Orientador: Sofia Rocha Lieber / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-24T00:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_SimoneCorteBatistadeSouza_M.pdf: 12986126 bytes, checksum: 56f6e541e8fd3c63c90b4163763aa88d (MD5) Previous issue date: 1998 / Abstract: Pregnancy can be considered as a very successful all graft, but the underlying mechanism is not yet completely understood. HLA all tigens compatibility is very important in c1inic transplant due to their all ore cognition by immune system. Nevertheless, genetic differences between maternal and paternal HLA antigens seem to be an important factor for implantation and development of the concept. Such differences lead to immune active responses but, at same time, they help the development of tolerant responses, important to embryo acceptance. So, couples sharing HLA antigens are more subjected to Recurrent Spontaneous Abortion (RSA). As the fetus can be considered a half-all genetic graft, the patient's previous immunization with husband's lymphocytes could be helpful, since it could induce, in patient sera, the arising of both citotoxic antibodies and mixed Lymphocyte culture (MLC) blocking factors, both against husband's . antigens. Those factors have been seen as important for the normal pregnancies and reflect the immune tolerant status of the pregnant women. Hence, the aims of this study was: (1) to examine the HLA compatibility degree in 111 RSA couples and in 161 fertile couples; (2) to define the incidenceofcitotoxic antibodies against husband's lymphocytes (cross match assay) and MLC blocking factors in 291 RSA patients serum; (3) to verify the changes in previous cited factors ill 178 RSA patients submitted to immune therapy. The therapy consisted of 2 to 6 intradermal inoculations, every four weeks, containing 80 X 106 husband or husband plus unrelated donor mononuc1ear cells; (4) to evaluate the relevance of cytotoxic antibodies and MLC blocking factors in 101 cases of pregnancy outcome. We have found that, in our own population, the number of shared HLA antigens was greater in RSA couples than in normal fertile couples. Additional1y, cytotoxic antibodies and MCL blocking factors were found in low frequency (around 12%) in RSA patients. The immune therapy induced the development aft antibodies against husband's lymphocytes in 84,5% of the cases, as well as MCL blocking factors in 71,5% aft the cases, most of them being not specific to husband's lymphocyte responses. Citotoxic antibodies also reacted against to the cross reacting HLA antigens group bin addition to the husband HLA c1ass I antigens, in 52 % of the patients. The miscarriage incidence fell down to 25,7% with the immunization. But the use of cross match and MLC inhibition assays were found to be a limited value in predicting the pregnancy outcome. We did not find significant differences between term and abortion groups concerning these two factors. Since most of the 17 patients of fertile control group studied were in a 12-week-period of pregnancy, it was difficult to evaluate the direct effects of the blocking factors in sera. It is possible that those factors could be absorbed in the fetus-placenta compartment. Where they could contribute to down regulating HLA molecules and with the help of cytokine profile TH2 could induce the immune tolerance to fetal antigens. So, there is a need for an additional in vitro functional test that gives a qualitative assessment of immunotolerant status before pregnancy establishment. This would enable the clinidian to predict the need of additional immunizations for any particular patient. The results suggest an important aid of immunotherapy in the RSA treatment. However, the assays used in this study resulted in a poor predictive test of miscarriage. Nevertheless the cross match and MCL inhibition tests could be used as a first step for monitoring patients who had undergone immune therapy. The couple HLA typing could help define the inclusion or not of unrelated donor in immunizatioti protocols / Mestrado / Microbiologia / Mestre em Ciências Biológicas

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第22371号 / 医博第4612号 / 新制||医||1043(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 河本 宏, 教授 松田 文彦, 教授 濵﨑 洋子 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23381号 / 医博第4750号 / 新制||医||1052(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 河本 宏, 教授 濵﨑 洋子, 教授 上野 英樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten aus zwei Studien im Hinblick auf eine genetische Komponente der erfassten Pneumonie hin untersucht. Diese Untersuchung umfasst mehr als 1.500 Probanden aus der PROGRESS-Studie von CAPNETZ (3, 6) von denen 937 in der Arbeit analysiert werden konnten und 4.985 Probanden aus der LIFE-Adult-Studie (34). Da hier lediglich SNP-Daten vorlagen, war für die weitere Arbeit eine Schätzung der Daten zu den entsprechenden HLA-Allelen notwendig. Für diesen Schritt wurde die Axiom HLA-Analysis von Affymetrix (1, 2) sowie das SNP2HLA Tool des broadinstitute (7, 26) verwendet. Zur Validierung der verwendeten Imputationstools und der betrachteten Datengrundlage wurden enzymatisch bestimmte Daten von 70 Probanden aus der LIFE-Child Kohorte verwendet (46). Die Ergebnisse der HapMap-Referenz des SNP2HLA-Tools zeigten sich in diesem Vergleich den Ergebnissen der T1DGC-Referenz und den Ergebnissen von Axiom HLA-Analysis von Affymetrix unterlegen (Siehe 7.1 Validierung der HLA-Bestimmung mittels SNPArray). Der Einfluss der gemessenen SNP-Dichte wurde durch die Analyse der PROGRESS Studie durchgeführt. Hierbei wurde der im HLA-Bereich angereicherte CAP2-Array mit einem SNP-Datensatz verglichen, der lediglich die Schnittmenge zwischen dem CAP2 und dem CEU-Array enthielt. Daher erscheint die Anreicherung des CAP2-Arrays im HLA-Bereich förderlich für die Qualität der HLASchätzung (Siehe 7.3 Einfluss der SNP-Dichte des Datensatzes auf die Qualität der HLA-Schätzung). Im Hinblick auf den Einfluss einer zusätzlichen SNP-Imputation wurden die Daten aus der PROGRESS-Studie geschätzt durch die T1DGC-Referenz für die SNP-Imputation 1000Genomes Phase1 und Phase3 auf Basis des CEU-Arrays verwendet, wobei sich keine deutlichen Veränderungen der bestimmten HLA-Genotypen ergaben (Siehe 7.4 Einfluss einer vorangestellten SNP-Imputation auf die Schätzqualität). Über die zusätzliche vorgeschaltete SNP-Imputation konnte die Zahl der in die Analyse eingehenden SNP deutlich gesteigert werden (Siehe 6.6.3 SNP- Imputation). Im Hinblick auf den Infoscore-Äquivalenzwert zeigte sich bei den Schätzungen auf Basis von Affymetrix Axiom HLA-Analysis keine deutliche Veränderung auf Basis unterschiedlicher Datengrundlagen. Bei der T1DGC war bei der Betrachtung des Infoscores über alle Loci ein Abfall zu beobachten, der ebenfalls, wie oben beschrieben, nivelliert werden konnte (Siehe 7.4 Einfluss einer vorangestellten SNPImputation auf die Schätzqualität). Im Hinblick auf die Anzahl an HLA-Allelen mit einem Infoscore ungleich 0, zeigte sich bei der SNP-Imputation 1000Genomes Phase3 auf Basis des CAP2-Arrays eine größere Vielfalt der bestimmten Allele, als bei CAP2. In der Darstellung durch ein Box-Plot erscheinen die Abweichungen vom CAP2-Array bei der Axiom HLA-Analysis zufällig. Auf Basis dessen wurde für die finalen Analysen die SNP-Imputation 1000Genomes Phase3 auf Basis des CEU-Array ausgewählt (Siehe 7.4 Einfluss einer vorangestellten SNPImputation auf die Schätzqualität). Im Vergleich zeigte sich bei Affymetrix Axiom HLA-Analysis eine höhere Konsistenz zwischen den betrachteten Schätzungen (1000Genomes Phase 1 zu 1000Genomes Phase 3), als bei der T1DGC-Referenz. Zwischen den beiden Tools liegt eine hohe Übereinstimmung von 96,65 % (1000Genomes Phase1) und 96,69 % (1000Genomes Phase3) vor. In den Bland-Altman-Diagrammen zeigte sich eine tendenziell höhere Sicherheit des Affymetrix-Tools bei Loci mit einem mittleren Infoscore-Äquivalenzwert von 0,7 und kleiner auf. Bei dem Vergleich wurden die Loci DRB3, DRB4 und DRB5 nicht berücksichtigt (Siehe 7.6 Vergleich Affymetrix Axiom HLA-Analysis und SNP2HLA bezüglich der Schätzungsqualität). Nach Korrektur gemäß Bonferroni ist hier bei DQB1*501 mit einem p von 0,004 (nach Korrektur: 0,036) ein signifikantes Ergebnis zu beobachten. Die Analyse auf den schweren Verlauf, der in Tod, intensivmedizinischer Überwachung oder in einer indizierten Beatmung des Patienten besteht, zeigte ebenso einen p<0,05 (0,009 nach Korrektur gemäß Bonferroni) bei DQB1*501, der hier mit einem Regressionskoeffizienten von 0,98 ein Risikofaktor zu sein scheint (Siehe 7.8 Assoziation des HLA-Locus mit der Verlaufsschwere von Pneumonieerkrankungen). In der statistischen Auswertung der LIFE-Daten unter Betrachtung der Fragestellung, ob in der Krankengeschichte des Patienten jemals eine Pneumonie vorgekommen ist, konnten keine statistisch signifikanten Ergebnisse nachgewiesen werden. In der Analyse der Fragestellung nach einer hospitalisierten Pneumonie konnte trotz eines Effektes im Chi²-Test kein einzelnes Allel als Risikofaktor identifiziert werden (Siehe 7.9 Der Einfluss des HLA-Locus auf die Suszeptibilität für Pneumonieerkrankungen). Dementsprechend lassen sich auf Basis dieser Arbeit Hinweise auf eine genetische Komponente in der Entstehung und dem Verlauf der CAP ableiten, die in weiteren Studien näher untersucht und statistisch verifiziert werden sollten.:1 Abkürzungsverzeichnis 2 Tabellenverzeichnis 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Zielsetzung der Arbeit 4.1 Vergleichbarkeit von HLA-Genotypisierung mit HLA-Schätzung 4.2 Vergleich der geschätzten HLA-Frequenzen mit Referenzdaten 4.3 Einfluss der SNP-Dichte auf die Güte der HLA-Schätzung durch Vergleich verschiedener Arrays 4.4 Einfluss der SNP-Dichte auf die Güte der HLA-Schätzung unter vorgeschalteter SNP Imputation 4.5 Vergleich der betrachteten Loci hinsichtlich Güte der HLA-Schätzung 4.6 Vergleich existierender Tools hinsichtlich Güte der HLA-Schätzung 4.7 HLA-Assoziationen mit dem Schwereverlauf von Pneumonieerkrankungen 4.8 HLA-Assoziationen mit der Suszeptibilität für Pneumonieerkrankungen 5 Biologische Einführung 5.1 HLA Einführung 5.2 HLA-Klasse-I-Antigene 5.3 HLA Klasse-II-Antigene 5.4 HLA-Polymorphismus und Kopplungsungleichgewicht 5.5 Festlegung der HLA-Region 5.6 HLA-Typisierung 5.7 HLA-assoziierte Erkrankungen 5.8 Pneumonie – CAP 6 Material und Methoden 6.1 LIFE-Child – Studienbeschreibung 6.2 LIFE-Adult – Studienbeschreibung 6.3 PROGRESS – Studienbeschreibung 6.4 Tools zur Schätzung von HLA-Genotypen aus SNP-Daten 6.5 Analysedatensätze PROGRESS SNP2HLA 6.6 Analysedatensätze PROGRESS Affymetrix 6.7 Analysedatensätze LIFE-Child 6.8 Analysedatensätze LIFE-Adult 6.9 Übersicht aller Analysedatensätze 6.10 Vergleich der Allelfrequenzen mit einer Bevölkerungsreferenz 6.11 Hardy-Weinberg-Equilibrium für HLA-Allele 6.12 Statistische Auswertung 7 Ergebnisse 7.1 Validierung der HLA-Bestimmung mittels SNP-Array 7.2 Vergleich der Häufigkeit der geschätzten HLA-Allele mit der Häufigkeit in der Bevölkerungsreferenz 7.3 Einfluss der SNP-Dichte des Datensatzes auf die Qualität der HLA-Schätzung 7.4 Einfluss einer vorangestellten SNP-Imputation auf die Schätzqualität 7.5 Vergleich der betrachteten HLA-Loci bezüglich der Schätzqualität 7.6 Vergleich Affymetrix Axiom HLA-Analysis und SNP2HLA bezüglich der Schätzungsqualität 7.7 Assoziation von HLA-Genotypen mit Suszeptibilität und Verlauf der Pneumonie 7.8 Assoziation des HLA-Locus mit der Verlaufsschwere von Pneumonieerkrankungen 7.9 Der Einfluss des HLA-Locus auf die Suszeptibilität für Pneumonieerkrankungen 8 Diskussion 8.1 Validierung der HLA-Schätzung mittels SNP-Array 8.2 Vergleich der Häufigkeit der geschätzten HLA-Allele mit der Häufigkeit in der Bevölkerungsreferenz 8.3 Einfluss der gemessenen SNP-Dichte auf die Schätzungsqualität 8.4 Einfluss einer zusätzlichen SNP-Imputation auf die Schätzungsqualität 8.5 Vergleich der betrachteten Loci bezüglich der Schätzungsqualität 8.6 Vergleich Affymetrix Axiom HLA-Analysis und SNP2HLA bezüglich der Schätzungsqualität 8.7 Assoziation des HLA-Locus mit der Verlaufsschwere von Pneumonieerkrankungen 8.8 Der Einfluss des HLA-Locus auf die Suszeptibilität für Pneumonieerkrankungen 9 Zusammenfassung 10 Thesen 11 Literaturverzeichnis 12 Anhang 13 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 14 Tabellarischer Lebenslauf 15 Danksagung

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20757号 / 医博第4287号 / 新制||医||1024(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 生田 宏一, 教授 濵﨑 洋子, 教授 髙折 晃史 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Successful integration of simulations within the Network-Based Defence (NBD), specifically use of simulations within Command and Control (C2) environments, enforces a number of requirements. Simulations must be reliable and be able to respond in a timely manner. Otherwise the commander will have no confidence in using simulation as a tool. An important aspect of these requirements is the provision of fault-tolerant simulations in which failures are detected and resolved in a consistent manner. Given the distributed nature of many military simulations systems, services for fault-tolerance in distributed simulations are desirable. The main architecture for distributed simulations within the military domain, the High Level Architecture (HLA), does not provide support for development of fault-tolerant simulations. A common approach for fault-tolerance in distributed systems is check-pointing. In this approach, states of the system are persistently stored through-out its operation. In case a failure occurs, the system is restored using a previously saved state. Given the abovementioned shortcomings of the HLA standard this thesis explores development of fault-tolerant mechanisms in the context of the HLA. More specifically, the design, implementation and evaluation of fault-tolerance mechanisms, based on check-pointing, are described and discussed. / QC 20101111

HLA is a standard for distributed simulations where many small simulations connect to each other to create a bigger simulation. As networking technologies have evolved the requirements for the simulations. This includes running certain simulations to communicate over Wide Area, 4G, and 5G networks. The Federate Protocol has been purposed as a solution giving the simulations a client-server model. Currently simulations send requests and wait for the responses which results in performance losses as the simulation waits for the Round Trip of the request. Therefore an Asynchronous solution has been purposed to solve this performance issue. To make sure the simulations do not send to many requests and overwhelm the server Flow Control is needed. This paper will compare the performance of Synchronous and Asynchronous modes and look at what kinds of Flow Control methods can be used and their behaviors

The establishment of a network of persistent shared simulations depends on the presence of a robust standard for communicating state information between those simulations. The High Level Architecture (HLA) can serve as the basis for such a standard. While the HLA is architecture, not software, use of Run Time Infrastructure (RTI) software is required to support operations of a federation execution. The integration of RTI with existing simulation models is complex and requires a lot of expertise. This thesis implements a less complex and effective interaction between a legacy simulation model and RTI using a middleware tool known as Distributed Manufacturing Simulation (DMS) adapter. Shuttle Model, an Arena based discrete-event simulation model for shuttle operations, is connected to the RTI using the DMS adapter. The adapter provides a set of functions that are to be incorporated within the Shuttle Model, in a procedural manner, in order to connect to RTI. This thesis presents the procedure when the Shuttle Model connects to the RTI, to communicate with the Scrub Model for approval of its shuttle's launch.

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Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich, insbesondere HPV-assoziierte HNSCC, sind in den vergangenen Jahren zunehmend in den Fokus onkologischer Forschung gerückt. Während sich die Untersuchungen zunächst überwiegend auf die Identifizierung und Bestätigung lebensstilassoziierter Risikofaktoren wie Tabak- und Alkoholkonsum konzentrierten, die inzwischen als gesicherte und dominierende Risikofaktoren gelten, erlangten im Verlauf die huma-nen Papillomviren zunehmende Aufmerksamkeit. Auch der kausale Zusammenhang zwischen HPV und HNSCC (vor allem OPSCC) wird inzwischen nicht mehr in Frage gestellt. Im Jahr 2017 erhielt HPV mit dem Surrogatmarker p16 sogar Einzug in die aktuelle (8.) Edition der TNM-Klassifikation; p16-positive und -negative OPSCC werden seitdem verschieden klassifiziert. Obwohl Leitlinien dem entgegenstehen, wird eine De-Eskalation der Therapie trotz fehlender Evidenz aus randomisiert-kontrollierten klinischen Studien auch außerhalb von Studien diskutiert. Allerdings führen weder Tabak- und Alkoholkonsum noch HPV-Infektionen bei allen exponierten Menschen zur Entstehung maligner Erkrankungen inklusive HNSCC. Daher scheint neben diesen Risikofaktoren auch der genetische Hintergrund eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Malignomen zu spielen. Eine genetische Prädisposition für eine unwirksame Auseinandersetzung mit neu aufgetretenen neoplastisch transformierten Zellen sollte bei gleicher Histologie weitestgehend unabhängig von der Sub-Lokalisation des Gewebes sein, sofern die biologische Basis identisch ist. Onkogene HPV-Subtypen haben das Potential, eine Vielzahl epithelialer Gewebe zu infizieren und neoplastisch zu transformieren, die zugrundeliegenden molekularbiologischen Mechanismen sind seit längerem bekannt. Offen blieb bisher, warum die meisten HPV-Infektionen zu einer transienten neoplastischen Transformation führen, welche nur bei wenigen Patienten in einem manifesten Malignom resultiert. Aufgrund der zentralen Bedeutung von humanen Leukozyten-Antigenen für die Abwehr viraler Infektionen und für die Tumorentstehung lag ein Zusammenhang zwischen HLA-Merkmalen und HPV-getriebenen HNSCC nahe. Dass verschiedene HLA-Antigene und -Haplotypen Einfluss auf die Entstehung und das Outcome von HNSCC-Patienten haben, hatten Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe bereits gezeigt. Diese Ergebnisse galt es in einer unabhängigen Kohorte zu überprüfen und weitere Erkenntnisse zur Rolle von HLA-Merkmalen in der Entstehung und Prognose sowie für mögliche individuelle Therapieentscheidungen zu gewinnen und außerdem die Frage der Bedeutung von HLA im Kontext HPV-getriebener HNSCC zu beantworten. Hierfür konnte ich innerhalb der Tumordatenbank und Biobank der HNO-Universitätsklinik 94 Patienten mit HPV-getriebenen HNSCC (p16-positiv und Nachweis von HPV-DNA und/oder RNA) inklusive Tumore verschiedener Lokalisationen außerhalb des Oropharynx identifizieren, die zwischen 2012 und 2018 am Universitätsklinikum Leipzig behandelt wurden. Zunächst galt es, nach Identifikation von Patienten mit HPV-getriebenen Tumoren verschiedener Lokalisationen und der HLA-Typisierung herauszufinden, ob sich korrelierend mit der Lokalisation Subgruppen von Patienten bezüglich klinischer, epidemiologischer und genetischer Merkmale identifizieren lassen. Bei 57 unserer 94 Patienten befand sich der Primärtumor im Oropharynx und bei 37 Patienten lag dieser außerhalb. Während einige Charakteristika wie Geschlecht, Alter bei Diagnose oder klassische Risikofaktoren für HNSCC wie Tabak- und Alkoholkonsum sich zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschieden, ließen sich in den folgenden klinischen Kategorien statistisch signifikante Unterschiede finden: T-Kategorie der 8. Edition, N-Kategorie der 7. und 8. Edition, UICC-Stadium der 8. Edition, kapselüberschreitendes Wachstum und Therapie inklusive Bestrahlung. Bei Untersuchungen bezüglich des Einflusses dieser klinischen und epidemiologischen Risikofaktoren auf das progressionsfreie Überleben der Patienten ergaben sich signifikante Unterschiede abhängig von Nikotinkonsum, Alkoholkonsum, der T-Kategorie und der N-Kategorie. Interessanterweise konnte für andere bekannte Risikofaktoren wie Geschlecht, Lokalisation des Primärtumors, kapselüberschreitendes Wachstum und Art der Therapie in unserer Kohorte kein signifikanter Einfluss auf das PFS gezeigt werden. Obwohl bei Diagnosestellung eine ähnliche Verteilung der T-Kategorien zwischen den beiden Lokalisationsgruppen beobachtet wurde, wiesen Fälle mit Primum im Oropharynx häufiger lokoregionäre Metastasen und eine höhere Anzahl positiver Halslymphknoten auf. Dies ist unabhängig vom HPV-Status und konnte zuvor auch in einer anderen Kohorte gezeigt werden. Bei lokoregionärer Metastasierung unterschied sich die Verteilung ENE-positiver bzw. -negativer Lymphknoten kaum zwischen OPSCC und anderen HNSCC, sie war in beiden Gruppen mit einem schlechteren Outcome verbunden und das kapselüberschreitende Wachstum stellt im Gegensatz zur N-Kategorie einen unabhängigen Prädiktor für das PFS dar. Die signifikanten Unterschiede in den T- und N-Kategorien nach der 8. TNM-Edition scheinen allerdings mehr mit der abweichenden Kategorisierung p16-positiver OPSCC als mit einer differenten Biologie der Tumore zusammenzuhängen. In diesem Kollektiv erfolgten die HLA-Typisierungen mittels SSO-Typisierungskits. Bei der Betrachtung der HLA-Antigene fanden wir nur bei A11 eine signifikant abweichende Häufigkeit zwischen den Lokalisations-Gruppen. Wir konnten auch die Anreicherung von B51-Trägern im Vergleich zu gesunden Blutspendern, die von einer anderen Forschungsgruppe bereits beschrieben wurde, bestätigen. Im Vergleich zu gesunden deutschen Blutspendern fanden sich jedoch in unserer Kohorte einige HLA-Haplotypen signifikant vermindert. Dies waren vor allem diejenigen, die nach Müller et al. die höchste Prävalenz bei den gesunden Blutspendern aufweisen. Neben abweichenden Haplotyp-Frequenzen stellten wir bei diesen Haplotypen auch ein geringeres Kopplungsungleichgewicht fest, was wahrscheinlich durch die zuvor durch unsere Arbeitsgruppe beschriebene Disruption der Haplotypen und Rekombination von Antigenen in anderen, seltenen Haplotypen zu erklären ist. Darüber hinaus wiesen Träger der bei gesunden Erwachsenen am häufigsten vorkommenden Haplotypen ein niedrigeres relatives Risiko für HPV-getriebene HNSCC auf. Im Gegensatz dazu fanden wir bei HPV-getriebenen HNSCC erhöhte Frequenzen von A3-B18, A3-B8, A1-B51 und A3-B51, welche alle zu den bei gesunden Blutspendern niederfrequenten Haplotypen gehören. Dies spiegelt sich in einem erhöhten relativen Risiko für die Träger dieser Haplotypen und insbesondere der A3-Haplotypen A3-B18 und A3-B8 wider, die wir in unserer Kohorte häufig in ungewöhnlichen DR-Anti-genkombinationen fanden. Die erhöhte Prävalenz von A24-B8-DR3 bei 8 Patienten ist ein Beispiel für solche ungewöhnlichen Haplotypen. A3-Triplotypen, die bei gesunden Blutspendern selten vorkommen, wiesen in unserer Kohorte eine signifikant höhere Frequenz auf. Bis auf das Antigen A11 und den Haplotyp A3-B18 als einzige Ausnahmen wurden allerdings keine signifikanten Unterschiede in den Haplotyp-Frequenzen in Abhängigkeit von der Lokalisation des Primärtumors beobachtet. Der höherfrequent gefundene Haplotyp A3-B18 erwies sich als unabhängiger Prädiktor für schlechteres PFS. Wir konnten außerdem 13 unabhängige Prädiktoren für das PFS unserer Patienten identifizieren. Zu diesen zählen neben dem bereits genannten kapselüberschreitenden Wachstum (ENE) auch Alkoholkonsum, Lokalisation, T-Kategorie und Therapie sowie 8 HLA-Merkmale (A1C, B12C, A11, B51, DR15, DQB1 homozygot, A3-B18, A1-B8). Weiterhin konnten wir unter Verwendung der natürlichen Logarithmen der Hazard Ratios der von uns identifizierten unabhängigen Prädiktoren des PFS ein Modell entwickeln, das zwischen vier Risikogruppen von HPV-getriebenen HNSCC differenzieren kann. Dieses Modell besteht aus den oben genannten 5 klinischen und 8 genetischen Kovariaten. Die 4 Risikogruppen unterscheiden sich auch bezüglich des Rezidiv-freien Überlebens bzw. der lokalen, nodalen und loko-regionären Kontrolle, des fernmetastasierungsfreien Überlebens, des HNSCC-spezifischen und des Gesamtüberlebens. Unsere Ergebnisse können nicht nur Grundlage für zukünftige Präventions- und Therapiestrategien (in Abhängigkeit vom HPV-Status und genetischen Besonderheiten) sein, sondern liefern ebenso Hinweise darauf, dass genetischen Faktoren auch bei der Festlegung der Prognose und Planung der Nachsorge von HNSCC-Patienten größere Aufmerksamkeit geschenkt werden sollte. Unterschiede in der HLA-Merkmalsausstattung können einen wichtigen Beitrag auf dem Weg zur individualisierten Diagnostik und Therapie leisten, welcher aktuell in allen Bereichen der Medizin beschritten wird. Um unsere Ergebnisse zu bestätigen und den Weg in die klinische Praxis zu ermöglichen, sind selbstverständlich weitere Untersuchungen notwendig, für die wir mit bereits erfolgten Sequenzierungen mittels NGS in einer weiteren Kohorte gute Voraussetzungen geschaffen haben. Als zentrales Ergebnis meines Promotionsprojektes kann der von uns erbrachte Nachweis gelten, dass HLA-Antigene und Haplotypen Risikofaktoren für HPV-getriebene Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region sind und den Behandlungserfolg beeinflussen.:1. Einleitung 1.1 Einteilung maligner Tumore im Kopf-Hals-Bereich 1.2 Epidemiologie 1.3 Risikofaktoren 1.4 HNSCC und HPV 1.5 Die Humanen Leukozyten-Antigene (HLA) 1.5.1 HLA-Genkomplex und Kopplungsungleichgewicht 1.5.2 HLA/MHC Klasse I 1.5.3 HLA/MHC Klasse II 1.5.4 Cross Reactive Epitope Groups (CREGs) 1.5.5 Tumormilieu und Immun-Escape-Mechanismen 1.6 Präventionsstrategien 1.7 Therapieoptionen 1.8 Prognose 1.9 Fragestellung und Zielsetzung 2. Publikationen 2.1 Vortrag: International Symposium on HPV-infection in Head and Neck Cancer vom 10.-11.11.2022 in Amsterdam 2.2 Vortrag: Meeting on Experimental and Translational Research in Head and Neck Cancer vom 20.-21.01.2023 in Ulm 2.3 Abstract und Vortrag: HNO-Kongress und 94. Jahresversammlung der DGHNO-KHC vom 17.-20.05.2023 in Leipzig 2.4 Publikation in Frontiers in Oncology 3. Zusammenfassung 4. Verzeichnisse 4.1 Abkürzungsverzeichnis 4.2 Abbildungsverzeichnis 4.3 Literaturverzeichnis 5. Erklärungen 5.1 Eigenständigkeitserklärung 5.2 Erklärung zum Eigenanteil an der Publikation 5.3 Bestätigung der Koautoren zur Erklärung des Eigenanteils 6. Lebenslauf 7. Danksagung 8. Anhang