Le virus humain Herpès-8 (HHV-8) est un virus oncogene étroitement associé au développement du sarcome de Kaposi, au lymphome primitif des séreuses (PEL) et à la maladie de Castleman multicentrique. OBJECTIFS II est bien décrit que HHV-8 dérègle l'homéostasie cellulaire en affectant l'apoptose, le cycle cellulaire et les mécanismes d'activation du système immunitaire. De plus, ce virus est latent dans la majorité des cellules infectées. Les travaux présentés visent à étudier le rôle des protéines de latence de HHV-8 dans la mise en place de l'immunité innée via la synthèse d'interféron (IFN) de type I. METHODES Le rôle individuel de chacune des protéines de latence (vFLIP, vCyclin et LANA-1) sur la synthèse d'IFN de type I a été étudié par des expressions transitoires dans des cellules HEK-293T. L'étude synergique des trois protéines de latence sur la synthèse d'IFN de type I a été réalisée dans des cellules issues de lymphomes PELs exprimant des ARNs interférants contre ces gènes. RESULTATS Tout d'abord, les résultats obtenus démontrent, qu'en présence d'un activateur de la voie IFN, la protéine vFLIP active synergiquement le promoteur IFNB. Cette activation est strictement dépendante de l'activation de NF-KB par vFLIP et est médiée par la région de régulation PRD-II du promoteur IFNB (région de liaison de NF-KB). Ensuite, les résultats suggèrent que, lors d'une reconnaissance d'ADN étranger dans une cellule, LANA-1 inhibe la synthèse d'IFNB. Cette inhibition est générée par la liaison de LANA-1 au promoteur IFNB sur la région PRD-I-III (région de fixation des IRFs) empêchant ainsi la fixation du facteur de transcription IRF3 sur cette région. Puisque LANA-1 inhibe la transcription et l'expression de la protéine CBP, cette dernière ne peut également plus se fixer au promoteur IFNB. Ainsi, la formation du complexe enhanceosome sur le promoteur d'IFNB est altérée par la protéine LANA-1 et l'expression d'IFNB est fortement réduite. La région centrale répétée de la protéine LANA-1 a été démontrée comme majeure dans l'inhibition de la synthèse d'IFN-p. Ensuite, les résultats démontrent que la protéine vCyclin inhibe l'activation des promoteurs IFNB et NF-KB en présence d'un activateur de la voie IFN et ainsi, réduit l'expression d'IFNB. La protéine vCyclin réduit l'expression des facteurs de transcription IRF3 et p50, importants dans la formation du complexe enhanceosome sur le Ul promoteur IFNB, réduisant ainsi son activation. Enfin, puisque ces trois gènes sont transcrits par un même promoteur sous un transcrit tricistronique (vFLIP, vCyclin et LANA-1) épissé en transcrit bicistronique (vFLIP et vCyclin), le rôle synergique de ces protéines dans la synthèse d'IFN de type I a été étudié. Des lymphocytes B issues de PELs inductibles pour la production d'ARNs interférant avec le transcrit bicistronique, le transcrit polycistronique et la combinaison des deux transcrits ont été générés. Ces cellules expriment davantage d'IFNB suite à la réactivation du cycle de replication lytique ou lors d'une infection opportuniste. CONCLUSIONS Cette étude suggère que, par des expressions individuelles, seules les protéines vCyclin et LANA-1 agissent dans le but commun de réduire la synthèse d'IFN. Par contre, dans le cadre de cellules infectées, les trois protéines de latence agissent de concert pour inhiber la synthèse d'IFN. Un modèle murin a été généré pour étudier la pathogénèse induite par HHV-8 en injectant des cellules portant le génome de HHV-8 introduit dans un chromosome artificiel bactérien (BAC) dans des souris immunodéficientes. Le BAC pourrait être utile pour générer des cellules portant des virus mutants pour chacun des gènes latents. Ces cellules pourraient être injectées dans des souris afin d'étudier leur rôle dans la synthèse d'IFN-P dans un contexte d'infection in vivo.

Le virus de la maladie de Marek (GaHV-2), est un α-herpèsvirus induisant des lymphomes T chez le poulet. L’étude de la protéine IE ICP22 a montré que cette protéine est principalement asssociée à la phase lytique du cycle viral avec une localisation majoritairement cytoplasmique. Nos résultats montrent que cette protéine réprime la transcription des promoteurs viraux. Par ailleurs, nous avons montré que la protéine était produite à la fois à partir de deux transcrit, un transcrit monocistronique et un transcrit bicistronique de façon majoritaire. La transcription d’ICP22 est pilotée par un promoteur unique dont nous avons localisé le « core » promoteur dans les 200 nt en amont du gène. Dans notre étude, nous avons montré que le promoteur du gène ICP22 était faiblement soumis au mécanisme de méthylation. Ce promoteur peut être régulé par la protéine virale ICP4 connue pour être un transactivateur majeur au sein des alphaherpèsvirus. Enfin, nous avons mis en évidence qu’ICP22 était la cible de 3 miR viraux parmi lesquels la cible prédite pour le mdv1-miR-M1 et mdv1-miR-M5-3p entraînaient une diminution du taux du transcrit. / Marek’s disease virus (GaHV-2) is an α-herpesvirus that induces T-cell lymphoma in chickens. The study of the IE ICP22 protein showed that this protein is mainly associated to the lytic phase of the viral cycle viral with a cytoplasmic localization. Our results showed that this protein represses the transcription of the viral promoters. ICP22 protein is produced from two transcript, a monocistronic and a bicistronic. The transcription of ICP22 is drived by a unique promoter whose "core" promoter was located in the 200 nt upstream to the gene. In our study, we showed that ICP22 promoter was weakly subjected to régulation by methylation. This promoter is regulated by the viral protein ICP4 known to be a major transactivateur within alphaherpèsvirus. Finally, we highlighted that ICP22 was the target of 3 miR viral among which the target predicted for mdv1-miR-M1 and mdv1-miR-M5-3p decreased the rate of the ICP22 transcripts.

La régulation post-transcriptionnelle de l’expression génique est basée sur un réseau complexe et dynamique d’interactions ARN-protéines. Un défi important est de comprendre les mécanismes par lesquels ces protéines de liaison à l’ARN (RBPs) influencent chaque étape du métabolisme des ARNm. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de caractériser de nouvelles fonctions de la RBP virale EB2 qui est indispensable à la production du virus d’Epstein-Barr (EBV). Des travaux antérieurs ont montré qu’EB2 favorise l’accumulation cytoplasmique de la majorité des ARNm viraux, dont la caractéristique est d’être transcrit à partir de gènes sans intron. Nous montrons que le rôle d’EB2 ne se limite pas à celui de facteur d’export des ARNm car cette RBP stabilise aussi ses ARNm cibles dans le noyau en les protégeant de la dégradation par l’exosome. Nos résultats indiquent qu’en absence d’EB2 : (i) certains ARNm viraux sont instables car ils contiennent des sites cryptiques d’épissage ; (ii) le facteur d’épissage SRSF3 déstabilise ces ARNm en interagissant à la fois avec l’exosome et le complexe NEXT, un des cofacteurs nucléaires de l’exosome. Par ailleurs, nous montrons également qu’EB2 est associée aux polysomes et stimule efficacement la traduction de ses ARNm cibles, en interagissant avec les facteurs d’initiation de la traduction eIF4G et PABP. Le développement d’un nouveau système de traduction in vitro nous a permis de montrer que l’effet d’EB2 sur la traduction nécessite le passage nucléaire de ses ARNm cibles. Ainsi, l’ensemble de nos travaux démontre le rôle clé d’une RBP virale dans le couplage entre les étapes nucléaires et cytoplasmiques de la biogenèse des ARNm. / Post-transcriptional regulation of gene expression is based on a complex and dynamic network of RNA-proteins interactions. A major challenge is to understand the precise contribution of these RNA-binding proteins (RBPs) to each step of mRNA metabolism. During this thesis, we have characterized new functions of the EB2 viral RBP which is essential for the production of the Epstein-Barr virus (EBV). Previous works have shown that EB2 promotes cytoplasmic accumulation of most intronless viral mRNAs. Here, we show that EB2 is not just an mRNA export factor because this RBP also stabilizes its target mRNAs in the nucleus by protecting them from RNA exosome degradation. Our results indicate that in the absence of EB2 : (i) some viral mRNAs are unstable because they contain cryptic splice sites ; (ii) the splicing factor SRSF3 destabilizes these mRNAs by interacting with both the RNA exosome and the Nuclear EXosome Targeting (NEXT) complex. Moreover, we also show that EB2 is associated with polysomes and it strongly stimulates translation of its target mRNAs through interactions with the eIF4G and PABP initiation factors. Interestingly, the development of a new in vitro translational assay allowed us to show that EB2’s translation stimulation requires that EB2 binds its target mRNAs in the nucleus. Taken together, our works demonstrate the key function of a viral RBP in the coordination of the nuclear and cytoplasmic steps of mRNA biogenesis.

L’implication du virus Epstein-Barr (EBV) dans la progression de l’arthrite rhumatoïde (AR) est suspectée depuis plusieurs années. Il a précédemment été démontré que l’infection par le gammaherpèsvirus MHV-68 subséquente à l’injection de sérum arthritique aggrave l’inflammation articulaire. Cette réaction semble également spécifique au virus MHV-68 puisque ce phénomène n’est pas observable lors d’une infection par les virus mCMV ou HSV-1. La présence du génome viral détectée au niveau du tissu synovial indique que le virus peut être transporté par une sous-population cellulaire jusqu’aux articulations. La présence du virus a été décelée dans les monocytes inflammatoires, cellules présentes au niveau du liquide articulaire des souris infectées. Ces résultats démontrent que les monocytes inflammatoires jouent un rôle important dans l’exacerbation des symptômes induits par le virus MHV-68 dans un modèle murin d’arthrite. L’implication du TLR2, du TLR9, de même qu’EBV est également suggérée dans la pathogénèse de l’AR. / For several years, the Epstein-Barr virus (EBV) is suspected to be involved in rheumatoid arthritis (RA) pathogenesis. Using a mouse model of arthritis, it was previously demonstrated that infection of arthritic mice with the herpes virus MHV-68, resulted in exacerbation of inflammation in joints of mice. Furthermore, this phenomenon was MHV-68 specific since no other herpes virus such as HSV-1 of mCMV was found to increase joint inflammation of arthritic mice. The presence of MHV-68 genome in synovial tissues of arthritic mice and subsequently in inflammatory monocytes also suggest the potential role of these cells in virus transport to the joint of arthritic mice. Together, these findings demonstrate the key role of inflammatory monocytes in exacerbation of inflammatory symptoms induced by MHV-68 in arthritic mice. The involvement of TLR2, TLR9 and EBV is also suggested in RA pathogenesis.

Le virus de la maladie de Marek (MDV) est un α-herpèsvirus aviaire responsable de lymphomes chez la poule. En absence de virions libres détectables en culture cellulaire, il est couramment admis que ce virus se dissémine uniquement de cellule à cellule par un mécanisme non identifié à ce jour. Mon travail de thèse comprenait 3 parties. La première avait pour objectif d’étudier la contribution des contacts cellulaires et de possibles virions extracellulaires dans la dissémination de MDV. La seconde partie visait à étudier le rôle du cytosquelette d’actine dans la dissémination intercellulaire du MDV et l’implication des voies de signalisation des RhoGTPases. J’ai montré que l’activité de la voie Rho-ROCK favorise la dissémination du MDV au contraire de la voie Rac-PAK. Un possible lien entre la dissémination du MDV et les jonctions adhérentes, maintenues par l’activité de la voie Rho-ROCK, est discuté. Enfin, la troisième partie avait pour but le développement d’un nouveau test de dissémination entre cellules sur un cycle viral unique. Pour cela, j’ai construit un virus MDV rapporteur inductible et des lignées cellulaires aviaires exprimant une flippase. / Marek’s disease virus (MDV) is an avian α-herpesvirus which is responsible for lymphomas in chicken. In absence of detectable cell-free virions in cell culture, it is well admit that this virus only spread from cell-to-cell. The involved mechanisms remain unknown. My thesis work was divided in three parts. The objectives of the first one were to study the contribution of cell contacts and of potential extracellular infectious virions on MDV spread. The second part aimed at studying the role of the actin cytoskeleton in MDV intercellular spread and the involvement of RhoGTPase signaling pathways. I showed that the Rho-ROCK signaling pathway promotes the dissemination in contrast to the Rac-PAK signaling pathway. A possible link between MDV spread and adherens junctions, maintained by Rho-ROCK signaling, is discussed. The third and last part had the purpose to develop a new assay of MDV spread between cells on a single viral cycle. For this, I built an inducible reporter MDV virus and avian cell lines expressing a flippase.

L’herpèsvirus humain (HHV) 6 est un betaherpèsvirus largement répandu, associé à plusieurs maladies neuroinflammatoires, telles que des encéphalites ou la sclérose en plaques (SEP). Cependant, les mécanismes impliqués dans la neuropathologie induite par les deux espèces d’HHV-6, HHV-6A et HHV-B, sont peu connus. De plus, l’absence de modèle d’infection chez le petit animal a ralenti l’étude de la pathogénèse virale. Dans ce contexte, nous avons développé un modèle d’infection par HHV-6 chez des souris transgéniques, qui expriment la protéine CD46 humaine, identifiée comme récepteur cellulaire pour HHV-6. Nous avons pu démontrer une persistance de l’ADN viral d’HHV-6A, mais pas d’HHV-6B, dans le cerveau de souris transgéniques pendant plusieurs mois. De plus nos résultats montrent qu’HHV-6A induit la sécrétion de chimiokines pro-inflammatoires par les cellules neurales murines et provoque l’infiltration de cellules immunitaires dans le cerveau de souris infectées. Enfin, HHV-6A, mais pas HHV-6B, pourrait induire des réponses cellulaires chez les cellules murines via le récepteur de l’immunité innée TLR9 (toll-like receptor 9). En collaboration avec une équipe de Grenoble, nous avons ensuite montré que l’infection par HHV-6A induit l’expression de rétrovirus endogènes humains (HERV) dans des cellules mononuclées et des lignées neurales humaines. Ces HERV, en particulier leurs protéines d’enveloppe qui présentent des propriétés pro-inflammatoires, sont associés à diverses maladies autoimmunes dont la SEP. HHV-6A pourrait donc participer au développement de pathologies inflammatoires via l’induction de ces HERV. L’ensemble de ces travaux supporte ainsi l’existence d’un lien entre l’infection par HHV-6A et la neuroinflammation, et apporte de nouvelles pistes quant aux mécanismes potentiellement impliqués. / Human herpesvirus (HHV) 6 is a widely spread betaherpesvirus, which has been associated to several neuroinflammatory diseases, such as encephalitis or multiple sclerosis (MS). However, the mechanisms explaining the neuropathology induced by the two species of HHV-6, HHV-6A and HHV-6B, remain to be elucidated. Moreover, the lack of small animal model for HHV-6 infection has considerably hampered the study of viral pathogenesis. In this context, we have generated several lines of mice expressing the human CD46 protein, identified as a cellular receptor for HHV-6, and characterized the infection. We demonstrated that DNA of HHV-6A, but not HHV-6B, can persist in the brain of CD46 transgenic mice for several months after intracranial injection. Moreover our results show that HHV-6A induces chemokine secretion by in vitro cultured murine brain cells and provokes leucocyte infiltration in the brain of infected mice. Finally, HHV-6A, but not HHV-6B, could activate cellular responses in murine cells through binding to toll-like receptor 9. In collaboration with the team of P. Marche in Grenoble, we then showed that HHV-6A and HHV-6B infection induce the expression of envelope genes from human endogenous retrovirus W (HERV-W) in human blood mononucleated cells and human neural cell lines. Envelope proteins of HERV-W are known to exhibit strong pro-inflammatory properties and were associated to various autoimmune diseases, including multiple sclerosis. HHV-6A and HHV-6B could therefore participate in the development of inflammatory disorders via the activation of these HERV genes. Altogether this work supports the hypothesis of a link between HHV-6 infection neuroinflammation and opens new perspectives in the study of the mechanisms potentially involved.

Crassostrea gigas est l’espèce d’huître la plus cultivée au monde. Depuis 2008, des évènements de mortalité massive touchent les huîtres âgées de moins d’un an en Europe et en Océanie et ont été associés à l’émergence d’un nouveau variant de l’Ostréid herpèsvirus type 1, OsHV-1 μvar. Les huîtres sont naturellement présentes dans les écosystèmes estuariens et côtiers, caractérisés par des fluctuations de salinité et de pH. Dans le cadre de ce travail, l’effet de la salinité (10, 15, 25, 35‰) et du pH (7.8, 8.1) sur la réponse de l’huître à une infection par OsHV-1 a été étudié. La survie d’huîtres acclimatées à une salinité de 10‰ préalablement à l’exposition à une source infectieuse est de 95% et s’explique par une diminution de l’infectiosité d’OsHV-1. En revanche, la survie d’huîtres non-acclimatées simultanément soumises à un choc de salinité à 10‰ et exposées à une source infectieuse n’est que de 23%, ce qui reflète un affaiblissement physiologique. La survie (S) des huîtres aux autres salinités est classée de la manière suivante : S15‰ > S35‰ > S25‰ et selon le pH comme suit : SpH 7.8 < SpH 8.1. Dans les deux études ces contrastes de survie ne sont pas expliqués par un différentiel d’infectiosité du virus mais par celui de la réponse métabolique de l’hôte. Le métabolisme des sucres et l’activité antioxydante d’huîtres acclimatées à 25 et 35‰ sont supérieurs à celui d’huîtres à 10-15‰ et pourraient expliquer leur moindre survie. La plus faible activité antioxydante observée chez des huîtres maintenues à pH 7.8 suggère une production réduite d’espèces réactives de l’oxygène et le maintien d’une production basale d’espèces réactives de l’azote malgré l’infection, ce qui aurait pu réduire la capacité de défense des huîtres face au virus et expliquer leur moindre survie en comparaison à ce qui est observé à pH 8.1. / Crassostrea gigas is the most cultivated oyster species around the world. Since 2008, mass mortality events have been affecting oysters aged less than one year old in Europe, and Oceania and have been associated with a new variant of the ostreid herpesvirus type 1, OsHV-1 μvar. Oysters live in estuaries and bays where they are exposed to fluctuations of salinity and pH. In the present work, the effect of salinity (10, 15, 25, 35 ‰) and pH (7.8, 8.1) on the response of oysters to infection by OsHV-1 was investigated. The survival of oysters acclimated to 10 ‰ prior to be exposed to a source of infection is 95% and is explained by a reduction of OsHV-1infectivity. In contrast, the survival of non-acclimated oysters simultaneously submitted to a salinity stress at 10 ‰ and exposed to a source of infectious is only 23%, likely reflecting physiological impairment. The survival (S) of oysters in other salinity treatment is ranked as follow: S15‰ > S35‰ > S25‰ and according to pH as follows: SpH 7.8 < SpH 8.1. In both studies these contrasts of survival are not explained by differences in OsHV-1 infectivity but in host metabolic response. The carbohydrate metabolism and antioxidant activity of oysters acclimated to 25 and 35‰ is higher than in oysters at 10-15 ‰ and could explain the lower survival. Lower antioxidant activity is observed in oysters maintained at pH 7.8 likely reflecting a reduced production of reactive oxygen species and the maintenance of a basal production of nitrogen reactive species despite infection. This might impair the defense ability of oysters to OsHV-1 explaining the reduced survival at pH 7.8 in comparison to what observed at pH 8.1.

L'herpèsvirus humain (HHV) 6 est un betaherpèsvirus largement répandu, associé à plusieurs maladies neuroinflammatoires, telles que des encéphalites ou la sclérose en plaques (SEP). Cependant, les mécanismes impliqués dans la neuropathologie induite par les deux espèces d'HHV-6, HHV-6A et HHV-B, sont peu connus. De plus, l'absence de modèle d'infection chez le petit animal a ralenti l'étude de la pathogénèse virale. Dans ce contexte, nous avons développé un modèle d'infection par HHV-6 chez des souris transgéniques, qui expriment la protéine CD46 humaine, identifiée comme récepteur cellulaire pour HHV-6. Nous avons pu démontrer une persistance de l'ADN viral d'HHV-6A, mais pas d'HHV-6B, dans le cerveau de souris transgéniques pendant plusieurs mois. De plus nos résultats montrent qu'HHV-6A induit la sécrétion de chimiokines pro-inflammatoires par les cellules neurales murines et provoque l'infiltration de cellules immunitaires dans le cerveau de souris infectées. Enfin, HHV-6A, mais pas HHV-6B, pourrait induire des réponses cellulaires chez les cellules murines via le récepteur de l'immunité innée TLR9 (toll-like receptor 9). En collaboration avec une équipe de Grenoble, nous avons ensuite montré que l'infection par HHV-6A induit l'expression de rétrovirus endogènes humains (HERV) dans des cellules mononuclées et des lignées neurales humaines. Ces HERV, en particulier leurs protéines d'enveloppe qui présentent des propriétés pro-inflammatoires, sont associés à diverses maladies autoimmunes dont la SEP. HHV-6A pourrait donc participer au développement de pathologies inflammatoires via l'induction de ces HERV. L'ensemble de ces travaux supporte ainsi l'existence d'un lien entre l'infection par HHV-6A et la neuroinflammation, et apporte de nouvelles pistes quant aux mécanismes potentiellement impliqués.

Le virus de la maladie de Marek (GaHV-2), est un "-herpèsvirus induisant des lymphomes T chez le poulet. L’étude des pri-miARN des régions RL à partir des miR-M4, -M11, M31 et -M1 a montré des initiations de transcription dispersées et internes aux longs pri-miARN initialement décrits. Les tests de fonctionnalité des régions en amont ont permis de conclure quant à l’absence d’activité promotrice suggérant une régulation par le prmiR-M9M4, caractérisé dans cette étude, ou par le prMeq. Le gène de 7,5 kpb d’un ARNlnc (ERL, Edited Repeat Long) épissé et antisens à ces transcrits a été caractérisé. Une hyper-édition A-en-G des transcrits ERL par ADAR1 a été mis en évidence. Principalement lié au cycle lytique, l’édition indique une répression fonctionnelle durant cette phase. Les régulations de l’expression d’ADAR1 chez l’humain, positives par la voie de réponse aux interférons et négatives par SOCS1, ont été validées chez le poulet. L’inhibition de SOCS1 par le gga-miR-155 et son orthologue viral mdv1-miR-M4-5p a été montré fonctionnelle chez le poulet comme chez l’humain et mène à une surexpression d’ADAR1 lors de l’activation des voies de réponse aux interférons. / Marek’s disease virus (GaHV-2) is an "-herpesvirus that induces T-cell lymphoma in chickens. In this study, we have shown that some pri-miRNAs, which are specific of miR-M4, -M11, M31 et -M1, initiated at dispersed transcription start sites. They are located in internal positions from previously described pri-miRNAs but upstream sequences lack promoter activity, indicated a potential regulation by the upstream prmiR-M9M4, characterised during this study, or the prMeq. The 7.5 kbp gene of the ERL (Edited Repeat Long) lncRNA, which is alternatively spliced et antisense of these pri-miRNAs was defined. An extensive A-to-G hyperediting of it sequence was observed strongly linked to the lytic phase, indicated a functional repression during this phase. We showed that, like the human one, the chicken ADAR1 expression was positively controlled by the IFN response pathway et negatively by the suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1). Like the human et murine miR-155-5p, the chicken gga-miR-155-5p et the GaHV-2 analog mdv1-miR-M4-5p deregulate this pathway by targeting et repressing expression of SOCS1, leading to the upregulation of ADAR1.

De nombreux parasites circulent dans les populations naturelles. Au sein d’un hôte, souvent pluri-infecté, ils peuvent interagir, augmentant ou réduisant le risque d’infection et les symptômes d’autres pathogènes. L’étude de ces interactions commence seulement dans les populations naturelles. Les enjeux sont cruciaux : détecter les interactions d’intérêt, estimer la probabilité de coinfection, comprendre la cocirculation des parasites. La détection des interactions sur le terrain est compliquée par la nature des données (e.g., présence-absence) et les facteurs confondants créant des associations statistiques (fausses interactions). Ce travail visait à mener une réflexion transversale sur ces interactions et le multiparasitisme, avec des applications à des données sérologiques pour 4 virus félins suivis dans des populations rurales de chats domestiques. De nouvelles méthodes de modélisation dynamique et statistique ont été développées pour prendre en compte les facteurs générant de fausses interactions (effet cumulatif de l’âge, facteurs de risque communs) et évaluer le biais des méthodes classiques. Des synergies entre 3 couples de virus félins ont été révélées. On a aussi identifié des caractéristiques comportementales et physiologiques (modes de vie, niveau de testostérone), qui, en modulant l’exposition et la sensibilité aux pathogènes, génèrent une forte hétérogénéité entre les hôtes. Enfin, une vision intégrative des systèmes hôte-parasites est indispensable pour appréhender la complexité des communautés et évaluer l’impact de la multitude d’hôtes, de parasites et d’interactions sur la coévolution, la conservation des espèces et la gestion des maladies infectieuses / Numerous parasites circulate within natural host populations. Within a host, often pluri-infected, parasites can interact, increasing or decreasing the infection risk and/or symptoms’ severity of other pathogens. Studies of such interactions only start in natural populations. Their stakes are high: detecting interactions of interest, estimating coinfection probabilities and understanding the cocirculation of parasites. The detection of interactions in the field is however complicated by the nature of data (often presence-absence) and the existence of confounding factors that can create statistical associations (false interactions). This work aimed at having a cross-cutting reflection on those interactions and on multiparasitism, with applications on a rich dataset of four feline viruses followed in rural populations of domestic cats. New dynamical and statistical modeling methods were developed to take into account factors generating false interactions (cumulative effect of age, shared risk factors) and evaluate the biases of classical methods. Synergies between three pairs of feline viruses were revealed. In addition, we identified behavioral and physiological factors (e.g., way of life, testosterone levels) that, by modulating exposition and/or susceptibility to pathogens, generate strong heterogeneity between hosts. Finally, a more integrative approach to host-parasites systems is proposed. It now appears necessary if one wants to deal with communities’ complexity and further evaluate the impact of multiple hosts, multiple parasites and their interactions on their coevolution, species conservation and infectious diseases management