Resumo não disponível

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Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000417793-Texto+Completo-0.pdf: 652434 bytes, checksum: 790a8596a709f8f829b336a7ac40940d (MD5) Previous issue date: 2009 / Objectives: To review the literature about steroid insufficiency during septic shock; including its definition, clinical presentation, diagnosis and treatment. Then, we aimed to compare the results of ACTH adrenal stimulation test in a dose of 1 mcg/1. 73 m2 against the standart aldult dose of of 250 mcg/1. 73 m2 to identify corticosteroid insufficiency of adrenal gland cause in pediatric patients with septic shock. Method: Initially, we reviewed relevant literature from PubMed searching for pituitary-adrenal function tests, adrenocorticotropic hormone, hydrocortisone, critical illness, sepsis e shock. Based on these findings, we designed a transversal study including children admitted to the Pediatric Intensive Care Unit at Hospital São Lucas (HSL – PUCRS, Brazil), from Jun/ 2008 to Jun/ 2009; who were diagnosed with volume refractory septic shock. Basal cortisol level was determined and, then, both ACTH tests were performed. Tests were performed 4 hours apart. Study protocol was approved by the HSL ethics committee. Results: The 2008 Consensus about corticosteroid insufficiency suggest the approach to this clinical picture as Corticosteroid Insufficiency during Critical Illness, further suggesting the corticosteroid replacement to be done in symptomatic patients, with or without adrenal stimulation tests. Pediatric population studies need improvement but results so far seem similar to those found in adults. However, the pediatric population who could benefit from this replacement is not well defined, and ACTH doses used in adult population may not be adequate in children. So, we studied the relation between the ACTH stimulation test in a dose of 1 mcg/ 1,73 m2 and 250 mcg/1,73 m2 in 27 children with volume refractory septic shock. We found a positive correlation between tests of r=0,72 (r2=0,51), p=0,001 in this population. The Bland & Altman analysis also showed good agreement between tests. Five patients had an inadequate response to tests, but 3 of them were only identified by the low dose test. Conclusions: Although good number and quality of studies about this issue, the final results related to primary endpoints are controversial. Eventhough, initial data in the pediatric population seems to correlate to adult data. In our study, the low dose test was an adequate alternative to the adult standard dose test, and might be more sensible. Bigger studies are necessary to confirm these results. / Objetivo: Revisar a literatura sobre insuficiência corticosteróide em choque séptico incluindo sua definição, quadro clínico, diagnóstico e tratamento. Após isso, objetivamos comparar os resultados do teste diagnóstico de estimulação adrenal com ACTH 1 mcg/ 1,73m2 em relação ao teste em dose padrão atualmente mais utilizado na literatura (250 mcg/ 1,73m2 de ACTH) na identificação dos pacientes em choque séptico pediátrico com insuficiência de corticosteróides de origem adrenal. Métodos: Inicialmente, revisamos a bibliografia relevante da fonte PubMed utilizando as palavras pituitary-adrenal function tests, adrenocorticotropic hormone, hydrocortisone, critical illness, sepsis e shock. Com base nos achados desta revisão, delineamos um estudo transversal, incluindo crianças admitidas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital São Lucas (HSL-PUCRS, Brasil), entre junho/2008 e junho/2009, com diagnóstico de choque séptico refratário a volume. Nestes pacientes foi dosado cortisol basal e após, realizado ambos os testes de ACTH, com 4 horas de intervalo entre um e outro. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HSLPUCRS. Resultados: O consenso de 2008 sobre insuficiência e reposição de esteróides propõe a abordagem deste quadro como Insuficiência de Corticosteróide Relacionado à Doença Crítica, sugerindo, na prática clínica, que a reposição esteróide seja feita em pacientes sintomáticos, mesmo sem teste de reposta adrenal. Estudos na população pediátrica precisam avançar, mas parecem se correlacionar bem com os dados encontrados em adultos. Entretanto a população pediátrica que pode se beneficiar desta reposição não está bem definida, e as doses altas de ACTH usadas nos estudos da população adulta pode não ser adequado para crianças. Assim, estudamos a relação entre o teste de estimulação com ACTH em dose de 1 e 250mcg/1,73m2 em 27 crianças com choque séptico refratário a volume. Nesta população encontramos uma correlação positiva entre os testes de r=0,72 (r2=0,51), com p=0,001. A análise do gráfico de Bland & Altman também mostrou boa concordância entre os testes. Cinco pacientes apresentaram resposta inadequada aos testes de estimulação adrenal, 3 deles foram identificados apenas no teste com dose baixa. Conclusões: Apesar da boa quantidade e qualidade dos estudos sobre insuficiência corticosteróide em choque séptico, os resultados finais relacionados a desfecho primários são controversos na população adulta. De qualquer maneira, os dados iniciais em pediatria parecem se correlacionar com os dados em adultos. Nossos resultados sugerem que o teste com ACTH em dose baixa possa ser uma alternativa adequada ao teste com dose considerada padrão em adultos, podendo ser mais sensível. Outros estudos são necessários para confirmar estes achados.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000446168-Texto+Completo-0.pdf: 819347 bytes, checksum: df8fbcb39a3bf3cd0e2b8587e38200b8 (MD5) Previous issue date: 2012 / Objectives: To evaluate hydrocortisone treatment and response to ACTH adrenal stimulation test, with or without respect to basal cortisol, in children with volume refractory septic shock. Method: Randomized placebo controlled clinical trial, including children admitted to the Pediatric Intensive Care Unit at São Lucas Hospital (HSL-PUCRS, Brazil) with a diagnosis of volume refractory septic shock, between Jun/2008 and Sep/2012. Basal cortisol level was determined and, then, ACTH test (1mcg/1,73m2) was performed. Then, patients were randomized to hydrocortisone or placebo treatment groups. Study protocol was approved by the HSL´s ethics committee. Results: Fifty six patients were analyzed. Median age was 5 months old, and mortality was 17. 8%. Mortality rate was higher in patients that failed to respond to ACTH test, regardless of treatment (36% versus 6%; p=0. 01). There was no difference between treatment groups regarding time and dose of vasoactive drugs, PICU length of stay and mortality, even when those who fail to respond to ACTH test were analyzed separately. Conclusion: Mortality was higher among patients who failed to respond to ACTH stimulation test, regardless of group of treatment. In our study, steroid replacement in children with volume refractory septic shock failed to improve mortality or any other studied outcome. More studies are needed to confirm these results. / Objetivo: Avaliar o efeito do tratamento com hidrocortisona e da resposta ao teste de estimulação adrenal com ACTH, com e sem relação ao cortisol basal, em pacientes pediátricos com choque séptico refratário a volume.Método: Ensaio clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, incluindo crianças admitidas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital São Lucas, entre junho/2008 e setembro/2012. Os pacientes tinham diagnóstico de choque séptico refratário a volume. Foi dosado cortisol basal e após, realizado o teste de estimulação com ACTH (1mcg/1,73m2). O paciente era então randomizado para tratamento com hidrocortisona ou placebo. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do referido hospital. Resultados: Foram analisadas 56 crianças. A mediana de idade foi de 5 meses, e a mortalidade foi de 17,8%. A mortalidade foi mais alta entre pacientes que não responderam ao teste com ACTH, independente do tratamento recebido (36% versus 6%; p=0,01). Não houve diferença estatística entre os pacientes tratados ou não com hidrocortisona, com relação à mortalidade, horas e quantidade de drogas vasoativas e tempo de internação em UTIP. Este resultado se mantém, mesmo quando analisados separadamente os pacientes que responderam ou não ao teste do ACTH. Conclusão: Pacientes que não respondem a estímulo com ACTH apresentaram mortalidade aumentada, independente do tratamento recebido. A reposição de corticoesteróides em crianças com choque séptico refratário a volume não mostrou melhora de mortalidade, ou dos outros desfechos avaliados neste estudo. Novos estudos são necessários para confirmar estes achados.

Uma premissa da Biologia Molecular atual estabelece a ativação de programas de transcrição voltados a processos biológicos específicos. Neste trabalho o objetivo é descrever genes regulados que, uma vez agrupados, são capazes de indicar os programas disparados na linhagem corticoadrenal murina Y1 quando tratada com o fator de crescimento de fibroblasto 2 (FGF2) ou pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). O papel de ACTH em células Y1 ainda não está bem estabelecido quanto ao seu potencial mitogênico, uma vez que este hormônio é capaz de agir por diferentes vias de sinalização, apresentando um comportamento dual. Ao traçar o perfil de genes regulados por este hormônio, comparando com o padrão observado por tratamentos de indutores clássicos, espera-se determinar o papel de ACTH frente ao ciclo celular. FGF2 é classicamente conhecido por sua atividade mitogênica, de forma que, em células Y1, é capaz de induzir a passagem G0?G1?S do ciclo celular. Recentemente foi descrita uma nova e surpreendente ação de FGF2, como um indutor de morte seletivo, agindo apenas em células potencialmente tumorigênicas (Costa e Armelin, dados não publicados). Foram feitos estudos de expressão gênica com ensaios de microarray, observando-se o padrão de transcrição da linhagem Y1, bem como de sub-linhagens de Y1 resistentes a morte desencadeada por FGF2, submetidas a tratamentos de FGF2, ACTH e soro. Os resultados indicam que a) o padrão de expressão gênica observado quando a linhagem Y1 é submetida a tratamentos de ACTH é diferente daqueles desencadeados por mitógenos clássicos; b) o tratamento de FGF2 regula genes envolvidos na via de MAPK, controle do ciclo celular e genes relacionados a processos de adesão, comunicação intercelular e sinalização a partir da matriz extracelular (ECM); c) o comportamento de morte induzida por FGF2 está relacionado a alterações na estrutura da célula, envolvendo mecanismos de adesão, remodelagem de citoesqueleto e transdução de sinais a partir da ECM. / Nowadays, a molecular biology premise establishes the activation of transcription programs related to specific biological processes. At this work the objective is to describe regulated genes that, once clustered, are able to indicate the running programs when murine adrenocortical lineage Y1 is treated with fibroblast growth factor (FGF2) or by adrenocorticotropin hormone (ACTH). The mitogenic potential of ACTH treatments in Y1 cells is not well established since this hormone acts by different signaling pathways, presenting a dual behavior. By tracing the profile of genes regulated by this hormone and comparing it to the transcription patterns observed in response to classic mitogens it is expected to determine the ACTH role in the cell cycle. FGF2 is known by its mitogenic activity, inducting the G0? G1?S cell cycle transitions in Y1 cells. Recently it has been described a new and surprising feat of FGF2, acting as a selective death inductor, only in potentially tumorigenic cells (Costa and Armelin, unpublished data). Microarray assays were used to determine the transcription patterns observed in Y1 lineage, as well as in FGF2 death-resistant Y1 sub-lineages, submitted to FGF2, ACTH and serum treatments. The results indicate that a) the gene expression profile displayed when Y1 cells are under ACTH treatments is different from the patterns observed when this lineage is submitted to classic mitogens; b) FGF2 treatment regulates genes involved in the MAPK pathway, cell cycle control and genes related to adhesion processes, intercellular communication and signaling from the extra cellularmatrix (ECM); c) the death behavior initiated by FGF2 is related to structural alterations in the cell, involving adhesion mechanisms, citoskeleton remodeling and signal transduction from the ECM.

Uma premissa da Biologia Molecular atual estabelece a ativação de programas de transcrição voltados a processos biológicos específicos. Neste trabalho o objetivo é descrever genes regulados que, uma vez agrupados, são capazes de indicar os programas disparados na linhagem corticoadrenal murina Y1 quando tratada com o fator de crescimento de fibroblasto 2 (FGF2) ou pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). O papel de ACTH em células Y1 ainda não está bem estabelecido quanto ao seu potencial mitogênico, uma vez que este hormônio é capaz de agir por diferentes vias de sinalização, apresentando um comportamento dual. Ao traçar o perfil de genes regulados por este hormônio, comparando com o padrão observado por tratamentos de indutores clássicos, espera-se determinar o papel de ACTH frente ao ciclo celular. FGF2 é classicamente conhecido por sua atividade mitogênica, de forma que, em células Y1, é capaz de induzir a passagem G0?G1?S do ciclo celular. Recentemente foi descrita uma nova e surpreendente ação de FGF2, como um indutor de morte seletivo, agindo apenas em células potencialmente tumorigênicas (Costa e Armelin, dados não publicados). Foram feitos estudos de expressão gênica com ensaios de microarray, observando-se o padrão de transcrição da linhagem Y1, bem como de sub-linhagens de Y1 resistentes a morte desencadeada por FGF2, submetidas a tratamentos de FGF2, ACTH e soro. Os resultados indicam que a) o padrão de expressão gênica observado quando a linhagem Y1 é submetida a tratamentos de ACTH é diferente daqueles desencadeados por mitógenos clássicos; b) o tratamento de FGF2 regula genes envolvidos na via de MAPK, controle do ciclo celular e genes relacionados a processos de adesão, comunicação intercelular e sinalização a partir da matriz extracelular (ECM); c) o comportamento de morte induzida por FGF2 está relacionado a alterações na estrutura da célula, envolvendo mecanismos de adesão, remodelagem de citoesqueleto e transdução de sinais a partir da ECM. / Nowadays, a molecular biology premise establishes the activation of transcription programs related to specific biological processes. At this work the objective is to describe regulated genes that, once clustered, are able to indicate the running programs when murine adrenocortical lineage Y1 is treated with fibroblast growth factor (FGF2) or by adrenocorticotropin hormone (ACTH). The mitogenic potential of ACTH treatments in Y1 cells is not well established since this hormone acts by different signaling pathways, presenting a dual behavior. By tracing the profile of genes regulated by this hormone and comparing it to the transcription patterns observed in response to classic mitogens it is expected to determine the ACTH role in the cell cycle. FGF2 is known by its mitogenic activity, inducting the G0? G1?S cell cycle transitions in Y1 cells. Recently it has been described a new and surprising feat of FGF2, acting as a selective death inductor, only in potentially tumorigenic cells (Costa and Armelin, unpublished data). Microarray assays were used to determine the transcription patterns observed in Y1 lineage, as well as in FGF2 death-resistant Y1 sub-lineages, submitted to FGF2, ACTH and serum treatments. The results indicate that a) the gene expression profile displayed when Y1 cells are under ACTH treatments is different from the patterns observed when this lineage is submitted to classic mitogens; b) FGF2 treatment regulates genes involved in the MAPK pathway, cell cycle control and genes related to adhesion processes, intercellular communication and signaling from the extra cellularmatrix (ECM); c) the death behavior initiated by FGF2 is related to structural alterations in the cell, involving adhesion mechanisms, citoskeleton remodeling and signal transduction from the ECM.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) foram observadas respostas normais ou aumentadas de GH apos estimulos. O eixo hipotalamo- hipofiseadrenal tem sido menos estudado. A ghrelina e um secretagogo de GH que tambem aumenta os niveis de ACTH e de cortisol, de forma semelhante ao GHRP-6. Nao existem estudos sobre os efeitos da ghrelina em pacientes com DM1. O objetivo do presente trabalho foi avaliar as respostas do GH, ACTH e cortisol a ghrelina e ao GHRP-6 em 9 pacientes com DM1 (HbA1c: 11.7 } 1,3%; media } SE) e em 9 individuos normais. A liberacao de GH induzida por GHRH tambem foi estudada. A media dos niveis basais de GH (ƒÊg/L) foi maior nos pacientes com DM1 (3.5 } 1.2) do que nos controles (0.6 } 0.3). Analisando AASC GH (ƒÊg/L.120min), nao foram observadas diferencas significantes entre os diabeticos (ghrelina: 3.148 } 427; GHRP-6: 1428 } 299; GHRH: 885 } 184) e os controles (ghrelina: 3228 } 1036 ; GHRP-6: 1271 } 217; GHRH: 643 } 178). Em ambos os grupos, a liberacao de GH induzida pela ghrelina foi maior do que apos GHRP-6 e GHRH. Houve uma tendencia (p = 0.055) a elevacao dos niveis de cortisol basal (ƒÊg/dL) nos pacientes com DM1 (11.7 } 1.5) comparado aos controles (8.2 } 0.8). Nao foram observadas diferencas significantes nos valores de AASC cortisol (ƒÊg/dL.90min) entre os grupos apos ghrelina (DM1: 303 } 106; controles: 467 } 86) e GHRP-6 (DM1: 135 } 112; controles: 187 } 73). A media de valores basais de ACTH (pg/mL) foi semelhante nos diabeticos (19.9 } 3.4) e nos controles (14.5 } 2.3). Nao foram observadas diferencas nos valores de AASC ACTH (pg/mL.90min) entre os grupos apos ghrelina (DM1: 1372 } 771; controles: 1394 } 327) e GHRP-6 (DM1: 257 } 291; controles: 423 } 211). Em resumo, os pacientes com DM1 tem resposta normal do GH a ghrelina, GHRP-6 e GHRH. A liberacao de ACTH e cortisol apos ghrelina e GHRP-6 tambem e semelhante aos controles. Nossos resultados sugerem que a hiperglicemia cronica do DM1 nao interfere com a liberacao de GH, ACTH e cortisol estimulada por estes peptideos. / In type 1 diabetes mellitus (T1DM), GH responses to provocative stimuli are normal or exaggerated while the hypothalamic-pituitary-adrenal axis has been less studied. Ghrelin is a GH-secretagogue which also increases ACTH and cortisol levels, similarly to GHRP-6. Ghrelin Ls effects in patients with T1DM have not been evaluated. We, therefore, studied GH, ACTH and cortisol responses to ghrelin and GHRP-6 in 9 patients with T1D1 (HbA1c: 11.7 }1.3%; mean }SE) and 9 control subjects. GHRH- induced GH release was also evaluated. Mean basal GH levels (Rg/L) were higher in T1DM (3.5 }1.2) than in controls (0.6 }0.3). Analyzing ƒ¢AUC GH values (Rg/L.120min), no significant differences were observed in T1DM (ghrelin: 3148 }427; GHRP-6: 1428 }299; GHRH: 885 }184) compared to controls (ghrelin: 3228 }1036; GHRP-6: 1271 }217; GHRH: 643 }178). In both groups, ghrelin-induced GH release was higher than after GHRP-6 and GHRH. There was a trend (p=0.055) to higher mean basal cortisol values (Rg/dL) in T1DM (11.7 }1.5) compared to controls (8.2 }0.8). No significant differences were seen in ƒ¢AUC cortisol values (Rg/dL.90min) in both groups after ghrelin (DM1:303 }106; controls: 467 }86) and GHRP-6 (DM1:135 }112; controls: 187 }73). Mean basal ACTH values (pg/mL) were similar in T1DM (19.9 }3.4) and controls (14.5 }2.3). No differences were seen in ƒ¢AUC ACTH levels (pg/mL.90min) in both groups after ghrelin (DM1:1372 }771; controls: 1394 }327) and GHRP-6 (DM1: 257 }291; controls: 423 }211). In summary, patients with T1DM have normal GH responsiveness to ghrelin, GHRP-6 and GHRH. ACTH and cortisol release after ghrelin and GHRP-6 is also similar to controls. Our results suggest that chronic hyperglycemia of T1DM does not interfere with GH, ACTH and cortisol releasing mechanisms stimulated by these peptides. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by VÍTOR BONETTI VALENTE null (vitorbvalente89@hotmail.com) on 2016-10-14T20:59:55Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Vitor B. Valente_Versão Definitiva.pdf: 1948563 bytes, checksum: 03b2d1c12fa8b8b2c7b0c39faf9bb490 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-10-19T19:14:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 valente_vb_me_arafo_par.pdf: 678709 bytes, checksum: 264cdeca2ea5cfd220b36a541cd5ae2c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-19T19:14:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 valente_vb_me_arafo_par.pdf: 678709 bytes, checksum: 264cdeca2ea5cfd220b36a541cd5ae2c (MD5) Previous issue date: 2016-09-02 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Evidências mostram que os hormônios relacionados ao estresse podem influenciar a progressão do câncer, mas o papel destes mediadores sobre o processo de carcinogênese no microambiente tecidual, em condições naturais, é pouco compreendido. Neste estudo, nós utilizamos um modelo de carcinogênese bucal em ratos para testar a hipótese de que os níveis de hormônios relacionados ao estresse no microambiente tecidual em condições naturais (sem estresse) pré-indução carcinogênica influenciam a ocorrência e progressão do carcinoma espinocelular (CEC) de língua. Quarenta e oito ratos machos Wistar foram submetidos a uma biópsia de tecido lingual normal previamente à indução carcinogênica e os níveis teciduais de norepinefrina, corticosterona, ACTH e BDNF foram mensurados. Três semanas depois os animais foram tratados com o carcinógeno químico 4-nitroquinolina-1-óxido (4NQO) por 20 semanas e a ocorrência de CEC ou Leucoplasia (lesão precursora do CEC) na língua foi analisada microscopicamente. Níveis basais aumentados pré-carcinogênese de norepinefrina e BDNF e níveis reduzidos de corticosterona foram preditivos para ocorrência de CEC. Níveis basais elevados de norepinefrina foram associados à uma expressão reduzida de RNAm para CDKN2a-p16 nos CECs. Níveis teciduais de corticosterona e BDNF nas leucoplasias e corticosterona no CEC foram significativamente mais elevados em relação a mucosa normal pré-carcinogênese. Níveis elevados de norepinefrina no microambiente dos CECs foram associados a um maior volume e espessura do tumor. Da mesma forma, níveis elevados de norepinefrina, ACTH e BDNF no CEC foram associados a uma menor intensidade do infiltrado linfoplasmocitário subjacente ao tumor. Além disso, maior expressão de RNAm para IL-6 no CEC foi correlacionada à níveis elevados de corticosterona pós-carcinogênese. Este estudo mostra as primeiras evidências in vivo de que os níveis basais de hormônios do estresse no microambiente do tecido normal podem ser preditivos para a incidência do câncer quimicamente induzido. Além disso, a ação do carcinógeno pode modular os níveis hormonais no microambiente tecidual e estes podem estar associados à progressão do tumor. Em suma, estes dados sugerem que a susceptibilidade ao início e progressão do carcinoma quimicamente induzido pode ser diretamente influenciada por diferenças individuais endócrinas no microambiente pré-carcinogênese.