Die Rolle von GATA4 für die Entwicklung einer Hypertrophie und seine Regulation in Abhängigkeit von der Last sind im menschlichen Herzen im Gegensatz zu den zahlreichen tierexperimentellen Ansätzen bislang nicht gezielt untersucht worden. Die vorliegende Arbeit sollte zeigen, wie biomechanische Last im menschlichen Herzen die Expression von GATA4 und seine Phosphorylierung an einer aktivierenden Phosphorylierungsstelle (Serin-105) reguliert. Hierfür wurde der Einfluss eines chronischen Lastzustandes, hervorgerufen durch eine Aortenstenose, ebenso wie der eines akuten Lastzustandes durch Steigerung der Vor- und Nachlast von Muskelstreifen im Organbad auf die Expression von GATA4 untersucht. Die Muskelstreifen stammten dabei sowohl aus gesundem Myokard (Vorhofmyokard bei normaler Pumpfunktion) als auch aus vorgeschädigtem Myokard (insuffizientes Ventrikelmyokard). Im ersten Teil wurde dargestellt, dass eine chronische Nachlasterhöhung zu einer signifikanten Zunahme der mRNA- und Proteinexpression sowie der Phosphorylierung von GATA4 führte. Während die mRNA- und Proteinexpression in vivo lastabhängig reguliert zu sein scheinen, zeigte die GATA4-Phosphorylierung eine signifikante Korrelation mit der kardialen Pumpfunktion. Die messbare Aktivitätssteigerung durch Phosphorylierung unterstützt dabei die Idee von GATA4 als Mediator ventrikulärer Hypertrophie zum Erhalt der kardialen Pumpfunktion. Unter der Auswirkung akuter Last stellte sich hingegen ein heterogenes Bild dar. Eine Steigerung der Gesamtexpression war nicht nachzuweisen, aber ein signifikanter Dehnungseffekt im suffizienten atrialen Myokard, welcher offensichtlich durch eine Abschwächung einer zeitabhängigen Proteindegradation zu Stande kommt. Die Abnahme der GATA4-Expression über die Zeit war unter Einwirkung akuter Last deutlich vermindert aber noch vorhanden. Das Ubiquitin-Proteasom-System ist daran eindeutig beteiligt, da durch den Ubiquitin-Isopeptidase-Inhibitor Δ12-PGJ2 der Abbau von GATA4 vermindert werden konnte.

This thesis explores the work of two German Jewish émigré scholars, Karl Loewenstein and John H. Herz, and how they confronted the conflict between fascism and democracy throughout the 1930s and during World War II. Loewenstein, in academic publications and later through a campaign of public advocacy, urged the adoption of his theory of militant democracy for the protection of democratic institutions. Originally conceived as temporary legislation to deprive fascists of the fundamental rights they abused in order to seize power, this theory evolved into the understanding by Loewenstein that fascist and democratic states could not coexist, and that fundamental changes must be implemented within the legislative and executive branches of democratic governments to create a more responsive, flexible system. Defined by his pessimistic worldview, Loewenstein was acutely anxious about fascism, especially after the start of World War II. In contrast to Loewenstein, and despite his own pessimism, Herz conceived of an international system that combined both realism and idealism in order to obviate man’s violent and suspicious anthropology and create a peaceful international order in which nations, regardless of their particular political ideology, could coexist.

Objective: We aimed at investigating the association of age-dependent IGF-I SDS with diabetes, dyslipidemia, hypertension, and heart diseases, in a large patient sample. Background: IGF-I has been suggested to be associated with several diseases and a prognostic marker for the development of cardiovascular diseases and risk factors. The findings, though, have been inconsistent possibly due to the methodological factors. Methods: We studied 6773 consecutive primary care patients, aged 18+ years, in a cross-sectional, epidemiological study in primary care, Diabetes Cardiovascular Risk-Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment study. All patients underwent a standardized clinical diagnostic and laboratory assessment. IGF-I levels were measured with an automated chemiluminescence assay system. We calculated the odds ratios (OR) for diseases in quintiles of IGF-I, and additionally analyzed the association of age-dependent IGF-I SDS with these conditions. Results: After multiple adjustments for confounders, we found increased ORs for coronary artery disease in patients with high IGF-I. Women, but not men, with low IGF-I also showed increased ORs for coronary artery disease. Dyslipidemia was positively associated with IGF-I. Type 2 diabetes showed a curvilinear association with IGF-I SDS. Conclusions: The findings suggest the existence of multiple and complex interactions between IGF-I and several health conditions. The complex nature of disease- and subgroup-specific associations along with the methodological factors can be held responsible for divergent findings in previous studies.

Background: This study aimed to evaluate the incremental prognostic value of infarct size, microvascular obstruction (MO), myocardial salvage index (MSI), and left ventricular ejection fraction (LV-EFCMR) assessed by cardiac magnetic resonance imaging (CMR) in comparison to traditional outcome markers in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI) reperfused by primary percutaneous intervention (PCI). Methods: STEMI patients reperfused by primary PCI (n = 278) within 12 hours after symptom onset underwent CMR three days after the index event (interquartile range [IQR] two to four). Infarct size and MO were measured 15 minutes after gadolinium injection. T2-weighted and contrast-enhanced CMR were used to calculate MSI. In addition, traditional outcome markers such as ST-segment resolution, pre- and post-PCI Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI)-flow, maximum level of creatine kinase-MB, TIMI-risk score, and left ventricular ejection fraction assessed by echocardiography were determined in all patients. Clinical follow-up was conducted after 19 months (IQR 10 to 27). The primary endpoint was defined as a composite of death, myocardial reinfarction, and congestive heart failure (MACE). Results: In multivariable Cox regression analysis, adjusting for all traditional outcome parameters significantly associated with the primary endpoint in univariable analysis, MSI was identified as an independent predictor for the occurrence of MACE (Hazard ratio 0.94, 95% CI 0.92 to 0.96, P <0.001). Further, C-statistics comparing a model including only traditional outcome markers to a model including CMR parameters on top of traditional outcome markers revealed an incremental prognostic value of CMR parameters (0.74 versus 0.94, P <0.001). Conclusions: CMR parameters such as infarct size, MO, MSI, and LV-EFCMR add incremental prognostic value above traditional outcome markers alone in acute reperfused STEMI.

Atherosklerose ist eine häufige Erkrankung bei in Gefangenschaft gehaltenen Psittaciformes, deren ante mortem Diagnose sich jedoch schwer gestaltet. Während in der Säugetiermedizin die Anwendung mehrerer diagnostischer, insbesondere echokardiographischer Verfahren schon seit Jahren zur Routine zur Herz-Kreislauf-Diagnostik gehört, sind die Erfahrungen, besonders im Bereich der Echokardiographie beim Vogel, weiterhin limitiert. Referenzwerte gesunder Vögel fehlen häufig und machen die Auswertbarkeit ermittelter Daten schwierig. Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene anamnestische und diagnostische Untersuchungen beim Kongograupapageien (Psittacus erithacus erithacus) und speziell die Pulsed-Wave-Doppler-Messung zur Diagnose einer Atherosklerose auszuwerten. Weiterhin wurde der Effekt einer Enalapril-Therapie im Hinblick auf die Blutflussgeschwindigkeit in der Aortenbasis bei Atherosklerose-verdächtigen Vögeln beurteilt. Hierzu wurden insgesamt 39 Kongograupapageien (Psittacus erithacus erithacus) untersucht. Sieben klinisch gesunde Tiere wurden der Kontrollgruppe zugeordnet. Beschriebene Risikofaktoren oder spezifische klinische Symptome wurden als Auswahlkriterium für insgesamt 32 Tiere der Patientengruppe berücksichtigt. Bei allen Tieren wurden, neben einer gründlichen Anamnese und einer klinischen Untersuchung, Röntgenbilder in zwei Ebenen angefertigt, Gesamtcholesterol- und Triglyzeridwerte im Blut bestimmt und es wurde eine echokardiographische Untersuchung unter Inhalationsnarkose durchgeführt. Hierbei wurde das Herz l im B-Mode, als auch mit Hilfe des Spektral-Dopplers untersucht und es wurden Messungen angefertigt. Lagen die gemessenen Werte in der Spektral-Doppler-Untersuchung über den gemessenen Referenzwerten, wurde die orale Behandlung mit Enalapril begonnen. Die statistische Auswertung der Messergebnisse erfolgte, nach Überprüfung auf Normalverteilung der metrischen Daten (Kolmogorov-Smirnov-Test), mit Hilfe des Levene-Signifikanztests und nachfolgend des T-Tests für unabhängige Stichproben, sowie der Korrelationsanalyse nach Pearson. Die statistische Bewertung der Scoringwerte erfolgte mittels Mann-Whitney-U-Test und Kendall-Tau-B-Test. Bei der Auswertung der medikamentellen Behandlung wurde auf eine statistische Auswertung aufgrund der Inhomogenität der individuellen Tiere verzichtet. Zwischen der Kontrollgruppe und der Patientengruppe waren signifikante Unterschiede hinsichtlich des Gesamtscorings (p < 0,001), der Blutflussgeschwindigkeit in der Aortenwurzel (p = 0,002), der Herzfrequenz (p = 0,038) und der Beurteilung der Aortendichte und des umgebenden Gewebes in der radiologischen Untersuchung (p = 0,018) erkennbar. Unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit konnten signifikante Korrelationen zwischen der radiologischen Dichte im Bereich der Aorta und dem korrespondierenden Gesamtscoring (r = 0,415), dem Auftreten von klinischen Symptomen und der radiologische Dichte im Bereich der Aorta (r = 0,617), sowie Auffälligkeiten in der B-Mode-Echokardiographie und einer Erhöhung der Blutflussgeschwindigkeit in der Aortenwurzel (r = 0,422) festgestellt werden. Die Medikation mit Enalapril erwies sich in allen untersuchten Fällen generell als verhältnismäßig gut durchführbar und zielführend. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass die Spektraldoppler-Echokardiographie in Kombination mit anderen diagnostischen Verfahren zur Einschätzung des kardiovaskulären Status eines Vogels empfohlen werden kann und den Verdacht auf das Vorliegen einer Atherosklerose erhärten kann. Die speziellen Limitierungen dieser Studie beinhalten neben den individuellen Variationen zwischen den untersuchten Tieren und mangelnder Compliance der Tierhalter, außerdem das Fehlen von post mortem Beurteilungen der untersuchten Tiere.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen der Herz-Lungen-Maschine auf das Gewebe des Hippocampus in einem Ferkelmodell. Die Tiere untereilte man in 5 Gruppen: „Kontrolle“, „Kontrolle mit Minozyklin“, „HLM pulsatil“, „HLM nicht-pulsatil“, sowie „HLM nicht-pulsatil mit Minozyklin“. Es wurde untersucht, ob eine pulsatile Perfusion Schäden in den Zellen des Hippocampus gegenüber eines nicht-pulsatilen Blutflusses während der extrakorporalen Zirkulation abmildern kann. Des Weiteren überprüfte man neuroprotektive Effekte des Tetrazyklin-Derivates Minozyklin während eines kardiochirurgischen Eingriffes mit Herz-Lungen-Maschine. Während der Operation wurde bei allen Ferkeln eine Hypothermie von 28 °C durchgeführt und die HLM-Zeit betrug 90 Minuten. Die Rekonvaleszenzzeit umfasste 120 Minuten. Minozyklin verabreichte man in den entsprechenden Gruppen sowohl zu Beginn des Versuches (4 mg/kg KM) und nach Abkopplung von der Herz-Lungen-Maschine (2 mg/kg KM) intravenös. Hauptbestandteil der Arbeit waren histologische und immunhistochemische Färbemethoden zur Untersuchung des Hippocampus. Mithilfe eines Mikroskops wurden Veränderungen auf zellulärer Ebene im CA1- und CA3-Areal des Cornu ammonis im Hippocampus ausgewertet. Für die Ergebnisse betrachtet man die Pyramidenzellen des Stratum pyramidale. In der Hämatoxylin-Eosin-Färbung wurden Zellen mit den Eigenschaften „Ödem“, „Eosinophilie“ und „Pyknose“ für jedes Versuchstier gezählt. Mit den immunhistochemischen Färbungen sollten Faktoren für den programmierten Zelltod, für Hypoxie (HIF 1-alpha) und für oxidativen Stress (3-Nitrotyrosin) detektiert werden. Als Marker für Apoptose wählte man den Apoptose-induzierenden Faktor (AIF), cleaved Caspase 3 und Poly(ADP)Ribose (PAR).:Inhaltsverzeichnis 1 Einführung 1.1 Kinderherzchirurgie 1.2 Herz-Lungen-Maschine 1.3 Pathophysiologie der HLM 1.3.1 Inflammationsreaktion 1.3.2 Ischämie 1.3.3 Reperfusion 1.4 HLM und Folgen für das Gehirn 1.5 Neuroprotektive Strategien 1.5.1 Pulsatile Perfusion 1.5.2 Minozyklin 1.6 Hippocampus 2 Aufgabenstellung 3 Tiere, Material und Methoden 3.1 Versuchstiere 3.2 Versuch Teil 1: Operation 3.2.1 Gruppeneinteilung und Versuchsaufbau 3.2.2 Anästhesie 3.2.3 Operation 3.2.3.1 Vorbereitungszeit 3.2.3.2 Kardioplegie 3.2.3.3 Herz-Lungen-Maschine mit nicht-pulsatilen Blutfluss/ pulsatilen Blutfluss 3.2.3.4 Medikation mit Minozyklin 3.2.4 Intraoperatives Monitoring 3.2.4.1 Vitalparameter 3.2.4.2 Arterielle Blut-Gas-Analyse 3.2.4.3 Elektrolyt-Haushalt 3.2.4.4 Laktat- und Glukose-Haushalt 3.3. Versuch Teil 2: Laboruntersuchungen 3.3.1 Einbetten der Proben und Herstellung der Schnittpräparate 3.3.2 Histologie 3.3.2.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung 3.3.3 Immunhistochemie 3.3.3.1 Allgemeines Prinzip 3.3.3.2 Nachweis: Apoptose-induzierender Faktor 3.3.3.3 Nachweis: Hypoxie-induzierter Faktor 1- alpha 3.3.3.4 Nachweis: cleaved Caspase 3 3.3.3.5 Nachweis: 3-Nitrotyrosin 3.3.3.6 Nachweis: Poly(ADP)Ribose 3.3.4 RP-HPLC – Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography 3.4 Blutgasanalyse 3.5 Auswertung am Mikroskop 3.6 Statistik 4 Ergebnisse 4.1 Intraoperatives Monitoring 4.2 Arterielle Blutproben 4.3 Arterielles Blut: Laktat-Haushalt 4.4 Ergebnisse der RP-HPLC 4.5 Ergebnisse der Hämatoxylin-Eosin-Färbung 4.6 Ergebnisse der immunhistochemischen Färbungen 4.6.1 Apoptose-induzierender Faktor 4.6.2 Hypoxie-induzierter Faktor 1-alpha 4.6.3 3-Nitrotyrosin 4.6.4 Cleaved Caspase 3 4.6.5 Poly-(ADP)-Ribose 5 Diskussion 5.1 Tiermodell und Versuchsaufbau 5.2 Blutproben 5.3 Herz-Lungen-Maschine und nicht-pulsatiler Blutfluss versus pulsatiler Blutfluss 5.4 Extrakorporale Zirkulation und die Gabe von Minozyklin 5.5 Beantwortung der Fragestellungen 6 Zusammenfassung 7 Literaturverzeichnis 8 Anhang 8.1 Einführung 8.1.1 Kinderherzchirurgie 8.1.2 Pathophysiologie der HLM 8.2 Tiere, Material und Methoden 8.2.1 Operation 8.2.2 Intraoperatives Monitoring 8.2.3 Laboruntersuchungen 8.3 Ergebnisse 8.3.1 Intraoperatives Monitoring 8.3.2 Arterielles Blut 8.3.3 Arterielles Blut – Laktat-Haushalt 8.3.4 RP-HPLC 8.3.5 Hämatoxylin-Eosin-Färbung 8.3.6 Immunhistochemie 9 Selbständigkeitserklärung 10 Lebenslauf 11 Koautorenschaft 12 Danksagung

Objective: Although associations between testosterone and cardiovascular (CV) morbidity in women have been proposed, no large prospective study has evaluated potential associations between testosterone and mortality in women. The objective was to determine whether baseline testosterone levels in women are associated with future overall or CV morbidity and mortality. Design: Prospective cohort study with a 4.5-year follow-up period. Methods: From a representative sample of German primary care practices, 2914 female patients between 18 and 75 years were analyzed for the main outcome measures: CV risk factors, CV diseases, and all-cause mortality. Results: At baseline, the study population was aged 57.96±14.37 years with a mean body mass index of 26.71±5.17 kg/m2. No predictive value of total testosterone for incident CV risk factors or CV diseases was observed in logistic regressions. Patients with total testosterone levels in the lowest quintile Q1, however, had a higher risk to die of any cause or to develop a CV event within the follow-up period compared to patients in the collapsed quintiles Q2–Q5 in crude and adjusted Cox regression models (all-cause mortality: Q2–Q5 versus Q1: crude hazard ratios (HR) 0.49, 95% confidence interval (CI) 0.33–0.74; adjusted HR 0.62, 95% CI 0.42–0.939; CV events: Q2–Q5 versus Q1: crude HR 0.54, 95% CI 0.38–0.77; adjusted HR 0.68, 95% CI 0.48–0.97). Kaplan–Meier curves revealed similar data. Conclusions: Low baseline testosterone in women is associated with increased all-cause mortality and incident CV events independent of traditional risk factors.