diminuição na qualidade de vida. Entretanto, as informações prévias ao tratamento e a compreensão destas complicações pelos pacientes são insuficientes para prepará-los para o tratamento. Na literatura médica a utilização de vídeos educativos é documentada como uma ferramenta importante na transmissão de informações prévias a tratamentos complexos, demonstrando resultados promissores na melhoria da compreensão dos pacientes. No entanto, a utilização de vídeos educacionais esclarecendo as complicações do tratamento direcionadas aos pacientes com câncer de cabeça e pescoço é escassa, não havendo nenhum artigo que se dedique exclusivamente a estes pacientes. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de um vídeo educativo sobre a melhoria da compreensão dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia sobre as complicações do tratamento. Para isto, a equipe de oncologia multidisciplinar, composta por membros do Centro de Oncologia do Hospital dos Fornecedores de Cana (CEON-HFC) e da Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP-UNICAMP), produziu um vídeo de 6 minutos sobre os efeitos colaterais da radioterapia na região de cabeça e pescoço. Um estudo clínico controlado foi realizado com dois grupos: o grupo controle (n = 19), que recebeu informação verbal, e o grupo de vídeo (n = 19), que recebeu informação verbal e assistiu ao vídeo. Para medir o nível de compreensão, bem como levantar dados socioeconômicos, dois questionários foram dados a ambos os grupos, um antes do início da radioterapia e outro após o término da radioterapia. Trinta e oito pacientes foram incluídos no estudo. Trinta e um pacientes (81,58%) tinham um nível de escolaridade inferior ao ensino médio. Todos os pacientes do grupo de vídeo responderam corretamente por que eles foram submetidos à radioterapia. Por outro lado, três pacientes (15,79%) do grupo do controle não conhecia o motivo para o tratamento. Apenas um paciente (5,26%) do grupo de vídeo tinha dúvidas sobre o tratamento, em comparação a sete do grupo de controle (36,84%). Como conclusão, o estudo demonstra que a utilização de vídeo educativo pode melhorar a compreensão do paciente com câncer de cabeça e pescoço sobre o tratamento com radioterapia e seus efeitos colaterais, independente de seu nível de escolaridade / Abstract: The head and neck cancer is the sixth most common type worldwide and is an increasing concern for public health agencies around the world. The treatment is based on surgery, radiotherapy and chemotherapy, alone or combined, and are responsible for important consequences that negatively affect patients' daily activities, contributing to a decrease in quality of life. However, the information prior to treatment and understanding of these complications by patients are insufficient to prepare them for treatment. In the medical literature the use of educational videos is well documented as an important tool in transmitting complex information prior to treatment, demonstrating promising results in improving understanding of the patients. However, the use of educational videos explaining the complications of treatment directed to patients with head and neck cancer is scarce, and there is no article devoted exclusively to these patients. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of an educational video on improving the understanding of patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy on complications of treatment. For this, the multidisciplinary oncology team, composed of members of the Oncology Center of the Hospital of Sugarcane Suppliers (CEON-HFC) and Piracicaba Dental School (FOP-UNICAMP), produced a 6 minute video about the side effects of radiotherapy in the head and neck. A controlled clinical study was conducted with two groups: a control group (n = 19) who received verbal information and the video group (n = 19) who received verbal and watched the video. To measure the level of understanding and raise socioeconomic data, two questionnaires were given to both groups, one before the start of radiotherapy and another after the end of radiotherapy. Thirty-eight patients were included in the study. Thirty-one patients (81.58%) had an education level less than high school. All patients in the video group answered correctly why they underwent radiotherapy. Furthermore, three patients (15.79%) in the control group did not know the reason for the treatment. Only one patient (5.26%) in video group had doubts about the treatment, compared to seven in the control group (36.84%). In conclusion, this study demonstrates that the use of educational video can improve understanding of the patient with head and neck cancer on treatment with radiotherapy and its side effects, regardless of their level of education / Doutorado / Patologia / Doutor em Estomatopatologia

Orientador: Patricia Moriel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T16:28:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tuan_BrunaTaliani_M.pdf: 5204136 bytes, checksum: aae37ded0ab8bc9e6059c1b65b9860dd (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) é um agente antitumoral potente e citotóxico, indicado para o tratamento de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP), concomitante a radioterapia. Seu uso está limitado devido ao surgimento de intensos efeitos adversos, como exemplo a nefrotoxicidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar o estresse oxidativo antes e após a quimioterapia com CDDP (fase 1), e correlacioná-lo com a excreção de CDDP na urina (fase 2), avaliando a nefrotoxicidade. Foi realizado um estudo clínico observacional, longitudinal prospectivo, quantitativo, com amostragem consecutiva, realizado de agosto de 2011 a dezembro de 2013 no Hospital de Clínicas/UNICAMP. Foram incluídos sujeitos de ambos os sexos, entre 18 e 80 anos, com diagnóstico de CCECP, em seu primeiro dia (caso novo) no Ambulatório de Oncologia Clínica, que receberam como conduta terapêutica 3 ciclos de quimioterapia com altas doses de CDDP e radioterapia concomitante. Os sujeitos foram acompanhados pela equipe de farmácia clínica no dia do caso novo, em todos os retornos com a equipe médica (pré quimioterapia, após os 3 ciclos de quimioterapia), como também nos dias das quimioterapias. Foram investigados biomarcadores de estresse oxidativo (através dos testes de TBARS, FOX-2 e Nitrito) e excreção de CDDP (0-12, 12-24 e 24-48 horas após a quimioterapia), ambos na urina, como também a nefrotoxicidade (variação de creatinina, Cr e clearance de creatinina, ClCr). Para todas as análises considerou-se significativo p < 0,05. Na fase 1 (n = 33) os sujeitos apresentaram idade média de 55 anos, sendo a maioria homens, brancos, tabagistas e etilistas acentuados, com tumores localizados na faringe, e com pico de estresse oxidativo no período 0-12h após a administração de CDDP. A excreção de CDDP também apresentou maiores valores no período 0-12h, evidenciando uma relação entre eles. Pode-se observar que houve relação entre o período basal e 0-12h dos testes de FOX-2 e nitrito, demonstrando que após a administração de CDDP existe aumento do estresse oxidativo, porém este não se relaciona com os parâmetros de nefrotoxicidade. Na fase 2 (n= 95) os sujeitos apresentaram características semelhantes à fase 1, e não houve relação significativa entre estresse oxidativo, excreção de CDDP e parâmetros de nefrotoxicidade. Portanto este estudo sugere que existe o aumento de estresse nitrosativo e oxidativo após a administração de CDDP em pacientes com câncer de cabeça e pescoço / Abstract: Cisplatin (CDDP) is a potent cytotoxic and anticancer agent, indicated for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), concomitant radiotherapy. Its use is limited owing of severe side effects, mainly nephrotoxicity. The aim of this study was to evaluate oxidative stress before and after chemotherapy with CDDP (phase 1), and correlate it with urinary excretion (phase 2), and nephrotoxicity of CDDP. An observational clinical study, prospective longitudinal, and quantitative, with consecutive sampling during August 2011 to December 2013 at the Hospital de Clínicas/UNICAMP was performed. We included patients of both sexes, between 18 and 80 years, diagnosed with HNSCC, on his first day (new case) at the Clinical Oncology, who received a therapeutic conduct of 3 cycles of chemotherapy with high-dose cisplatin concomitant radiotherapy. The patients were followed up by clinical pharmacy staff in the new case and all returns with the medical team (pre chemotherapy, after 3 cycles of chemotherapy), and in the days of chemotherapy. Biomarkers of oxidative stress (using the TBARS test, FOX-2 and nitrite in urine) and excretion of CDDP (0-12, 12-24 and 24-48 hours after chemotherapy), both in urine, were investigated, as well as nephrotoxicity (creatinine variation, Cr and creatinine clearance, CrCl). A p value less than 0.05 were considered significant. In phase 1 (n = 33) patients had a mean age of 55 years, mostly white men, smokers and alcoholics accented with tumors located in the pharynx, and with a increased in oxidative stress in 0-12h after administration of CDDP. The excretion of CDDP also showed higher values during 0-12h, showing a relationship between them. It can be seen that there was a relationship between the baseline and the 0-12h of FOX-2 and nitrite test, indicating that after administration of CDDP there is increase in oxidative stress, but this is not related to the parameters of nephrotoxicity. In phase 2 (n = 95) patients showed characteristics similar to phase 1, and there was no significant relationship between oxidative stress parameters, excretion of CDDP, and nephrotoxicity. Therefore, this study suggests that there is an increase of nitrosative and oxidative stress after administration of cisplatin in patients with head and neck cancer / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestra em Ciências Médicas

Orientador: Marcio Ajudarte Lopes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-28T00:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LucenaMarkman_Renata_M.pdf: 960885 bytes, checksum: 639bd2b482bba1e49ed3111595f8f4da (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Estudos sugerem que o tratamento radioterápico em região de cabeça e pescoço possa ser considerado um importante fator desencadeador da formação de calcificações em carótida. No entanto, evidências científicas para tal comprovação são limitadas. Portanto, os objetivos deste estudo foram identificar através de radiografias panorâmicas a prevalência de ateromas calcificados da carótida numa população com câncer de cabeça e pescoço antes e depois de serem submetidos à radioterapia e correlacionar com os aspectos sócio-demográficos e comorbidades destes pacientes. Foram selecionados, de forma retrospectiva, 180 pacientes tratados por radioterapia que tinham radiografias panorâmicas realizadas antes e após o término deste tratamento. Os dados clínicos foram coletados dos prontuários médicos. A análise das radiografias panorâmicas mostrou que 35% dos pacientes apresentaram ateromas calcificados da carótida. Não foi encontrada diferença significativa na prevalência de ateromas antes e após a radioterapia. Com relação aos achados clínicos, houve maior prevalência de acidentes vasculares cerebrais em pacientes com ateromas quando comparados aos pacientes que não apresentaram ateromas (p<0,05). Não foram observadas outras diferenças significativas com relação à idade, gênero, hipertensão arterial, diabetes mellitus, infarto agudo do miocárdio, localização do tumor e dose de radiação recebida. Sendo assim, podemos concluir que apesar da radioterapia não ter modificado a prevalência de ateromas calcificados da carótida nesta população estudada, esta alteração é frequentemente encontrada em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Portanto, é importante que os cirurgiões-dentistas fiquem atentos quanto à presença de ateromas em radiografias panorâmicas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço / Abstract: Studies suggest that radiotherapy to the head and neck may be an important triggering factor for calcified carotid artery atheromas. However, scientific evidences to prove this matter are limited. Therefore, this essay aimed to identify the prevalence of calcified carotid artery atheromas observed by panoramic radiograph in a head and neck cancer population before and after radiotherapy and to correlate them with the sociodemographic features and comorbidities of these patients. For this research, 180 patients submitted to radiotherapy that had panoramic radiographs before and after this treatment, were selected retrospectively. Clinical data from these patients were collected from their medical records. The panoramic radiographs were examined and 35% of the patients demonstrated calcified carotid artery atheromas. There was no significant difference in the prevalence of atheromas before and after radiotherapy. According to clinical data, there was a greater prevalence of strokes in patients with calcified carotid artery atheromas when compared to patients who did not have atheromas (p<0.05). Differences related to age, gender, arterial hypertension, diabetes mellitus, acute myocardial infarctation, tumor location and radiotherapy dose were not observed. Thus, we can conclude that although radiotherapy did not alter the prevalence of calcified carotid artery atheromas in the studied population, this alteration is commonly found in head and neck cancer patients. Therefore, it is important that dentists be aware to the presence of calcified carotid artery atheromas in panoramic radiographs of head and neck cancer patients / Mestrado / Estomatopatologia / Mestra em Estomatopatologia

O câncer cervical é o terceiro tipo de câncer mais comum entre as mulheres, sendo a infecção por HPV16 o principal fator de risco para sua etiopatogênese. Neste trabalho avaliamos o potencial profilático e terapêutico da vacina proteica E6E7, constituída de epítopos imunogênicos de E6 e E7 do HPV16, com ou sem Ubiquitina (Ub) fusionada (E6E7Ub e UbE6E7), contra tumor de células TC-1. A vacina E6E7 conferiu total proteção contra a formação de tumores em animais C57BL/6 selvagens, CD4 nocautes e TLR4 deficientes previamente imunizados e posteriormente desafiados com células TC-1. Entretanto, em animais imunizados após desafio, a fusão da Ub no antígeno E6E7 foi crucial para a vacina promover a regressão do tumor em 60% dos animais. Além da fusão da Ub na extremidade N-terminal do antígeno (UbE6E7) aumentar a poliubiquitinação in vitro, essa estratégia de fusão promoveu uma melhor resposta imunoterapêutica contra o tumor que E6E7 e E6E7Ub, sendo promissora para o desenvolvimento de vacinas terapêuticas contra câncer cervical e também contra outros tipos de câncer. / Cervical cancer is the third most common cancer women worldwide and HPV16 infection is a major risk factor for its ethiopathogenesis. In this study we evaluated in mice the prophylactic and therapeutic potential of the E6E7 proteic vaccine, consisting of immunogenic HPV16 E6 and E7 epitopes, with or without Ubiquitin-fused (E6E7Ub and UbE6E7), against TC-1 tumor cells. The E6E7 vaccine conferred complete protection against tumor growth in previously immunized wild-type, CD4 knockout and TLR4 deficient mice challenged with TC-1 cells. However, immunization of previously challenged animals with TC-1 cells, Ubiquitin-fused antigens promoted tumor regression in 60% of mice against 0% in non-Ubiquitinfused antigens. Besides, the fusion of Ubiquitin at the N-terminus of the antigen (UbE6E7) seems to enhance polyubiquitination in vitro, this Ubiquitin fusion strategy promoted an effective immunotherapeutic response against the tumor, being promising for the development of therapeutic cervical cancer vaccines and also other types of tumor.

Der Hedgehog Signaltransduktionsweg (HhP) ist in der Embryologie und für die Tumor-entstehung bedeutsam und kann durch den spezifischen Antagonisten Cyclopamin (Cyc) inhibiert werden. Simvastatin (Sim) kann die für den HhP essentielle Cholesterolsynthese blockieren. Die therapeutische Unterdrückung des HhP in Kopf-Hals-Plattenepithel-karzinomen (HNSCC) zu untersuchen erschien nach verschiedenen Literaturhinweisen lohnend. In den Experimenten, deren Ergebnisse bereits in Artikeln publiziert wurden, konnten antineoplastische Effekte von Cyc bzw. Sim allein und in Kombination mit den Leitlinientherapeutika Cisplatin (Cis) oder Docetaxel (DTX) an der epithelialen Zelllinie KB, den Kopf-Hals-Zelllinien FaDu und HN-5, sowie an primären HNSCC ex vivo nachgewiesen werden. Biopsien von 49 HNSCC wurden im FLAVINO-Assay mit Cyc bzw. Sim in steigenden Konzentrationen allein und kombiniert mit Cis oder DTX untersucht. In die Auswertung konnten gemäß den Einschlusskriterien (histopathologisch bestätigtes HNSCC und suffiziente Koloniebildung im FLAVINO-Assay) 18 HNSCC einbezogen werden. Bei den Voruntersuchungen führten sowohl Cyc als auch Sim zu einer signifikanten Zeit- und Dosis-abhängigen Reduktion der Lebensfähigkeit von KB, FaDu und HN-5. Ebenso unterdrückten sowohl Cyc als auch Sim die Koloniebildung epithelialer Zellen im FLAVINO-Assay hochsignifikant. Auch tolerierbare Cis- und DTX-Konzentrationen zeigten eine signifikante Wachstumshemmung. In der Analyse des Interaktionsmodus wurde in den untersuchten Kombinationen (Sim+Cis, Sim+DTX, Cyc+Cis und Cyc+DTX) in allen Fällen Additivität als prädominanter Interaktionstyp ermittelt. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen den HhP als potentielles Target in HNSCC aus. Potentere und human besser verträgliche HhP-Blocker sollten unsere Ergebnisse bestätigen und in klinischen Studien getestet werden. Auch die Wirksamkeit von Sim auf HNSCC sollte in prospektiven klinischen Studien weiter analysiert und bestätigt werden. Möglicherweise vermag Sim bzw. die HhP-Blockade zukünftig einen Beitrag zur Therapie von HNSCC im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte zu leisten.

Die Behandlung von Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich gestaltet sich als komplexer und herausfordernder Prozess sowohl für den Patienten als auch für die behandelnden Ärzte und Chirurgen. Zur Gewährleistung der bestmöglichen individuellen Therapie werden vor Beginn der Behandlung zahlreiche diagnostische Verfahren durchgeführt. Hierzu zählen unter anderem medizinische bildgebende Verfahren wie z.B. Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Entnahme von tumorverdächtigem Gewebe während einer Panendoskopie zur exakten Bestimmung der Tumorart (Histologie, Grading, TNM-Klassifikation nach UICC, genaue Lokalisation des Primärtumors, der lokoregionären Metastasen und ggf. Fernmetastasen). Die gewonnenen Informationen bilden anschließend die Grundlage für die Entscheidung über die durchzuführende Therapie und stehen in unterschiedlichen klinischen Informationssystemen sowie auf Papierakten zur Verfügung. Leider werden die Daten im klinischen Alltag häufig nur unstrukturiert und schwer auffindbar präsentiert, da die führenden Informationssysteme nur unzureichend in den klinischen Arbeitsprozess integriert und untereinander schlecht vernetzt sind. Die präzise und erschöpfende Darstellung der jeweiligen individuellen Situation und die darauf aufbauende Therapieentscheidung sind aber entscheidend für die Prognose des Patienten, da der erste, gut geplante \"Schuss\" entscheidend für den weiteren Verlauf ist und nicht mehr korrigiert werden kann. In dieser Arbeit werden neue Konzepte zur Verbesserung des Informationsmanagements im Bereich der Kopf-Hals-Tumorbehandlung entwickelt, als prototypische Software implementiert und im klinischen Alltag in verschiedenen Studien wissenschaftlich evaluiert. Die Erlangung eines tiefgreifenden Verständnisses über die klinischen Abläufe sowie über beteiligte Informationssysteme und Datenflüsse stellte den ersten Teil der Arbeit dar. Aufbauend auf den Erkenntnissen wurde ein klinisches Informationssystem oncoflow entwickelt. Oncoflow importiert vollautomatisch relevante Patientendaten von verschiedenen klinischen Informationssystemen, restrukturiert die Daten und unterstützt Ärzte und Chirurgen im gesamten Therapieprozess. Das System wurde anschließend in unterschiedlichen Studien evaluiert und der klinische Nutzen in Bezug auf effizientere Arbeitsabläufe und eine verbesserte Informationsqualität gezeigt. Im folgenden Teil der Arbeit wurden Machine Learning Methoden genutzt um von Daten in der elektronischen Patientenakte auf den aktuellen Prozessschritt im Therapieprozess zu schließen. Der letzte Teil der Arbeit zeigt Möglichkeiten zur Erweiterung des Systems zur Nutzung in weiteren klinischen Fachdisziplinen auf.

In der vorliegenden Arbeit wird die Evaluation einer neuen, softwarebasierten Volumetrie auf Basis von CT Datensätzen vorgestellt. Die experimentelle Studie findet vor dem Hintergrund der Kopf-Hals-Onkologie statt und basiert auf der zunehmend in den Vordergrund tretenden Evidenz des Tumorvolumens als prognostischer Marker für Patienten mit Kopf-, Halsmalignomen. Als eine der Methoden zur Volumetrie pathologischer Strukturen gilt die diameterbasierte Schätzung. Dem gegenüber steht die perimeterbasierte bzw. softwarebasierte Volumetrie. Diese ist zwar aufwändiger, hat jedoch den Vorteil bei irregulär begrenzten Strukturen wie beispielsweise Tumoren genauere Ergebnisse zu liefern. Ziel der Studie war es, die Genauigkeit und Grenzen der Volumetrie mittels dieser Methode zu bestimmen. Hierzu wurden Patienten, die für eine chirurgische Resektion und Neck Dissection im Rahmen ihres Kopf-Hals- Karzinoms vorgesehen waren, rekrutiert. Mehrere Lymphknoten wurden selektiert und mittels Software volumetriert. Im Anschluss an die Resektion wurden diese Lymphknoten nach dem archimedischen Prinzips vermessen. Die so gewonnenen realen Volumina wurden der perimeterbasierten und softwarebasierten Volumetrie gegenüber gestellt. Hierbei zeigte sich eine sehr gute Übereinstimmung der softwarebasierten mit den realen Volumina, wie der Pearson Korrelationskoeffizient (r=0.96) sowie die Bland-Altman Analyse zeigten. Weiterhin konnte ein minimaler Diameter von 0.95cm definiert werden, bis zu dem die softwarebasierte Volumetrie mit der momentan verfügbaren CT Bildgebung als verlässlich gelten kann.:BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG .....................................................3 I. EINLEITUNG.....................................................................................4 1.1 EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE .................................................. 5 1.2 DIAGNOSTIK UND STAGING .......................................................... 7 1.3 THERAPIESTRATEGIEN ..................................................................9 1.4 PANENDOSKOPIE UND DOKUMENTATION ...................................... 11 1.5 ERSTELLUNG DER 3D KOPF-, HALSDATENSÄTZE MITTELS SEGMENTIERSOFTWARE .................................................................... 12 II. PUBLIKATION .............................................................................. 14 2.1 ABSTRACT ................................................................................ 16 2.2 INTRODUCTION ......................................................................... 17 2.3 METHODS.................................................................................. 18 2.4 RESULTS................................................................................... 21 2.5 DISCUSSION ............................................................................. 23 III. NICHT VERÖFFENTLICHTE DATEN ................................................. 25 3.1 EINLEITUNG .............................................................................. 26 3.2 METHODEN ............................................................................... 26 3.3 RESULTATE ............................................................................... 27 3.4 DISKUSSION .............................................................................. 31 IV. ZUSAMMENFASSUNG.....................................................................34 V. ANLAGEN .................................................................................... 35 5.1 BIBLIOGRAPHIE......................................................................... 38 5.2 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT ... 46 5.3LEBENSLAUF............................................................................... 47 5.4 DANKSAGUNG ............................................................................ 55

Erst seit 2010 sind kombinierte Positronenemissionstomographie- Magnetresonanztomographie-Geräte (PET/MRT) zur hybriden Bildgebung verfügbar. Die mit der Entwicklung der Geräte verbundenen Hoffnungen bezüglich der onkologischen Diagnostik lagen zunächst auf einer verbesserten Genauigkeit in der Tumordetektion im Vergleich zur PET/CT. Rasch wurde jedoch deutlich, dass insbesondere die Möglichkeit der non-invasiven, multiparametrischen Charakterisierung von Tumorerkrankungen einen wesentlichen Vorteil der PET/MRT gegenüber der PET/CT darstellt. Der im Universitätsklinikum Leipzig AöR 2011 installierte PET/MRT-Scanner war einer der ersten weltweit und in dieser Habilitationsschrift sind die ersten Erfahrungen mit dieser Methode auf dem Gebiet der onkologischen Diagnostik zusammengefasst. Schwerpunkt ist dabei die Diagnostik von Kopf-Hals-Tumoren, da in diesem Bereich die CT aufgrund des im Vergleich zur MRT schlechteren Weichteilkontrastes Einschränkungen aufweist. In dieser Schrift werden zunächst die unterschiedlichen Konzepte im Gerätedesign der PET/MRT und die Besonderheiten der PET/MRT im Vergleich zur PET/CT erläutert. Auch die kritischen Punkte, die bei der Implementierung eines PET/MRT-Scanners zu beachten sind, werden detailliert dargestellt. Hierbei werden besonders die baulichen und organisatorischen Aspekte berücksichtigt, es werden aber auch Hinweise zur Qualitätskontrolle und zur Entwicklung von Untersuchungsprotokollen gegeben. In der ersten klinischen Studie zur Anwendung der PET/MRT mit 18F-Fluorodesoxyglucose (18F-FDG) bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren konnten wir hinsichtlich Sensitivität und Spezifität noch keine Unterschiede zur PET/CT nachweisen. Allerdings war hier die untersuchte Patientengruppe heterogen und enthielt sowohl Primär- als auch Rezidivtumore. Aktuell konzentriert sich die onkologische Forschung am PET/MRT auf die Möglichkeiten der multiparametrischen Bildgebung zur Detektion und vor allem Charakterisierung von Tumorerkrankungen. Hier konnten wir signifikante Korrelationen von Glukosestoffwechsel und verschiedenen Perfusionsparametern bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren nachweisen. Bei Patientinnen mit Zervixkarzinom konnte ein inverser Zusammenhang zwischen Glukosestoffwechsel und Diffusionsrestriktion nachgewiesen werden. Die letzte aufgeführte Arbeit zeigt die Korrelationen zwischen der bildgebenden Tumorcharakterisierung und histopathologischen Ergebnissen bei Kopf-Hals-Tumoren, wo wir Zusammenhänge von Kernfläche und dem Proliferationsmarker Ki-67 mit Diffusionseigenschaften bzw. Glukosestoffwechsel im Tumorgewebe nachweisen konnten.:Inhalt 1. Einführung in die Thematik 1.1. Entwicklung der hybriden Bildgebung 1.2. Technische Konzepte zur Kombination von PET und MRT 1.2.1. Separate Geräte – räumlich getrennt 1.2.2. Separate Geräte - in einem Raum kombiniert 1.2.3. Integrierte Geräte 1.3. Schwächungskorrektur 1.4. Einsatzgebiete 1.5. Untersuchungsprotokoll am PET/MRT 1.5.1. Allgemeine Überlegungen zum Untersuchungsablauf 1.5.2. MRT-Sequenzen 1.5.3. PET-Tracer 1.6. Eigene Studien 2. Originalarbeiten 2.1. Physikalische und organisatorische Maßnahmen für Installation, regulatorische Anforderungen und Implementierung eines simultanen hybriden PET/MR-Bildgebungssystems in Forschung und klinischer Versorgung 2.2. Ergebnisse der simultanen 18F-FDG PET/MRT im Vergleich zur 18F-FDG PET/CT bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren 2.3. In vivo Korrelation von Glukosemetabolismus, Zelldichte und mikrozirkulatorischen Parametern bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren: erste Ergebnisse von Untersuchungen mittels simultaner PET/MRT 2.4. Simultane 18F-FDG PET/MRT: Korrelation von scheinbarem Diffusionskoeffizient (ADC) und standardisiertem Aufnahmewert (SUV) beim primären und rezidivierten Zervixkarzinom 2.5. Simultane 18F-FDG PET/MRT: Assoziationen zwischen Diffusion, Glukosemetabolismus und histopathologischen Parametern bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals- Region 3. Ausblick mit Übersichtsartikel „Molekulare Bildgebung bei Kopf-Hals-Tumoren“ 4. Literaturverzeichnis 5. Erklärung über die eigenständige Anfertigung der Arbeit und Kenntlichmachung der benutzten Hilfsmittel bzw. Hilfen 6. Lebenslauf 7. Danksagung