L’adversité précoce présente une variété de conséquences nuisibles d’ordre cognitif, émotionnel, comportemental ou reliées à la santé. Plusieurs formes d’adversité durant l’enfance peuvent perturber le développement et générer du stress. L’adversité précoce est associée à de moindres volumes hippocampiques, ce qui pourrait être expliqué par l’effet neurotoxique de taux élevés de glucocorticoïdes générés par du stress chronique et l’influence d’expériences précoces et aversives. Les stratégies de navigation représentent la méthode selon laquelle un individu navigue dans l’environnement. En explorant un nouvel environnement, on peut choisir d’utiliser une stratégie spatiale dépendant de l’hippocampe basée sur une carte cognitive ou une stratégie réponse dépendant du noyau caudé basée sur une succession de virages. Nous voulions vérifier s’il existe une association entre les stratégies de navigation et l’adversité familiale précoce. Nous avons donc supposé que les individus utilisant une stratégie spatiale durant le Labyrinthe Virtuel 4/8 (une tâche de navigation à double solution) obtiendraient des scores d’adversité familiale précoce plus faibles que ceux employant une stratégie réponse. Nous supposions aussi que les enfants ayant des scores d’adversité familiale plus élevés présenteraient une performance de mémoire réduite comparativement à ceux aux scores plus faibles. Nous avons observé que les enfants avec un score élevé d’adversité familiale avaient une performance de mémoire réduite dans le Labyrinthe Virtuel 4/8 lorsque comparés au groupe à faible score. Cela soutient que la mémoire serait négativement affectée par l’adversité familiale vécue précocement. Cela suggère aussi l’existence potentielle d’une interaction plus complexe entre l’adversité précoce et les systèmes de mémoire. / Experiencing early adversity presents many varied detrimental consequences, whether they be cognitive, emotional, behavioral or health related. Various forms of adverse manifestations can perturb a child’s development and generate stress. Early adversity shows a lot of associations with lesser hippocampal volumes, which could be explained by the neurotoxic effect of elevated glucocorticoid levels due to chronic stress and the influence of adverse experience at an early age. Navigation strategies represent an individual’s method to navigate in an environment. When exploring a new environment, they may choose to use a hippocampus-dependent spatial strategy, which relies on a cognitive map, or a caudate nucleus-dependent response strategy based on a succession of turns. We wanted to verify if there was an association between navigation strategies and early family adversity. We hypothesised that individuals who use a spatial strategy on the 4/8 Virtual Maze (a dual-solution navigation task) would have a lesser cumulative score of early family adversity. It was also supposed that our group with a high risk of family adversity would manifest a reduced memory performance. We found that our group with a high risk of family adversity had shown reduced memory performance in the 4/8 Virtual Maze when compared to the low-risk group. This supported our initial supposition that memory would be affected by family adversity during early childhood. Our findings support the detrimental effect of early family adversity on memory performance. This also suggests the lingering of a more complex interaction between early adversity and the memory systems.

Les données accumulées au cours des deux dernières décennies ont montré que l’astrocyte joue un rôle clé dans la régulation de la transmission synaptique. Cela est dû à sa capacité à détecter, via des récepteurs, et réguler, via la libération de gliotransmetteurs, la transmission synaptique. Cependant, les astrocytes deviennent réactifs dans des conditions pathologiques comme la maladie d’Alzheimer et la régulation de l’activité neuronale par ces cellules est susceptible d’être altérée.L'objectif principal de cette thèse est d'étudier le rôle de l‘astrocyte en tant qu'intégrateur et modulateur de la transmission synaptique dans des conditions physiologique et pathologique.Premièrement, nous avons montré qu’un astrocyte est capable de détecter et d’augmenter la transmission synaptique de base au niveau d’une synapse chez des rats jeunes. On ignore si cette régulation est toujours présente chez les adultes et si elle est affectée par l'activité synaptique des synapses voisines présentes dans le même domaine astrocytaire. En utilisant l’imagerie STED et des enregistrements électrophysiologiques sur des tranches d’hippocampes de rats adultes, nous montrons ici que la voie de régulation décrite précédemment est également présente chez les adultes. En effet, les astrocytes détectent la transmission glutamatergique de base au niveau de synapses individuelles par le biais des mGluR5 et l’augmente en libérant des purines qui activent les récepteurs présynaptiques A2A. Plus important encore, nos données suggèrent fortement qu'un astrocyte est capable d'adapter sa régulation de la transmission glutamatergique en fonction du nombre de synapses activées dans son domaine. Lorsque le nombre d’afférences activées est faible, les astrocytes facilitent l'efficacité synaptique par un mécanisme dépendant des purines. Fait intéressant, ce processus n’est plus présent lorsqu’un plus grand nombre d’afférences est activé, ce qui suggère que les astrocytes sont capables d’intégrer différemment les informations entrantes et d’adapter leur réponse en termes de libération de purine.Deuxièmement, des études sur des modèles de la maladie d’Alzheimer ont rapporté que plusieurs fonctions astrocytaires, comme leur capacité à réguler la transmission synaptique, étaient perturbées. Cependant, la contribution de la réactivité astrocytaire dans cette pathologie reste méconnue et débattue du fait que les modifications rapportées dans ces études peuvent être bénéfiques et/ou néfastes pour les neurones. En effet, les astrocytes réactifs présentent une hétérogénéité morphologique, moléculaire et fonctionnelle qui peut expliquer leurs effets controversés dans cette pathologie. Pour comprendre comment la réactivité astrocytaire contribue à la maladie d'Alzheimer et trouver des voies thérapeutiques, il est essentiel de développer une nouvelle stratégie qui module efficacement tous les types d'astrocytes réactifs. Ici, nous avons utilisé des approches in vivo visant spécifiquement les astrocytes et identifié la voie JAK2/STAT3, comme étant nécessaire et suffisante pour l'induction et le maintien de la réactivité astrocytaire. La modulation de cette cascade par approche virale contrôle efficacement plusieurs caractéristiques morphologiques et moléculaires de la réactivité. De plus, son inhibition chez des modèles murins de la maladie d'Alzheimer améliore des caractéristiques pathologiques clés en réduisant les dépôts amyloïdes et en améliorant l'apprentissage spatial. En combinant l’approche virale avec des enregistrements électrophysiologiques, notre équipe a montré que réduire la réactivité astrocytaire en inhibant la voie JAK2/STAT3 rétablit les déficits de transmission synaptique et de plasticité observés chez un modèle 3xTg de la maladie d'Alzheimer. En conclusion, la cascade JAK2/STAT3 est un régulateur principal de la réactivité astrocytaire in vivo. Son inhibition offre de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer. / Data accumulated over the two last decades have demonstrated that astrocytes play key roles in the regulation of synaptic transmission and plasticity. This is due to their capability to detect and regulate synaptic transmission by expressing receptors and releasing gliotransmitters, respectively. However, astrocytes become reactive in pathological condition such as Alzheimer’s disease, and neuronal activity regulation by these glial cells is likely to be altered.The main objective of this thesis is to study the role of astrocytes as integrators and modulators of synaptic transmission under both physiological and pathological conditions.First, we have shown that a single astrocyte is able to detect and in turn up-regulate basal synaptic transmission at individual synapses in juvenile rats. Whether this upregulation is still present in adults and whether it is affected by the synaptic activity occurring at neighboring synapses present within the same astroglial domain is unknown. Using STED imaging on fixed tissue and electrophysiological recordings on acute hippocampal slices of adult male rats we here show that the upregulation pathway previously described in juvenile rats is also present in adults. Indeed, as in juvenile, astrocytes detect basal glutamatergic transmission at individual synapses through mGluR5 and in turn upregulate it by releasing purines and activating presynaptic A2A receptors. More importantly, our data suggest strongly that an individual astrocyte is able to adapt its purine-mediated regulation of glutamatergic transmission as a function of the number of synapses activated in its domain. When the number of afferent inputs activated is small, astrocytes facilitate synaptic efficacy through a purine-mediated process. Interestingly, this process is no longer present when a higher number of afferences is activated, suggesting the astrocytes integrate the incoming information and adapt its response in terms of purine release.Second, studies on Alzheimer’s disease models have reported changes in several astrocyte functions such as its ability to regulate synaptic transmission. However, the contribution of astrocytic reactivity in this pathology remains largely unknown and debated as the reported changes in these studies can have beneficial, deleterious or even mixed effects on neurons. Indeed, reactive astrocytes display a morphological, molecular and functional heterogeneity that could explain their controversial effects in this pathology. To understand how astrocyte reactivity contributes to Alzheimer's disease and to find therapeutic pathways, it is crucial to develop a new strategy that efficiently modulates all types of reactive astrocytes. Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2/STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer's disease improved key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition and improving spatial learning. Combining this viral gene transfer with electrophysiological recordings, we specifically showed in our lab that reducing astrocyte reactivity by inhibiting JAK2/STAT3 cascade in astrocytes restores synaptic transmission and plasticity deficits observed in a 3xTg mouse model of Alzheimer's disease. In conclusion, the JAK2/STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer's disease.

Dans ce travail de thèse, j'ai cherché à comprendre les mécanismes de contrôle des fonctions mnésiques par Rxrγ ainsi que l’implication potentielle de la signalisation dopaminergique dans ces mécanismes. Dans ce cadre, j'ai focalisé mon étude sur les fonctions hippocampiques à différent niveaux. J'ai cherché (1) à identifier les populations cellulaires de l'hippocampe exprimant Rxrγ en utilisant des techniques histologiques(immunohistochimie, hybridation in situ) afin de pouvoir (2) étudier les fonctions électrophysiologiques de ces cellules en utilisant la technique du patch-clamp. Pour comprendre le rôle de Rxrγ dans le contrôle des fonctions autonomes de ces cellules et les conséquences sur le réseau neuronal environnant, j’ai étudié les effets de la perte de fonction chez les souris Rxrγ/.Étant donné que différentes sous régions de l'hippocampe sont impliquées dans différents processus mnésiques, et que notamment le gyrus denté a été associé au processus de pattern separation (Leutgeb et al., 2007), j'ai également (3) cherché à préciser les fonctions mnésiques qui dépendent de l'activité de Rxrγ en réalisant des analyses comportementales chez les souris Rxrγ/. Etant donné que Rxrγ possède une activité transcriptionnelle, entre autre sur le gène du récepteur D2 à la dopamine (Drd2) (Samad et al., 1997), j'ai également (4) étudié la signalisation dopaminergique dans l’hippocampe chez les souris sauvages et les mutants nuls Rxrγ/. Enfin, afin de démontrer la spécificité neuroanatomique et homéostatique du contrôle exercé par Rxrγ sur la mémoire,j’ai procédé à (5) l’inactivation spécifique de Rxrγ dans les hippocampes de souris floxées pour ce gène, au moyen d’un virus AAV exprimant la recombinase Cre. / The present thesis work is an attempt to understand the mechanisms of Rxrγ control of memory functions, as well as the potential involvement of dopaminergic signaling in these mecanisms. In this context, I focused my research on hippocampal functions at several distinct levels. The first part of my work (1) aimed at defining the hippocampal cell populations expressing Rxrγ using various histological techniques (immunohistochemistry, in situhybridization) in order to (2) study the electrophysiological functions of these cells using invitro patch-clamp.To identify the role of Rxrγ in the control of cell autonomous functions, as well as the consequences on the surrounding network, I have studied the effects of its loss of function in Rxrγ/mice.As the different subregions of the hippocampus are implicated indistinct aspects of learning and memory, and in particular the dentate gyrus being associated with pattern separation (Leutgeb et al., 2007), I have also tried to dissect the mnemonic processes that rely on Rxrγ activity by performing behavioral analyses of Rxrγ/mice. Considering the transcriptional activities of Rxrγ on Drd2, I have also (4) studied dopaminergic signaling in the hippocampus of wild type and Rxrγ null mutant mice. Finally, to demonstrate the neuroanatomical and homeostatic specificity of Rxrγ control on memory, I performed (5) specific inactivations of Rxrγ in hippocampi of conditional mutant mice that possessed floxed Rxrγ, using AAV vectors expressing recombinase Cre.

Lorsqu'ils naviguent dans un nouvel environnement, les individus peuvent mémoriser différents emplacements en utilisant une stratégie dépendante de l'hippocampe (apprentissage de la relation entre différents points de repère) ou une stratégie qui recrute le noyau caudé (utilisation d'une association stimulus-réponse rigide). Le noyau caudé fait partie du système de récompense et soutient l'apprentissage procédural et la formation d'habitudes. Des travaux antérieurs de notre laboratoire ont montré que les jeunes adultes en santé qui utilisent le système de mémoire dépendant du noyau caudé consomment plus de substances addictives et démontrent davantage de comportements de prise de risque. De plus, une faible mémoire dépendante de l’hippocampe est associée à une plus faible intégrité hippocampique, qui est à son tour associée à des troubles psychiatriques tels que la dépression. Il reste cependant à déterminer si la performance de mémoire pendant l'enfance est associée à des niveaux plus élevés de consommation de substances, des symptômes dépressifs et des troubles externalisés plus tard dans la vie. Nous avons découvert qu'une plus faible performance de mémoire dépendante de l'hippocampe à l'âge de 8 ans était associée à davantage de symptômes dépressifs à l'adolescence. De plus, des performances plus faibles d'apprentissage spatial à l'âge de 8 ans étaient associées à une consommation accrue de cigarettes et à des troubles externalisés à l'adolescence. Ces résultats suggèrent que la performance de mémoire à l'enfance, qui reflète l'intégrité des systèmes de mémoire et la sensibilité à la récompense, pourrait avoir une certaine valeur prédictive dans la détermination de futurs comportements inadaptés à l'adolescence. / When navigating in a novel environment, people can memorize spatial locations using a hippocampus-dependent strategy (learning the relationship between landmarks) or a strategy that recruits the caudate nucleus (using a rigid stimulus-response pattern). The caudate nucleus forms a part of the reward system and supports procedural learning and the formation of habits. Previous work from our lab has shown that healthy young adults who use caudate nucleus-dependent memory to solve a radial arm maze consume higher levels of addictive substances and display more risk-taking behavior. Furthermore, lower hippocampal integrity, which is associated with lower hippocampus-dependent memory, has been linked to psychiatric illnesses such as depression. It, however, remains to be determined if memory performance during childhood is associated with the development of higher levels of substance use and externalizing problems later in life, as well as depressive symptoms. We found that lower hippocampus-dependent memory at age 8 was associated with more depressive symptoms in adolescence. Furthermore, lower rates of spatial learning at age 8 was associated with increased use of cigarettes and externalizing problems in adolescence. These results suggest that memory performance in childhood, reflecting the integrity of memory systems and reward sensitivity, might have some predictive value in determining future maladaptive behaviors in adolescence.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Cette thèse a pour objectif d'examiner la contribution de deux composantes de la formation hippocampique à la mémoire spatiale chez le rat. Les trois expériences présentées évaluent l'effet de lésions sélectives de portions de l 'hippocampe et du subiculum dans des tâches de mémorisation de positions dans l'espace, utilisant différents types de stimuli. L'hypothèse principale est que le subiculum et l'hippocampe jouent des rôles différents dans la mémoire. Chacune des expériences compare la performance de groupes de rats avec lésions à celle d'un groupe de rats contrôles avec lésions simulées. Le premier article (chapitre 3) vérifie l 'hypothèse selon laquelle l'hippocampe dorsal (DR), contrairement à l'hippocampe . ventral (VR), est nécessaire à l'apprentissage de tâches de mémoire spatiale et tient compte d' autres facteurs que la lésion hippocampique elle-même, comme le dommage involontaire au subiculum. Les résultats indiquent que la lésion de DR provoque, contrairement à la lésion de VR, un déficit d'apprentissage dans les deux tâches utilisées. Toutefois, les analyses histologiques révèlent que la combinaison de la lésion à DR et d'un dommage involontaire au subiculum dorsal (DS) est responsable d'un des déficits obtenus. Le deuxième article (chapitre 4) examine les rôles respectifs du DS et de DR dans la mémorisation de stimuli visuels et idiothétiques (informations relatives aux mouvements du corps, par exemple l' information du système vestibulaire). Les résultats démontrent que les deux structures contribuent de façon importante à la mémorisation des indices idiothétiques et que la lésion combinée des deux structures affecte probablement le sens de la direction. Par ailleurs, la contribution de DR et du DS à la mémorisation d'indices visuels semble moins cruciale dans les tâches utilisées. Le troisième article (chapitre 5) évalue les contributions spécifiques du DS et de DR dans la mémorisation de stimuli visuels. Il étudie l ' effet de lésions hippocampiques et subiculaires identiques à celles du deuxième article, dans une nouvelle tâche de mémoire en présence de stimuli uniques et en présence de stimuli avec recoupements. Les résultats indiquent que des dommages à DH affectent l'apprentissage peu importe le type de stimuli visuels utilisés, alors que la lésion du DS affecte seulement l' apprentissage lorsque les stimuli possèdent des recoupements entre eux. Dans l'ensemble, la thèse montre que le subiculum et 1 'hippocampe jouent un rôle dans la mémorisation des stimuli idiothétiques et dans la mémorisation des stimuli visuels. Aucune différence n'a été identifiée dans leurs contributions respectives lorsque les stimuli à mémoriser sont idiothétiques ou lorsque les tâches peuvent être résolues à l'aide d' indices idiothétiques. En revanche, les résultats de la thèse appuient l'idée que l'hippocampe et le subiculum ont des fonctions distinctes dans la mémoire visuelle.

Plusieurs neuropathologies et le vieillissement normal peuvent affecter le système hippocampique de mémoire. Le conditionnement de trace est une situation expérimentale utilisée pour modéliser les effets d'un dommage hippocampique sur la mémoire. Les données disponibles provenant de ce paradigme sont issues des situations aversives et, jusqu'à tout récemment, aucune étude ou expérience n'avait eu recours au conditionnement de trace appétitif. De plus, il n'existe aucune recension systématique des écrits scientifiques sur les effets de dommages hippocampiques sur le conditionnement de trace appétitif ou aversif. Le but de cette thèse est d'explorer la fonction de l'hippocampe dans le conditionnement appétitif de trace et de faire la synthèse des données sur les situations appétitives et aversives. Un dommage à l'hippocampe nuit à l'acquisition, à l'expression et à la rétention d'une réponse conditionnelle (RC) aversive quand une trace sépare le stimulus conditionnel (SC) du stimulus inconditionnel (SI). Les données empiriques issues des cinq expériences de cette thèse arrivent à des conclusions différentes. En effet, il n'y a aucune différence dans l'acquisition du conditionnement de trace de la réponse de lapement chez des rats contrôles et des rats avec une lésion excitotoxique de l'hippocampe dorsal, de l'hippocampe ventral, ou de tout l'hippocampe. Les expériences subséquentes tentent d'expliquer cette absence de déficit. Elles démontrent que dans un conditionnement de trace appétitif où la trace est plus longue que le SC, comme dans le conditionnement de trace aversif, les rats avec une lésion complète de l'hippocampe acquièrent la RC aussi rapidement que des rats avec une lésion simulée. Dans une autre expérience, la performance de rats lésés à l'hippocampe ne diffère pas de celle de rats contrôles dans un conditionnement de trace appétitif où le SI, et les éléments motivationnels qui lui sont associés, n'apparaissent que dans la cage de conditionnement, comme dans les situations aversives. Les résultats obtenus suggèrent donc que les substrats neuronaux des conditionnements de trace aversif et appétitif sont distincts. Ceci est plausible puisque ces situations d'apprentissage se différencient par plusieurs dimensions, comme les processus motivationnels. Ces différences expliqueraient pourquoi l'hippocampe joue un rôle dans une situation (aversive) et non l'autre (appetitive).

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 février 2024) / La maladie d'Alzheimer (AD) est la forme de démence la plus commune. Au Canada, plus de 600 000 personnes souffrent actuellement de démence et 60 à 80% d'entre elles sont atteintes de l'AD. L'AD est caractérisée par une grande variété de symptômes incluant la perte progressive de la mémoire, les troubles du langage et les déficits en navigation spatiale. Les méthodes diagnostics présentement utilisées reposent sur l'identification de ces symptômes en milieu clinique, notamment par l'utilisation de tests standardisés pour évaluer les capacités cognitives des patients. Toutefois, il est maintenant évident que la neuropathogenèse de l'AD est déjà bien avancée lorsque les symptômes deviennent apparents. Le développement de traitements efficaces requiert un diagnostic plus précoce et la compréhension des mécanismes en jeu aux premiers stades de la maladie. L'un des premiers processus pathophysiologiques observé dans les études réalisées chez les humains atteints de l'AD ou les modèles animaux est l'hyperactivité neuronale dans l'hippocampe (HC). Une grande variété d'interneurones GABAergiques (INs) sont impliqués dans la coordination de l'activité neuronale dans les circuits hippocampiques. Les cellules *interneuron-specific* de type 3 (I-S3) coexpriment le peptide vasoactif intestinal (VIP) et la calrétinine et jouent un rôle important dans la formation de la mémoire en contrôlant l'entrée des signaux nerveux dans la région CA1 de l'HC par l'entremise de la désinhibition des cellules excitatrices principales. Il n'est toujours pas connu si, durant la progression de l'AD, l'activité des cellules I-S3 est altérée et si de tels changements peuvent induire les dynamiques pathologiques de la maladie. Dans cette étude, nous adressons cette question en examinant les propriétés des cellules I-S3 et celles des INs qu'elles ciblent - INs de l'oriens/alveus - dans les jeunes souris 3xTg-AD. Le modèle 3xTg-AD est utilisé pour étudier l'AD, alors qu'aux stades avancés, ces souris développent des déficits cognitifs et des neuropathologies similaires à ceux observés chez les patients humains. L'identification de changements dans les propriétés ou l'activité des cellules I-S3 et des INs qu'elles inhibent dans ce modèle pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes en jeu aux stades précoces de l'AD et de guider la recherche pour des nouvelles stratégies thérapeutiques. Nos données indiquent que, malgré une préservation de leur densité et de leur morphologie, les propriétés de décharge des cellules I-S3 montrent des changements significatifs chez les souris 3xTg-AD, associés avec une diminution de l'inhibition dirigée vers les INs de l'O/A. De plus, en utilisant la technique d'imagerie calcique par photométrie à fibre sans-fil, nous observons une augmentation de l'activité des INs de l'O/A durant l'exploration d'objets chez les souris 3xTg-AD. Ces résultats indiquent que l'altération du patron de décharge des cellules I-S3 dans les jeunes souris 3xTg-AD pourrait être responsable de perturbations de l'activité des INs dans la région CA1 de l'HC spécifique à certains comportements. Ultimement, ces changements pourraient affecter les dynamiques des circuits hippocampiques et mener aux premiers symptômes mnémoniques. / Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. In Canada, more than 600,000 people currently suffer from dementia, with 60 to 80% of them having AD. AD is characterized by a wide range of symptoms, including progressive memory loss, language impairments, and deficits in spatial navigation. The diagnostic methods currently used rely on identifying these symptoms in a clinical setting, most notably through the use of standardized tests to assess the cognitive abilities of patients. However, it is now evident that the neuropathogenesis of AD is already well advanced when the symptoms begin. The development of effective treatments requires earlier diagnosis and a better understanding of the mechanisms involved during the early stages of the disease. Hippocampal hyperactivity is one of the earliest pathophysiological processes observed in both human patients of AD and animal studies. Various types of GABAergic interneurons (INs) are involved in the coordination of network activity in the hippocampus. The type 3 interneuron-specific (I-S3) cells co-express vasoactive intestinal peptide (VIP) and calretinin, and play an important role in memory formation, as by providing disinhibition to principal excitatory cells, they can gate the inputs arriving to the hippocampal CA1 region. Whether the activity of these cells is altered in AD thereby shaping the pathological network motifs, remains unknown. Here, we address this question by examining the properties of I-S3 cells and their targets - oriens/alveus INs - in young 3xTg-AD mice. The 3xTg-AD model is used to study AD, as at advanced stage, mice display cognitive deficits and neuropathological hallmarks similar to those seen in human patients. The identification of changes in the properties or activity of I-S3 cells and the INs they inhibit could provide a better understanding of the mechanisms at play in the early stages of AD and guide research toward new therapeutic strategies. Our data indicate that whereas the density and morphological characteristics of I-S3 cells in 3xTg-AD mice remain unaltered, the I-S3 firing output can show significant changes. The latter was associated with a decreased inhibitory drive to O/A INs. Furthermore, using wireless fiber photometry calcium imaging in freely behaving mice, we observed an increased CA1 O/A INs activity in 3xTg-AD mice during object exploration. Together, these data indicate that the altered I-S3 cells' firing output in young 3xTg-AD mice may be responsible for a state-dependent altered activity of hippocampal CA1 network and cause further mnemonic dysfunctions.

Seules deux structures du système nerveux central adulte, la zone sous-granulaire et la zone sous-ventriculaire, produisent continuellement de nouveaux neurones et sont considérées comme neurogènes. En dehors de ces zones délimitées, le tissu nerveux ne possède pas de telles facultés. Leurs influences anti-neurogènes peuvent cependant être mises entre parenthèses dans certaines conditions. Cela se produit après neurectomie vestibulaire unilatérale (NVU) chez le chat adulte ; en effet, des études immunohistochimiques et comportementales nous ont permis de découvrir l'existence d'une neurogenèse réactionnelle de type GABAergique dans les noyaux vestibulaires désafférentés situés dans le tronc cérébral. Nos résultats témoignent de l'implication fonctionnelle de cette prolifération cellulaire dans la restauration des fonctions posturo-locomotrices suite à une NVU. Nous avons également mis en évidence que les caractéristiques et l'intensité de la désafférentation vestibulaire déterminent, non seulement, le décours temporel de la restauration des fonctions vestibulaires, mais aussi les différents mécanismes cellulaires post-lésionnels et le potentiel neurogène des noyaux vestibulaires. En outre, nous avons démontré que l'activation ou le blocage des récepteurs GABA de type A influence d'une part, les différentes étapes de la neurogenèse réactionnelle dans les noyaux vestibulaires, et détermine d'autre part le décours de la récupération comportementale des animaux. Ainsi, le système GABAergique joue-t-il un rôle important dans la régulation de la neurogenèse induite après NVU et de sa fonctionnalité. / Only two structures of the adult central nervous system: the subgranular zone and the subventricular zone, produce continuously new neurons and are considered as neurogenic. Outside these two delimited areas, nervous tissue does not have such faculties. The anti-neurogenic influences can however be removed under specific conditions. That is what happens after unilateral vestibular neurectomy (UVN) in the adult cat: behavioral and immunohistochemical studies have demonstrated the existence of a reactive GABAergic neurogenesis in the deafferented vestibular nuclei located in the brainstem. Our results demonstrate the functional role of the vestibular cell proliferation in the postural locomotor function recovery after UVN. We also demonstrated that characteristics and intensity of the vestibular lesion, not only determine the time course of recovery of vestibular function, but also the post-lesional cellular mechanisms and the neurogenic potential occurring in the vestibular nuclei. In addition, we showed that activation or blockade of GABA type A receptors influences the different steps of neurogenesis in the vestibular nuclei, and also determines the time course of behavioral recovery. Thus, the GABAergic system influences reactive neurogenesis that is benefic for vestibular compensation process. Finally, the results of a recent study demonstrated that vestibular-hippocampal relations exist, and that stress induced by vestibular deafferentation can modulate adult neurogenesis in both the vestibular nuclei and the dentate gyrus in the adult cat.

De plus en plus d’études montrent un lien entre la teneur en vitamine K (VK) dans l’organisme et la cognition. Certaines études effectuées in vitro on montré l’effet de la VK au niveau moléculaire, mais très peu in vivo. Une étude récente de Tamadon-Nejad a montré qu’un traitement de 14mg/kg/jr de warfarine, un antagoniste de la VK, administré simultanément à des injections sous-cutanées de 85mg/kg/jr de phylloquinone entrainait une diminution significative de la concentration de MK-4 du cerveau, résultant en une diminution significative du statut vitaminique K au cerveau, une altération de la cognition, du comportement exploratoire et de la locomotion [1]. Dans la présente étude, le traitement de Tamadon-Nejad a été modifié et les doses de phylloquinone ont été augmentées à 120mg/kg/jr (WVK) ce qui a maintenu une diminution significative de la concentration de la concentration de MK-4 dans le cerveau, mais a entrainé une surcompensation par la phylloquinone, résultant en une augmentation significative du statut vitaminique K au cerveau. Ce statut a été associé à une mémoire de reconnaissance intacte et corrélé à une amélioration de la mémoire spatiale des rats WVK. Le traitement a aussi été associé à une augmentation significative de l’anxiété et au rétablissement du comportement exploratoire et de la locomotion des rats WVK comparativement à l’étude de Tamadon-Nejad [1]. Dans l’hippocampe des rats WVK, l’amélioration de la cognition et le rehaussement du statut vitaminique K du cerveau n'ont pas induit de variation significative de l’activation des protéines dépendantes de la VK Gas6 et Protéine S, mais ont été associés à une augmentation significative de l’activation de la voie MAPK, à une inhibition de l’apoptose et à une présence accrue de la microglie. En somme, cette étude confirme le rôle modulateur de la VK dans le cerveau sur la cognition et la survie cellulaire. / There is growing evidence that vitamin K (VK) plays a role in cognition. Some in vitro studies have shown how VK affects different molecular pathways in brain cells, but few in vivo studies have been conducted. Recently, a study from Tamadon- Nejad showed that a treatment of 14mg/kg/d of warfarine, a VK antagonist, given simultaneously with subcutaneous injections of 85mg/kg/d lead to a significant decrease in MK-4 concentration in brain, resulting in a significant decrease of VK status in brain, and perturbation in cognition, exploratory behaviour and locomotion [1]. In the present study, we modified the treatment used in Tamadon-Nejad and increased the phylloquinone doses to 120mg/kg/d which maintained the significant decrease in MK-4 concentration in brain, but lead to an overcompensation of phylloquinone that resulted in an increase of VK status in brain. This status was associated with an intact recognition memory and correlated with an improvement in spatial memory of WVK rats. The treatment was also associated with a significant increase in anxiety and recovery of exploratory behavior and locomotion compared to rats in the Tamadon-Nejad study [1]. In WVK rat hippocampi, cognition improvement and increased VK status were not associated with significant variation in VK dependant proteins (VKDP) Gas6 and Protein S activation, but were associated with an increase in the MAPK activation pathway, an inhibition of apoptosis and, an increased presence of microglia. In summary, this study confirms the modulatory role of VK in brain in cognition and cell survival.

Une mémoire émotionnelle normale se base sur la sélection de stimuli prédictifs d’un événement important pour l’individu. Cependant, ce processus de sélection peut être compromis en situation de forte intensité émotionnelle. En particulier, la sélection d’un élément saillant non nécessairement prédictif, associée à une amnésie de type déclaratif pour les éléments contextuels, caractérise les altérations mnésiques de l’état de stress post-traumatique (ESPT). Les données de la littérature suggèrent que l’action de glucocorticoïdes dans l’hippocampe serait l’une des causes possibles du développement de troubles mnésiques de type ESPT. Nos travaux ont porté sur les conditions dans lesquelles les glucocorticoïdes dans l’hippocampe peuvent altérer les fonctions mnésiques chez la souris.En utilisant des procédures de conditionnement classique aversif, nous montrons que l’injection post-apprentissage de corticostérone dans l’hippocampe dorsal, en situation de forte intensité émotionnelle, conduit (1) à une sélection incorrecte du stimulus saillant non prédictif du choc électrique au détriment des éléments contextuels (2) et à des dysfonctionnements d’activité neuronale au sein du circuit hippocampo-amygdalien (expression de c-Fos). De façon intéressante, par une action sur le même type de récepteurs (aux glucocorticoïdes, GR), l’injection de corticostérone dans l’hippocampe ventral conduit également à un processus incorrect de sélection du stimulus prédictif mais en faveur des éléments contextuels. Enfin, un apprentissage en labyrinthe radiaire révèle que l’injection de corticostérone dans l’hippocampe dorsal altère spécifiquement la mémoire relationnelle, analogue de la mémoire déclarative humaine, uniquement chez les animaux ayant été au préalable exposés à un stress.L’ensemble de nos données révèlent qu’un excès de glucocorticoïdes dans l’hippocampe contribue (1) à des déficits de mémoires émotionnelle et relationnelle, (2) à la sélection inadaptée de stimuli non prédictifs d’un événement aversif (3) reposant sur des dysfonctionnements du circuit hippocampo-amygdalien, le tout, correspondant à des altérations mnésiques de type ESPT. / Normal emotional memory is based on the selection of cues predicting threatening events. However, exposure to extreme threatening situation can compromise the selection of the correct cues. In particular, selection of a salient not necessarily predictive cue, associated with declarative amnesia for peritraumatic contextual cues, characterizes the memory disturbances of posttraumatic stress disorder (PTSD). Accumulating evidence suggest that action of glucocorticoids into the hippocampus could be a potential mechanism for PTSD-related memory disturbances. Hence, we studied the conditions for which glucocorticoids into the hippocampus can alter memory functions in mice.Using Pavlovian fear conditioning, we showed that post-training infusion of glucocorticoids in the dorsal hippocampus, in stressful situation, resulted in (1) selection of a salient non predictive cue instead of contextual cues and in (2) dysfunctions of neural activity of the hippocampal-amygdalar circuit (c-Fos expression). Interestingly, via action on the same receptor subtype (glucocorticoid receptors, GR), infusion of glucocorticoids in the ventral hippocampus also resulted in incorrect selection of predictive cue but in favor of contextual cues. Finally, using radial-maze task, we showed that infusion of glucocorticoids in the dorsal hippocampus specifically impaired relational declarative-like memory, only in mice previously exposed to stress.Altogether, our findings reveal that excess glucocorticoids in the hippocampus contributes to (1) deficits in emotional and relational memories, (2) incorrect selection of predictive cues (3) based to dysfunctions of the hippocampal-amygdalar circuit, all, corresponding to PTSD-related memory disturbances.