Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-07-08T12:15:45Z No. of bitstreams: 1 2016_RafaeladeCesareParmezanToledo.pdf: 1710484 bytes, checksum: 869534a64f9c6a097c94e96d4b719ca9 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-08-03T18:05:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_RafaeladeCesareParmezanToledo.pdf: 1710484 bytes, checksum: 869534a64f9c6a097c94e96d4b719ca9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-03T18:05:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_RafaeladeCesareParmezanToledo.pdf: 1710484 bytes, checksum: 869534a64f9c6a097c94e96d4b719ca9 (MD5) / O câncer é uma doença de herança complexa, com taxa de letalidade variável em decorrência do tipo. De modo geral, a incidência tem aumentado insistentemente ao longo das últimas décadas. Há um grande interesse da comunidade médica em formas eficientes de prevenção e diagnóstico. Neste trabalho buscou-se entender se há conexão entre dois fenótipos de determinação complexa: hipodontia e câncer. A odontogênese humana é resultado da expressão coordenada de mais de 300 genes, dentre os quais genes cujos produtos participam de vias metabólicas envolvidas em vários módulos biológicos. Diante de descrições na literatura de ocorrências de câncer e agenesia dentária, hipotetizou-se a possibilidade de haver associação entre agenesia dentária e marcadores genéticos descritos como associados a câncer de ovário - rs1516982, rs10088218, rs10098821 e rs7576183- e desses mesmos marcadores com outros tipos de câncer. Foi conduzido um estudo de associação onde definiu-se como caso-controle i. mulheres com hipodontia e sem hipodontia e ii. mulheres com e sem histórico familiar de câncer. As frequências alélicas dos marcadores genéticos nessa população assemelha-se a de outras populações mundiais, cujos dados foram acessados a partir do banco de dados do 1000 Genomes Project avaliados. As amostras dos grupos caso e controle são pertencentes à mesma grande população e não apresenta diferenças de frequências alélicas nem genotípicas. A análise de Odds Ratio mostrou não haver associação entre hipodontia e esses marcadores em uma amostra de 33 casos e 70 controles da população brasileira. Quanto a busca de associação entre os citados marcadores e câncer em geral, foi obtido um resultado limítrofe para o genótipo AA do marcador rs7576183 (OR=6,299, p=0,007 e IC=1,431 – 38,972). Esse resultado sugere que esse marcador genético possa também estar associado com outros tipos de cânceres, além do de ovário. Além da relação de marcadores bialélicos ao fenótipos complexo de câncer, a literatura também relata a associação de marcadores multialélicos do tipo variação no número de cópias (CNV) a vários fenótipos complexos, entre eles vários tipos de cânceres. Foi também realizada a análise cromossômica de microaaranjos (CMA) na procura de CNVs no genoma de quatro pacientes com hipodontia e agenesia dentária familiar. Duas pacientes apresentaram resultados normais, enquanto duas pacientes, ambas afetadas por câncer, apresentaram resultados similares de duplicação na banda 10q11.22, a qual foi considerada possivelmente patogênica. Uma área de 1,2 Mb de coincidência entre os achados citogenéticos foi determinada, que também se apresentou coincidente a um mapa genômico de agenesia dentária em população chinesa. Apesar dos fenótipos não serem possíveis de uma comparação detalhada por falta de descrição das pacientes na literatura, foi sugerido que o 1,2Mb na região 10q11.22 contém gene que participa da expressão do fenótipo de agenesia dentária. Além disso, dentre a lista de genes da área congruente, destacou-se o gene LINC00842 como possivelmente participante da determinação fenotípica de hipodontia e câncer. Como conclusão do trabalho sugere-se que a estratégia de análise de CMA seja mais eficiente e viável para entendimento de fenótipos complexos que a análise caso-controle. _______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Cancer is a complex inheritance disorder, with a variable death rate according to different types of the disease. In a general way, death rates has been increasing worldwide for the past few decades, therefore there is a great interest in medical field for more effective ways of prevention and diagnostics, which is key to fight this disease. We aimed to verify if there is a connection between two conditions of complex inheritance: dental agenesis and cancer. Human odontogenesis results from the coordinated expression of more than 300 genes, among which many are involved in considerable number of metabolic pathways important to several biological modules. The co-occurrence of dental agenesis and cancer was described previously in literature, suggesting a connection between hypodontia and epithelial ovarian cancer (EOC). Hence we hypothesized the possibility of existing association between previously EOC related markers – rs1516982, rs10088218, rs10098821 and rs7576183 – and hypodontia. A case-control study was conducted with i. women diagnosed with and without hypodontia and ii. women with and without cancer family history. The allelic frequencies found are similar to those described in other populations, accessed at 1000 Genomes Project. We have observed that samples from case and control groups belong to a single population, this way they don´t show neither allelic, nor genotypic difference in frequency. Odds Ration analysis showed no association between hypodontia and these genetic markers in a sample made of Brazilian women – 33 cases and 70 controls. We obtained a borderline result for AA genotype from rs7576183 and cancer family history (OR=6.299, p=0.007 e CI=1.431 – 38.972). This result suggests that rs7576183 may be associated with other types of cancers, beyond EOC. In addition to biallelic markers associated with complex phenotypes like cancer, literature also indicates that copy number variation (CNV) multiallelic markers could be related to several types of cancer. We performed chromosome analysis microarray to evaluate CNVs in four patients with hypodontia and family history of hypodontia. Two patients presented non-pathogenic results, while two patients presented the same possibly pathogenic duplication at 10q11.22 and both affected by cancer. We identified a 1,2 Mb coincidental area between the patients, which is also overlaps with genomic map of non-syndromic tooth agenesis in a Chinese population. Even though is not possible to compare the phenotypes in detail, we suggest that the gene involved in dental agenesis is located in the 1,2 Mb at 10q11.22 region. Furthermore, among the genes listed in the coincidental area LINC00842 is likely to take part in the phenotypic expression of dental agenesis and cancer. In conclusion, we believe that CMA analysis is more effective for understanding phenotype x genotype relationship than case-control strategies.

Alterações dentárias do incisivo lateral são bastante comuns em indivíduos com fissuras labiopalatinas. Vários estudos na literatura relatam a ocorrência frequente de hipodontia, entretanto até o momento não foi investigada a recorrência desta alteração na dentição decídua e permanente no mesmo indivíduo. Metodologia: Foi realizado um estudo piloto em 100 radiografias avaliadas duas vezes com intervalo de duas semanas, que revelou concordância substancial a quase perfeita. Foram avaliadas radiografias panorâmicas e periapicais da região da fissura dos indivíduos em diferentes momentos, disponíveis nos arquivos do HRAC/USP, para comparação da recorrência de tais alterações nas dentições decídua e permanente, até obtenção de uma amostra de 1000 indivíduos. Os resultados foram analisados por estatística descritiva e comparados pelo teste de Fisher. Resultados: 67,6% dos indivíduos apresentavam fissura do lado esquerdo, 62,9% eram do sexo masculino e 12,2% apresentavam bandeleta de Simonart. Para a dentição permanente no lado fissurado, houve diferença significativa na ocorrência de hipodontia e hiperdontia entre sexos, entretanto não houve diferença entre sexos quanto à implantação à mesial ou distal da fissura. Na dentição decídua foi observada hipodontia em 24,7% dos indivíduos com fissura do lado esquerdo e 21,91% do lado direito, sem associação com o lado da fissura (p=0,3423). Na dentição permanente houve hipodontia em 45,56% dos indivíduos com fissura do lado esquerdo e 37,65% do lado direito, com associação com o lado da fissura (p=0,02028). A prevalência de hipodontia no lado fissurado foi de 23,8% na dentição decídua e 43,0% na permanente. Quando presente, houve predominância de implantação do incisivo lateral à distal da fissura em ambas as dentições, com associação significativa entre as dentições (p=0,01231). A bandeleta de Simonart não influenciou a ocorrência de hipodontia do incisivo lateral nem o local de implantação à mesial ou distal da fissura. Conclusões: Houve associação significativa entre as dentições para a ocorrência de ambas hipodontia e hiperdontia (p<0,01 e p=0,01366, respectivamente); houve associação entre as dentições para a ocorrência de hipodontia e hiperdontia, tendo a hipodontia maior probabilidade de recorrência. Este conhecimento possibilitará melhor aconselhamento e o fornecimento de informações cientificamente embasadas para os pais, que se preocupam com a possibilidade de hipodontia do incisivo lateral permanente em idades precoces, o que frequentemente leva a exposições radiográficas desnecessárias. / Tooth abnormalities of the lateral incisor are very common in individuals with cleft lip and palate. Several studies in the literature report the frequent occurrence of hypodontia, yet the recurrence of this alteration in the deciduous and permanent dentitions in the same individual has not been analyzed so far. Methods: A pilot study was conducted on 100 radiographs evaluated twice with a two-week interval, which revealed substantial to nearly perfect agreement. Panoramic and periapical radiographs of the cleft area of individuals obtained at different moments, available in the files of HRAC/USP, were analyzed to compare the recurrence of these anomalies in the deciduous and permanent dentitions until a sample of 1,000 individuals was achieved. The results were analyzed by descriptive statistics and compared by the Fisher test. Results: 67.6% of individuals presented clefts on the left side, 62.9% were males and 12.2% had a Simonarts band. For the permanent dentition, there was significant difference in the occurrence of hypodontia and hiperdontia between genders, yet there was no difference between genders concerning tooth implantation mesial or distal to the cleft. In the deciduous dentition hypodontia was observed in 24.7% of individuals with clefts on the left side and 21.91% on the right side, without association with the cleft side (p=0.3423). In the permanent dentition there was hypodontia in 45.56% of individuals with clefts on the left side and 37.65% on the right side, with association with the cleft side (p=0.02028). The prevalence of hypodontia on the cleft side was 23.8% in the deciduous dentition and 43.0% in the permanent dentition. When present, there was predominance of implantation of the lateral incisor distal to the cleft in both dentitions, with significant association between dentitions (p=0.01231). The Simonarts band did not influence the occurrence of hypodontia of the lateral incisor nor the implantation mesial or distal to the cleft. Conclusions: There was significant association between dentitions for the occurrence of both hypodontia and hiperdontia (p<0.01 and p=0.01366, respectively); there was association between dentitions for the occurrence of hypodontia and hyperdontia, with higher probability of recurrence for hypodontia. This knowledge will allow better counseling and scientifically based information to the parents, which are often concerned about the possibility of hypodontia of the permanent lateral incisor in early ages, frequently leading to unnecessary radiographic exposure.

Alterações dentárias do incisivo lateral são bastante comuns em indivíduos com fissuras labiopalatinas. Vários estudos na literatura relatam a ocorrência frequente de hipodontia, entretanto até o momento não foi investigada a recorrência desta alteração na dentição decídua e permanente no mesmo indivíduo. Metodologia: Foi realizado um estudo piloto em 100 radiografias avaliadas duas vezes com intervalo de duas semanas, que revelou concordância substancial a quase perfeita. Foram avaliadas radiografias panorâmicas e periapicais da região da fissura dos indivíduos em diferentes momentos, disponíveis nos arquivos do HRAC/USP, para comparação da recorrência de tais alterações nas dentições decídua e permanente, até obtenção de uma amostra de 1000 indivíduos. Os resultados foram analisados por estatística descritiva e comparados pelo teste de Fisher. Resultados: 67,6% dos indivíduos apresentavam fissura do lado esquerdo, 62,9% eram do sexo masculino e 12,2% apresentavam bandeleta de Simonart. Para a dentição permanente no lado fissurado, houve diferença significativa na ocorrência de hipodontia e hiperdontia entre sexos, entretanto não houve diferença entre sexos quanto à implantação à mesial ou distal da fissura. Na dentição decídua foi observada hipodontia em 24,7% dos indivíduos com fissura do lado esquerdo e 21,91% do lado direito, sem associação com o lado da fissura (p=0,3423). Na dentição permanente houve hipodontia em 45,56% dos indivíduos com fissura do lado esquerdo e 37,65% do lado direito, com associação com o lado da fissura (p=0,02028). A prevalência de hipodontia no lado fissurado foi de 23,8% na dentição decídua e 43,0% na permanente. Quando presente, houve predominância de implantação do incisivo lateral à distal da fissura em ambas as dentições, com associação significativa entre as dentições (p=0,01231). A bandeleta de Simonart não influenciou a ocorrência de hipodontia do incisivo lateral nem o local de implantação à mesial ou distal da fissura. Conclusões: Houve associação significativa entre as dentições para a ocorrência de ambas hipodontia e hiperdontia (p<0,01 e p=0,01366, respectivamente); houve associação entre as dentições para a ocorrência de hipodontia e hiperdontia, tendo a hipodontia maior probabilidade de recorrência. Este conhecimento possibilitará melhor aconselhamento e o fornecimento de informações cientificamente embasadas para os pais, que se preocupam com a possibilidade de hipodontia do incisivo lateral permanente em idades precoces, o que frequentemente leva a exposições radiográficas desnecessárias. / Tooth abnormalities of the lateral incisor are very common in individuals with cleft lip and palate. Several studies in the literature report the frequent occurrence of hypodontia, yet the recurrence of this alteration in the deciduous and permanent dentitions in the same individual has not been analyzed so far. Methods: A pilot study was conducted on 100 radiographs evaluated twice with a two-week interval, which revealed substantial to nearly perfect agreement. Panoramic and periapical radiographs of the cleft area of individuals obtained at different moments, available in the files of HRAC/USP, were analyzed to compare the recurrence of these anomalies in the deciduous and permanent dentitions until a sample of 1,000 individuals was achieved. The results were analyzed by descriptive statistics and compared by the Fisher test. Results: 67.6% of individuals presented clefts on the left side, 62.9% were males and 12.2% had a Simonarts band. For the permanent dentition, there was significant difference in the occurrence of hypodontia and hiperdontia between genders, yet there was no difference between genders concerning tooth implantation mesial or distal to the cleft. In the deciduous dentition hypodontia was observed in 24.7% of individuals with clefts on the left side and 21.91% on the right side, without association with the cleft side (p=0.3423). In the permanent dentition there was hypodontia in 45.56% of individuals with clefts on the left side and 37.65% on the right side, with association with the cleft side (p=0.02028). The prevalence of hypodontia on the cleft side was 23.8% in the deciduous dentition and 43.0% in the permanent dentition. When present, there was predominance of implantation of the lateral incisor distal to the cleft in both dentitions, with significant association between dentitions (p=0.01231). The Simonarts band did not influence the occurrence of hypodontia of the lateral incisor nor the implantation mesial or distal to the cleft. Conclusions: There was significant association between dentitions for the occurrence of both hypodontia and hiperdontia (p<0.01 and p=0.01366, respectively); there was association between dentitions for the occurrence of hypodontia and hyperdontia, with higher probability of recurrence for hypodontia. This knowledge will allow better counseling and scientifically based information to the parents, which are often concerned about the possibility of hypodontia of the permanent lateral incisor in early ages, frequently leading to unnecessary radiographic exposure.

A síndrome de Williams Beuren (SWB), doença congênita causada pela microdeleção do cromossomo 7, incluindo o gene da elastina, pode conferir às pessoas afetadas, facies típico, retardo mental, cardiopatia congênita, hipertensão, alterações gástricas, distúrbios de desenvolvimento de dentes, dentre outras alterações. O objetivo desse estudo foi conhecer as alterações faciais e bucais, a condição de saúde bucal, características oclusais e aspectos da ATM, bem como as alterações sistêmicas e condições médicas que afetam o manejo odontológico em uma amostra significativa de indivíduos brasileiros com a SWB. Para tanto, examinamos 25 indivíduos com SWB, com média de idade de 13 anos (4 a 26 anos). Os resultados mostraram que todos os participantes exibiam algum grau de retardo mental. A hiperacusia foi encontrada em 88% (22/25), cardiopatia congênita, em 76% (19/25); especialmente estenose aórtica supravalvar), hiperatividade em 68% (17/25) e hipertensão arterial em 40% (10/25) dos participantes. Distúrbios de desenvolvimento de dente foram encontrados em todos os participantes sendo que o mais frequente foi a retenção prolongada de dentes decíduos (64% - 16/25), seguido do diastemas generalizados (60% - 15/25), anodontia parcial (42% - 9/21), hipoplasia de esmalte (28% - 7/25), incisivos em forma de chave de fenda (24% - 6/25), microdontia (8% - 2/25). Em iguais porcentagens (4% - 1/25), foram encontrados casos de geminação, taurodontismo e dente conóide. Quanto à presença de alterações oclusais, todos os pacientes examinados apresentaram maloclusão. A maioria exibiu maloclusão classe III dentária de Angle (11/19,57 %) e mordida cruzada (11/25, 44%). Setenta e dois por cento dos pacientes exibiam algum hábito parafuncional. A experiência presente e passada de cárie, entre os 25 pacientes examinados, foi classificada como muito baixa, de acordo com o índice CPO-D e ceo-d, e 76% apresentaram gengivite. Os pacientes exibiram alteração da amplitude dos movimentos excursivos de mandíbula (abertura máxima - 12/22, 54%; lateralidade - 6/9, 66%; e protrusão - 7/9; 77%), bem como alterações nas ATMs, como dor à palpação (3/22, 13%) e ruídos articulares (4/25, 16%). Concluímos que distúrbios de desenvolvimento de dentes e maloclusão são frequentes em pessoas brasileiras afetadas pela SWB, e que a maioria delas apresenta alterações sistêmicas e comportamentais que podem interferir no manejo clínico odontológico. / The Williams Beuren syndrome (WBS), congenital disease caused by micro deletion of chromosome 7, including the elastin gene, is characterized by typical facies, mental retardation, congenital heart disease, hypertension, gastric alterations, teeth development disorders, among other changes. The aim of this study was to know facial and oral abnormalities, the oral health condition, occlusal features and aspects of temporomandibular joint, as well as systemic and medical conditions that affect the dental management on a significant sample of Brazilian individuals with WBS. For this, we examined 25 patients with SWB, with a mean age of 13 years (4-26 years). The results showed that all participants had some degree of mental retardation. The hyperacusis was found in 88% (22/25), congenital heart disease in 76% (19/25; especially supravalvular aortic stenosis), hyperactivity in 68% (17/25) and hypertension in 40% (10/25) of participants. Tooth development disorders were found in all participants with the most frequent was prolonged retention of the deciduous teeth (64% - 16/25), followed by generalized diastema (60% - 15/25), hypodontia (42% - 9/21), enamel hypoplasia (28% - 7/25), incisor-shaped screwdriver (24%- 6/25), microdontia (8% - 2/25). In equal percentages (4% - 1/25) were found cases of gemination, taurodontism and conoid tooth. For the presence of occlusal changes, all the patients examined presented malocclusion. Most showed malocclusion class III dental malocclusion (11/19, 57%) and crossbite (11/25, 44%). Seventy-two percent of patients had some parafunctional habit. Present and past caries experience among the 25 patients examined was classified as very low, according to the DMFT, and 76% had gingivitis. The patients exhibited change in amplitude of excursive movements of the jaw (maximun mouth opening - 12/22, 54%; laterality - 6/9, 66%; e protrusion - 7/9; 77%), as well as changes in ATMs, such as pain on palpation (3/22,13%) and joint sounds (4/25, 16%). We conclude that teeth and malocclusion development disorders are common in Brazilian people affected by WBS, and most of them have systemic and behavioral changes that can interfere with dental clinical management.

Anomalias dentárias ocorrem com maior frequência em indivíduos com fissura labiopalatina (Slayton et al 2003) e em seus irmãos no afetados quando comparados à população sem fissura (Eerens et al 2001). Estudos realizados em indivíduos sem fissura demonstram que diferentes tipos de anomalias apresentam-se frequentemente associadas entre si (Baccetti 1998, Garib, Peck e Gomez 2009, Garib et al 2010). O objetivo do presente estudo foi determinar associações entre anomalias dentárias em indivíduos com fissura de lábio e palato, considerando que esse conhecimento pode fornecer informações essenciais para a definição de protocolos de tratamento. Metodologia: foram analisadas 500 radiografias panorâmicas de pacientes com fissura completa de lábio e palato unilateral, na faixa etária de 7 a 11 anos, obtidas do arquivo de Radiologia do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, da Universidade de São Paulo (HRAC-USP). As radiografias foram avaliadas por um único examinador sobre um negatoscópio para o diagnóstico das anomalias dentárias. Os 30 primeiros registros foram avaliados duas vezes, com intervalo de uma semana para análise da concordância intra-examinador, com valores de Kappa acima de 0,77. As anomalias dentárias dos lados fissurado (LF) e não fissurado (LNF) foram analisadas separadamente. Os dados obtidos foram avaliados por estatística descritiva e comparados pelo Teste de McNemar. Resultados: As anomalias mais frequentemente observadas foram a agenesia (58,4%) e a microdontia (33,6%). O LF apresentou maior prevalência de anomalias dentárias (73%) quando comparado com o LNF (27%). Associações estatisticamente significativas foram observadas entre hipodontia -microdontia (p<0,001), hipodontia - dente supranumerário (p<0,001), hipodontia - transposição (p<0,001) e infraoclusão - erupço ectópica do 1o molar permanente superior (p=0,004). Conclusão: este estudo revelou associações estatisticamente significativas na ocorrência de anomalias dentárias em indivíduos com fissura labiopalatina, sugerindo que sua etiologia pode compartilhar aspectos genéticos e ambientais comuns ou estar diretamente relacionada à falta de massa mesenquimal. / Dental anomalies frequently occur in individuals with cleft lip and palate (Slayton et al 2003) and their unaffected siblings compared to the population without cleft (Eerens et al 2001). Studies in individuals without cleft demonstrate that different types of anomalies are associated with each other (Baccetti 1998, Garib Peck and Gomez, 2009, Garib et al 2010). The aim of this study was to determine associations between dental anomalies in individuals with complete cleft lip and palate, considering that this knowledge can provide essential information for defining treatment protocols. Methods: The study was conducted on 500 panoramic radiographs of patients with unilateral complete cleft lip and palate, aged 7-11 years, obtained from the Radiology files, Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies, University of So Paulo (HRAC - USP). Radiographs were evaluated by a single examiner on a light box for the diagnosis of dental anomalies. The first 30 records were assessed twice, with a one-week interval to analyze the intra-examiner agreement, with Kappa values above 0.77. The dental anomalies were analyzed separately for the cleft side (CS) and non-cleft side (NCS). Data were analyzed by descriptive statistics and compared using McNemar test. Results: The most frequently observed abnormalities were hypodontia (58.4%) and microdontia (33.6%). The CS showed higher prevalence of dental anomalies (73%) compared to the NCS (27%). Statistically significant associations were observed between hypodontia - microdontia (p < 0.001), hypodontia - supernumerary tooth (p < 0.001), hypodontia - transposition (p < 0.001) and infraocclusion - ectopic eruption of the maxillary first permanent molar (p = 0.004). Conclusion: This study revealed significant associations in the occurrence of dental anomalies in individuals with cleft lip and palate, suggesting that its etiology may share common genetic and environmental factors or be directly related to the lack of mesenchymal mass.

A síndrome de Williams Beuren (SWB), doença congênita causada pela microdeleção do cromossomo 7, incluindo o gene da elastina, pode conferir às pessoas afetadas, facies típico, retardo mental, cardiopatia congênita, hipertensão, alterações gástricas, distúrbios de desenvolvimento de dentes, dentre outras alterações. O objetivo desse estudo foi conhecer as alterações faciais e bucais, a condição de saúde bucal, características oclusais e aspectos da ATM, bem como as alterações sistêmicas e condições médicas que afetam o manejo odontológico em uma amostra significativa de indivíduos brasileiros com a SWB. Para tanto, examinamos 25 indivíduos com SWB, com média de idade de 13 anos (4 a 26 anos). Os resultados mostraram que todos os participantes exibiam algum grau de retardo mental. A hiperacusia foi encontrada em 88% (22/25), cardiopatia congênita, em 76% (19/25); especialmente estenose aórtica supravalvar), hiperatividade em 68% (17/25) e hipertensão arterial em 40% (10/25) dos participantes. Distúrbios de desenvolvimento de dente foram encontrados em todos os participantes sendo que o mais frequente foi a retenção prolongada de dentes decíduos (64% - 16/25), seguido do diastemas generalizados (60% - 15/25), anodontia parcial (42% - 9/21), hipoplasia de esmalte (28% - 7/25), incisivos em forma de chave de fenda (24% - 6/25), microdontia (8% - 2/25). Em iguais porcentagens (4% - 1/25), foram encontrados casos de geminação, taurodontismo e dente conóide. Quanto à presença de alterações oclusais, todos os pacientes examinados apresentaram maloclusão. A maioria exibiu maloclusão classe III dentária de Angle (11/19,57 %) e mordida cruzada (11/25, 44%). Setenta e dois por cento dos pacientes exibiam algum hábito parafuncional. A experiência presente e passada de cárie, entre os 25 pacientes examinados, foi classificada como muito baixa, de acordo com o índice CPO-D e ceo-d, e 76% apresentaram gengivite. Os pacientes exibiram alteração da amplitude dos movimentos excursivos de mandíbula (abertura máxima - 12/22, 54%; lateralidade - 6/9, 66%; e protrusão - 7/9; 77%), bem como alterações nas ATMs, como dor à palpação (3/22, 13%) e ruídos articulares (4/25, 16%). Concluímos que distúrbios de desenvolvimento de dentes e maloclusão são frequentes em pessoas brasileiras afetadas pela SWB, e que a maioria delas apresenta alterações sistêmicas e comportamentais que podem interferir no manejo clínico odontológico. / The Williams Beuren syndrome (WBS), congenital disease caused by micro deletion of chromosome 7, including the elastin gene, is characterized by typical facies, mental retardation, congenital heart disease, hypertension, gastric alterations, teeth development disorders, among other changes. The aim of this study was to know facial and oral abnormalities, the oral health condition, occlusal features and aspects of temporomandibular joint, as well as systemic and medical conditions that affect the dental management on a significant sample of Brazilian individuals with WBS. For this, we examined 25 patients with SWB, with a mean age of 13 years (4-26 years). The results showed that all participants had some degree of mental retardation. The hyperacusis was found in 88% (22/25), congenital heart disease in 76% (19/25; especially supravalvular aortic stenosis), hyperactivity in 68% (17/25) and hypertension in 40% (10/25) of participants. Tooth development disorders were found in all participants with the most frequent was prolonged retention of the deciduous teeth (64% - 16/25), followed by generalized diastema (60% - 15/25), hypodontia (42% - 9/21), enamel hypoplasia (28% - 7/25), incisor-shaped screwdriver (24%- 6/25), microdontia (8% - 2/25). In equal percentages (4% - 1/25) were found cases of gemination, taurodontism and conoid tooth. For the presence of occlusal changes, all the patients examined presented malocclusion. Most showed malocclusion class III dental malocclusion (11/19, 57%) and crossbite (11/25, 44%). Seventy-two percent of patients had some parafunctional habit. Present and past caries experience among the 25 patients examined was classified as very low, according to the DMFT, and 76% had gingivitis. The patients exhibited change in amplitude of excursive movements of the jaw (maximun mouth opening - 12/22, 54%; laterality - 6/9, 66%; e protrusion - 7/9; 77%), as well as changes in ATMs, such as pain on palpation (3/22,13%) and joint sounds (4/25, 16%). We conclude that teeth and malocclusion development disorders are common in Brazilian people affected by WBS, and most of them have systemic and behavioral changes that can interfere with dental clinical management.

Anomalias dentárias ocorrem com maior frequência em indivíduos com fissura labiopalatina (Slayton et al 2003) e em seus irmãos no afetados quando comparados à população sem fissura (Eerens et al 2001). Estudos realizados em indivíduos sem fissura demonstram que diferentes tipos de anomalias apresentam-se frequentemente associadas entre si (Baccetti 1998, Garib, Peck e Gomez 2009, Garib et al 2010). O objetivo do presente estudo foi determinar associações entre anomalias dentárias em indivíduos com fissura de lábio e palato, considerando que esse conhecimento pode fornecer informações essenciais para a definição de protocolos de tratamento. Metodologia: foram analisadas 500 radiografias panorâmicas de pacientes com fissura completa de lábio e palato unilateral, na faixa etária de 7 a 11 anos, obtidas do arquivo de Radiologia do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, da Universidade de São Paulo (HRAC-USP). As radiografias foram avaliadas por um único examinador sobre um negatoscópio para o diagnóstico das anomalias dentárias. Os 30 primeiros registros foram avaliados duas vezes, com intervalo de uma semana para análise da concordância intra-examinador, com valores de Kappa acima de 0,77. As anomalias dentárias dos lados fissurado (LF) e não fissurado (LNF) foram analisadas separadamente. Os dados obtidos foram avaliados por estatística descritiva e comparados pelo Teste de McNemar. Resultados: As anomalias mais frequentemente observadas foram a agenesia (58,4%) e a microdontia (33,6%). O LF apresentou maior prevalência de anomalias dentárias (73%) quando comparado com o LNF (27%). Associações estatisticamente significativas foram observadas entre hipodontia -microdontia (p<0,001), hipodontia - dente supranumerário (p<0,001), hipodontia - transposição (p<0,001) e infraoclusão - erupço ectópica do 1o molar permanente superior (p=0,004). Conclusão: este estudo revelou associações estatisticamente significativas na ocorrência de anomalias dentárias em indivíduos com fissura labiopalatina, sugerindo que sua etiologia pode compartilhar aspectos genéticos e ambientais comuns ou estar diretamente relacionada à falta de massa mesenquimal. / Dental anomalies frequently occur in individuals with cleft lip and palate (Slayton et al 2003) and their unaffected siblings compared to the population without cleft (Eerens et al 2001). Studies in individuals without cleft demonstrate that different types of anomalies are associated with each other (Baccetti 1998, Garib Peck and Gomez, 2009, Garib et al 2010). The aim of this study was to determine associations between dental anomalies in individuals with complete cleft lip and palate, considering that this knowledge can provide essential information for defining treatment protocols. Methods: The study was conducted on 500 panoramic radiographs of patients with unilateral complete cleft lip and palate, aged 7-11 years, obtained from the Radiology files, Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies, University of So Paulo (HRAC - USP). Radiographs were evaluated by a single examiner on a light box for the diagnosis of dental anomalies. The first 30 records were assessed twice, with a one-week interval to analyze the intra-examiner agreement, with Kappa values above 0.77. The dental anomalies were analyzed separately for the cleft side (CS) and non-cleft side (NCS). Data were analyzed by descriptive statistics and compared using McNemar test. Results: The most frequently observed abnormalities were hypodontia (58.4%) and microdontia (33.6%). The CS showed higher prevalence of dental anomalies (73%) compared to the NCS (27%). Statistically significant associations were observed between hypodontia - microdontia (p < 0.001), hypodontia - supernumerary tooth (p < 0.001), hypodontia - transposition (p < 0.001) and infraocclusion - ectopic eruption of the maxillary first permanent molar (p = 0.004). Conclusion: This study revealed significant associations in the occurrence of dental anomalies in individuals with cleft lip and palate, suggesting that its etiology may share common genetic and environmental factors or be directly related to the lack of mesenchymal mass.

CHAPER I: Through a review of the literature, this article discusses the genetic mechanisms that control tooth morphogenesis. Emphasis is placed upon the structure and function of some key molecules that participate in interactions between its epithelial-mesenchimal components. In this paper we will can understand the mechanisms that control tooth morphogenesis and the dentistry should pay special attention to possible consequences of tooth number anomalies. CHAPER II: The analysis of DNA is widely employed in the genetic studies. Human DNA in most cases is performed with samples obtained from peripheral blood. The use of buccal epithelial cells as a source of DNA for PCR amplifications has several advantages over blood sampling. In the present study our objective was to standardize DNA extraction from an oral swab, using a simple method. To test DNA quality, we amplified the exons 2 of MSX1 gene and the promoter region of LEF1 gene to patients with hypodontia. In conclusion, we standardized a simple DNA. extraction of oral cells, which presented lower costs and faster results, indicating to that DNA from oral brushes/swabs are a reliable source for genetic studies. The quantity and quality of extracted DNA was shown to be adequate for PCR and polymorphism analyses. CHAPER III: Hypodontia, the congenital absence of one or a few teeth, is one of the most common alterations of the human dentition. The most common permanent missing teeth are the third molars, second premolars, and maxillary lateral incisors. Although hypodontia does not represent a serious public health problem, it may cause masticatory and speech dysfunctions and esthetic problems. In human the participation of MSX1 gene in craniofacial development have been evidenced by the studes that showed mutations in this gene. Hypodontia were shown to be caused by mutations in the MSX1 gene in human however, the mutation in the MSX1 gene cannot explain all types of tooth agenesis. Our data suggest that polymorphisms in MSX1 gene are associated with hypodontia. / CAPITULO I: Este artigo apresenta uma revisão bibliográfica sobre as evidências mais atuais sobre os aspectos genéticos da formação dos dentes. São abordadas nesse artigo as principais moléculas envolvida na interação epitélio-mesênquima, responsável pela formação da estrutura dental. O objetivo é contribuir para um melhor entendimento da expressão genética envolvida na formação do dente, bem como auxiliar na prática odontológica, procurando despertar a atenção do profissional para o conhecimento científico e facilitar assim a identificação de possíveis problemas relacionados à formação dos elementos dentais. CAPITULO II: A análise do DNA é largamente usada em estudos genéticos. O DNA humano, em muitos casos, é obtido através de amostras de sangue periférico. O uso de células descamadas da mucosa oral, como fonte de DNA para amplificação por PCR, tem apresentado muitas vantagens. Nesse estudo, nosso objetivo foi padronizar extração de DNA de células obtidas da mucosa oral, usando um novo método. Para testar a qualidade do DNA, nós amplificamos o segundo éxon do gene MSX1 em pacientes com hipodontia. Criamos um novo método de extração de DNA através de células da mucosa oral, que apresenta baixo custo e rápidos resultados, indicando que o DNA dessas células,quando extraídos por essa técnica, é suficiente para estudos genéticos. O DNA extraído mostrou-se adequado em quantidade e qualidade, para estudos de PCR e análises de polimorfismos. CAPITULO III: Hipodontia, a ausência congênita de dentes, é uma das alterações mais comuns na dentição humana. Vários dentes podem estar ausentes porém, os mais comuns são os terceiros molares, segundo pré-molares e incisivos laterais superiores. Embora essa alteração de número não represente um problema de saúde pública, ela pode causar disfunções mastigatórias e problemas estéticos graves. Nos humanos, o papel do gene MSX1 no desenvolvimento crânio facial tem sido esclarecido em estudos que identificaram mutações nesses genes, associadas a alterações da normalidade. Mutações-polimorfismos no gene MSX1 têm sido relatadas como responsáveis pela agenesia dental, no entanto, mutações neste gene não explicam todas as formas dessa alteração. Nossos resultados sugerem que polimorfismos no gene MSX1 estão associados com a hipodontia. / Doutor em Genética e Bioquímica