Made available in DSpace on 2013-08-07T18:42:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000388583-Texto+Completo-0.pdf: 324287 bytes, checksum: 8c8af61f744037429dc4919b2fe15f71 (MD5) Previous issue date: 2007 / Extensive evidence indicates that epinephrine (EPI) modulates memory consolidation for emotionally arousing tasks in animals and human subjects. However, previous studies have not examined the effects of EPI on consolidation of recognition memory. Here we report that systemic administration of EPI enhances consolidation of memory for a novel object recognition (NOR) task under different training conditions. Control male rats given a systemic injection of saline (0. 9% NaCl) immediately after NOR training showed significant memory retention when tested at 1. 5 or 24, but not 96 h after training. In contrast, rats given a posttraining injection of EPI showed significant retention of NOR at all delays. In a second experiment using a different training condition, with a higher degree of difficulty, rats treated with EPI, but not SAL-treated animals, showed significant NOR retention at both 1. 5 and 24-h delays. We next showed that the EPI-induced enhancement of retention tested at 96 h after training was prevented by pretraining systemic administration of the b-adrenoceptor antagonist propranolol. The findings suggest that, as previously observed in experiments using aversively-motivated tasks, epinephrine modulates consolidation of recognition memory and that the effects require activation of β- adrenoceptors. / Evidências indicam que a adrenalina modula a consolidação da memória em testes de caráter aversivo/emocional tanto em animais quanto em humanos. Entretanto, pouco se sabe a respeito dos efeitos da adrenalina sobre a consolidação da memória de reconhecimento. Neste trabalho, constatamos que a administração sistêmica de adrenalina melhora a consolidação da memória na tarefa de reconhecimento do objeto novo sob diferentes condições de treino. Ratos machos controles que receberam injeção sistêmica de salina (NaCl 0,9%) imediatamente após treino mostraram retenção significativa de memória quando testados 1,5 ou 24 horas, mas não 96 horas após o treino. Em contraste, ratos tratados com injeção pós-treino de adrenalina mostraram retenção significativa de memória de reconhecimento do objeto novo em todos os intervalos de tempo testados. Em um segundo experimento utilizando uma condição de treino com maior grau de dificuldade, os ratos tratados com adrenalina, mas não os animais tratados com salina, mostraram retenção significativa na memória de reconhecimento do objeto novo quando testados 1,5 e 24 horas depois do treino. Depois, mostramos que a melhora de retenção na memória testada 96 horas depois do treino induzida por adrenalina foi prevenida pela administração sistêmica pré-treino do antagonista de β-adrenoreceptores, propranolol. Estes resultados sugerem que, como observado anteriormente em experimentos usando tarefas com caráter aversivo/emocional, a adrenalina modula a consolidação da memória de reconhecimento e que seus efeitos necessitam da ativação de receptores β-adrenérgicos.

Orientador: Sheila Canevese Rahal / Resumo: O estudo foi dividido em duas abordagens. Na primeira efetuou-se uma revisão sobre alguns aspectos da cartilagem articular (generalidades e histogênese), patogênese da osteoartrite, bem como algumas possibilidades de tratamentos intra-articulares. Na segunda foi desenvolvido estudo experimental que teve por objetivos avaliar o comportamento do ácido hialurônico (AH) e da triancinolona acetonida (TA), utilizados de forma isolada ou combinada, no processo de diferenciação condrogênica de células tronco mesenquimais (CTMs) in vitro. Foram utilizadas CTMs equinas pertencentes a um banco celular em terceira passagem. Os pellets de CTMs foram divididos equitativamente, sendo estabelecidos quatro grupos, cada um com três amostras: Controle, AH, TA e AH/TA. O cultivo foi mantido por 14 dias. O potencial de diferenciação condrogênica foi analisado mediante avaliação histomorfologica, produção de GAG e imunohistoquímica. Histomorfologicamente o grupo AH/TA e, mais especificamente no AH, as células apresentaram características semelhantes ao tecido articular. A produção de GAG foi intensa para o Grupo Controle, moderada para o AH/TA, e mínima para os grupos TA e AH. Nos grupos controle e TA as células não apresentaram morfologia similar a condrócito. No dia 14, nenhum grupo teve marcação superior para colágeno tipo II quando comparada com o controle. A matriz extracelular dos grupos AH e AH/TA teve marcação mais intensa para colágeno tipo II do que os grupos TA e controle. De uma forma ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:44:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / As três desiodases de iodotironina catalizam a iniciação (D1, D2) e o término (D3) dos efeitos dos hormônios tireoideanos nos vertebrados. Enquanto D1 e D3 são proteínas de meia-vida longa localizadas na membrana plasmática, a D2 é uma proteína residente do retículo endoplasmático com meia-vida de apenas 20 min. Nesta série de estudos, foram investigados: (1) os efeitos causados pela combinação da disrupção do gene da D2 (Dio2-/-) com a deficiência familiar de D1 (camundongos C3H) na homeostase do hormônio tiroideano e apesar da múltipla deficiência de D1 e D2, animais C3H-D2KO apresentam T3 sérico na faixa eutiroidea, sugerindo mecanismos compensatórios, que promovem (i) aumento de aproximadamente 2 vezes nos níveis de T4 sérico, comparando com camundongos da linhagem C57/BL6 (C57) e, (ii) aumento da atividade de D1 hepática e renal, 8,4 e 2,0 vezes, respectivamente, em comparação com animais C3H. E ainda, este mecanismo compensatório não depende de aumento da atividade da glândula tiróide ou diminuição do “clearance” de T3 mediado pela D3; (2) o papel da D2 no sistema de retroalimentação negativa do TSH mediado pelo T4 na pituitária, o qual se revelou fundamental neste sistema e que, apesar de sofrer degradação induzida pelo substrato como em qualquer outro tecido que expressa D2, a alta taxa de síntese da enzima assegura atividade e, conseqüentemente, produção constante de T3, mesmo na vigência de doses de T4 muito acima do fisiológico; (3) a importância da geração de T3 adaptativa mediada pela D2 para a resposta termogênica do BAT, a qual não está limitada a mediar a responsividade à catecolaminas, mas também promover lipogênese no tecido, essencial para fornecer substrato para oxidação mitocondrial e, conseqüentemente, desacoplamento e geração de calor; (4) o papel da D2 na conversão da célula pré-adiposa marrom em célula madura, que confirmou in vitro a importância da D2 para a capacidade termogênica deste tipo celular e seu papel chave no recrutamento do programa de diferenciação, o qual, na ausência de D2, apresenta um déficit de ~25%. / The three iodothyronine deiodinases catalyze the initiation (D1,D2) and termination (D3) of thyroid hormone effects in vertebrates. While D1 and D3 are long-lived plasma membrane proteins, D2 is an endoplasmic reticulum resident protein with a half-life of only 20 min. In these series of studies, we investigated: (1) the effects in thyroid hormone homeostasis caused by the combined targeted disruption of D2 gene (Dio2-/-) and inbred D1 deficiency (C3H mice), and despite the multiple D1 and D2 deficiency, C3H-D2KO animals present serum T3 in the euthyroid range, suggesting compensatory mechanisms that promote (i) ~2 fold increase in serum T4, when compared to C57/BL6 (C57) mice and (ii) increase in hepatic and renal D1 activity of 8.4 and 2.0 fold, respectively, when comparing to C3H animals. Furthermore, this compensatory mechanism does not depend on increased thyroidal activity or decreased in D3-mediated T3 clearance.; (2) D2 role in the T4-mediated TSH feedback in the pituitary, which place D2 in a pivotal role in this system, and despite being target to the substrate induced degradation as in any other D2-expressing tissue, the high rate of D2 synthesis assure activity, and consequently, constant T3 production, even at high doses of T4, well above the physiological levels; (3) the importance of adaptive D2-mediated T3 generation to the BAT thermogenic response, which is not limited to mediate responsiveness to catecholamines, but also promote lipogenesis in the tissue, essential to make available substrate for mitochondrial oxidation and, consequently, uncoupling and heat generation; (4) D2 role in brown pre-adipocyte to mature cell conversion, confirming in vitro the importance of D2 to this cell type thermogenic capacity, and its key role in the differentiation program recruitment, which in D2 absence, presents a ~25% déficit. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A manipulação neonatal imprime alterações no desenvolvimento neuroendócrino, morfológico e comportamental de ratos. A área pré-óptica medial (MPOA) contém neurônios produtores do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) que estão intimamente relacionados com a reprodução. Os núcleos periventricular anteroventral (AVPV) e a amígdala medial póstero-dorsal (MePD) são áreas do sistema nervoso central (SNC) que apresentam receptores de estrógeno, portanto poderiam estar atuando no feedback das gonadotrofinas. O objetivo deste trabalho foi verificar os efeitos da manipulação neonatal sobre o volume do núcleo, a densidade de células, o diâmetro do corpo celular de neurônios e o número total estimado de neurônios da MePD e AVPV dos lados direito e esquerdo, em ratas aos 11 e 90 dias de idade. Na MPOA, foram avaliadas a densidade de células e o diâmetro do corpo celular de neurônios. A MPOA apresentou uma redução da densidade numérica de 50% em ratas manipuladas de 11 dias e 50% em ratas manipuladas aos 90 dias de idade. A manipulação neonatal provocou alterações nos parâmetros analisados nas três áreas estudadas, quando comparadas aos grupos não manipulados. Na MePD a redução foi 63% e de 47% respectivamente aos 11 e aos 90 dias de idade. No AVPV a redução foi de 44% e de 54% aos 11 e 90 dias de idade. As dimensões lineares do soma dos neurônios da MePD e MPOA apresentaram uma redução de tal forma que o diâmetro dos neurônios no grupo manipulado foi significativamente menor do que o grupo não manipulado. Mas as dimensões lineares dos neurônios do AVPV não apresentaram alterações significativas. A manipulação neonatal por uma causa ainda desconhecida induz a alterações estáveis na MPOA, MePD e AVPV. A diminuição do número de neurônios nessas estruturas pode explicar a redução da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) em ratas adultas, manipuladas no período neonatal.

Em ratos, um procedimento simples, como “manipular” os filhotes por alguns minutos durante as duas primeiras semanas de vida, pode marcar decisivamente o desenvolvimento do indivíduo. Assim, esse modelo experimental tem sido muito utilizado para se examinar os mecanismos pelos quais variações precoces do ambiente do animal podem afetar seu desenvolvimento. A manipulação neonatal tem como conseqüência, na vida adulta, uma série de alterações comportamentais e neuroendócrinas que se caracterizam basicamente por uma diminuição do medo. Por outro lado, esse procedimento também induz a uma diminuição da função reprodutiva tanto em machos quanto em fêmeas. No entanto, os mecanismos neurais afetados por essas intervenções no período neonatal são pouco conhecidos. Em filhotes de ratos, a identificação da mãe é vital para a sobrevivência. Esse reconhecimento ocorre devido ao aprendizado olfatório, que se dá por condicionamento, através do pareamento do cuidado maternal (estímulo tátil) com o cheiro da mãe. O estímulo tátil, realizado pela mãe, atua sobre o locus coeruleus promovendo um aumento na liberação de noradrenalina no bulbo olfatório, que vai resultar na fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatória. Os resultados apresentados nessa tese mostram que a manipulação neonatal repetida interfere com esse aprendizado olfatório, impedindo o reconhecimento do odor maternal. Esse efeito da manipulação neonatal é dependente de sexo, pois apenas as fêmeas foram afetadas. A manipulação neonatal interfere com a via noradrenalina/CREB, pois as ratas do grupo manipulação repetida aos 7 dias após o nascimento apresentam uma redução no conteúdo de noradrenalina no bulbo olfatório e um aumento no conteúdo de MHPG (metabólito da noradrenalina), indicando um aumento da atividade noradrenérgica no bulbo olfatório. Esse aumento pode interferir com a fosforilação do CREB, uma vez que os ratos manipulados não apresentam um aumento na fosforilação do CREB. Portanto, a ausência do reconhecimento da mãe, pelo filhote manipulado, provavelmente seja devido a um aumento da estimulação tátil que o filhote recebe o que, por sua vez, altera o sistema noradrenérgico, que está envolvido na regulação da fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatório no bulbo olfatório. Além de interferir na relação mãe-filhote, experiências no início da vida do indivíduo podem determinar o comportamento sexual do animal quando adulto, isto provavelmente ocorre porque os odores que são associados à infância, apresentam um valor na vida adulta, entretanto, o papel desse odor muda da infância (reconhecimento da mãe) para a vida adulta (reprodução). Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida reduz a motivação sexual tanto em machos quanto em fêmeas, evidenciado pelo teste de preferência sexual. O efeito da manipulação neonatal sobre a ausência de preferência sexual é dependente de sexo, pois em machos a experiência sexual foi capaz de reverter esse efeito, o que não aconteceu em fêmeas. Assim como a motivação sexual adequada, a regulação da secreção do hormônio liberador de gondadotrofinas (GnRH) também é essencial para o sucesso reprodutivo. O GnRH desempenha um papel crucial na receptividade sexual e na ovulação. O sistema noradrenérgico e o óxido nitrérgico apresentam um papel fundamental na regulação indireta da secreção do GnRH. Ratas manipuladas no período neonatal, quando adultas, apresentam um aumento do conteúdo de GnRH na área pré-óptica medial. Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida não altera o conteúdo de noradrenalina e MHPG na pré-óptica medial e hipotálamo médio basal. No entanto, o conteúdo de óxido nítrico no hipotálamo está reduzido nas ratas do grupo manipulação repetida, podendo ser uma das prováveis causa do aumento do conteúdo de GnRH na pré-óptica medial da rata manipulada no período neonatal, resultando na redução do pico de LH na tarde do proestro e conseqüentemente na redução da ovulação. Em conclusão, a manipulação no período neonatal interfere negativamente no estabelecimento de relações sociais como a relação mãe-filhote e a escolha do parceiro sexual.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-05-22T17:09:55Z No. of bitstreams: 1 AlexandreGonçalves.pdf: 1066005 bytes, checksum: 0dd5d05f77bc7fa9804921a2ee557d8e (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2015-05-25T11:14:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 AlexandreGonçalves.pdf: 1066005 bytes, checksum: 0dd5d05f77bc7fa9804921a2ee557d8e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-25T11:14:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AlexandreGonçalves.pdf: 1066005 bytes, checksum: 0dd5d05f77bc7fa9804921a2ee557d8e (MD5) / INTRODUÇÃO: O hormônio tireoidiano (HT) tem um papel central na homeostase metabólica atuando sobre a lipólise e controle do colesterol. Entretanto, HT tem profundos efeitos sobre o coração através de seu receptor α1. Assim, agonistas seletivos β tireoidianos, como GC-1, de ação comprovada sobre a taxa metabólica, níveis séricos de colesterol e lipólise, sem afetar o ritmo cardíaco, apresenta-se com grande interesse terapêutico para combate a doenças como obesidade e dislipidemia. Entretanto, nenhum estudo, até o momento, procurou testar a ação de tal substância em organismo submetido a esforço físico. OBJETIVO: Investigar o efeito do GC-1 sobre a tolerância ao exercício de ratos com hipotireoidismo experimental, submetidos a sessões de natação. MATERIAIS E MÉTODO: Foram utilizados 48 ratos divididos em seis grupos: grupo controle (C), grupo hipotireoideo sem tratamento (HIPO), grupos de ratos com hipotireoidismo tratados com T4 1x (T4) ou 10 vezes superior (10xT4), grupos de ratos com hipotireoidismo tratados com GC-1 1x (GC-1) ou 10 vezes superior (10xGC-1). Após oito semanas de tratamento os animais foram submetidos a um teste de tolerância ao esforço de natação através da mensuração do tempo em segundos em que os ratos conseguiam nadar sem submergirem por mais de dez segundos. Em seguida, os animais foram eutanasiados e coletados amostras de sangue para análise bioquímica, retirada do coração e músculo sóleo para pesagem e análise morfométrica do cardiomiócito. Resultados: O hipotireoidismo diminuiu a tolerância ao exercício dos animais e o tratamento com T4 e GC-1 recuperou a níveis normais. Contudo, doses elevadas de T4 também diminuíram a tolerância ao exercício físico. Por outro lado, doses elevadas de GC-1 não diminuíram a tolerância ao exercício. Interessantemente, animais hipotireóideos, tratados ou não com T4, assim como GC-1 e mesmo altas doses de GC-1 (10x) não alteraram o diâmetro dos cardiomiócitos e o peso relativo do músculo sóleo. Por outro lado, altas doses de T4 aumentaram significativamente o diâmetro dos cardiomiócitos e induziram atrofia do músculo sóleo. Conclusão: Ao contrário de T4, GC-1, tanto em doses 1x quanto em doses elevadas não modificam a tolerância ao exercício físico de ratos com hipotireoidismo. ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / INTRODUCTION: Thyroid hormone (TH) has a central role in metabolic homeostasis acting on lipolysis and cholesterol control. However, HT has profound effects on the heart by its receptor α1. Thus , selective β thyroid agonists such as GC - 1 , that has proven action on the metabolic rate , serum cholesterol levels and lipolysis without affecting heart rate, presented with great therapeutic value to fight diseases such as obesity and dyslipidemia . However, no study to date sought to test the action of this substance in the organism undergone physical effort. AIM: Investigate the effect of GC-1 on tolerance to exercise in rats with experimental hypothyroidism. MATERIALS AND METHODS: Six groups with eight animals were studied: control group (C), hypothyroid group without treatment (HYPO); hypothyroidism treated with T4 1x (T4) or 10 times higher (10×T4); hypothyroidism treated with equal molar doses of GC-1 (GC-1) or 10 times higher (10×GC-1). After eight weeks, each animal underwent an exercise tolerance test by measuring the time (seconds), in which the rats were swimming with a load attached to their tails without being submerging for more than 10 sec. After the test, the animals were euthanized, and blood samples were collected for biochemical analysis, and the heart and soleus muscle were removed for weighing and morphometric analysis of the cardiomyocyte. RESULTS: Hypothyroidism significantly reduced tolerance to exercise and, treatment with GC-1 1× or T4 recover tolerance test to normal parameters. However, high doses of T4 also decreased tolerance to physical exercise. Conversely, ten times higher doses of GC-1 did not impair tolerance to exercise. Interestingly, hypothyroidism, treated or not with T4, GC-1 or even high doses of GC-1 (10x) did not change cardiomyocyte diameter and relative weight of the soleus muscle. In contrast, higher doses of T4 significantly increased cardiomyocyte diameter and induced atrophy of the soleus muscle. CONCLUSION: Unlike T4, GC-1 in high doses did not modify tolerance to physical exercise in the rats with hypothyroidism.

A manipulação neonatal imprime alterações no desenvolvimento neuroendócrino, morfológico e comportamental de ratos. A área pré-óptica medial (MPOA) contém neurônios produtores do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) que estão intimamente relacionados com a reprodução. Os núcleos periventricular anteroventral (AVPV) e a amígdala medial póstero-dorsal (MePD) são áreas do sistema nervoso central (SNC) que apresentam receptores de estrógeno, portanto poderiam estar atuando no feedback das gonadotrofinas. O objetivo deste trabalho foi verificar os efeitos da manipulação neonatal sobre o volume do núcleo, a densidade de células, o diâmetro do corpo celular de neurônios e o número total estimado de neurônios da MePD e AVPV dos lados direito e esquerdo, em ratas aos 11 e 90 dias de idade. Na MPOA, foram avaliadas a densidade de células e o diâmetro do corpo celular de neurônios. A MPOA apresentou uma redução da densidade numérica de 50% em ratas manipuladas de 11 dias e 50% em ratas manipuladas aos 90 dias de idade. A manipulação neonatal provocou alterações nos parâmetros analisados nas três áreas estudadas, quando comparadas aos grupos não manipulados. Na MePD a redução foi 63% e de 47% respectivamente aos 11 e aos 90 dias de idade. No AVPV a redução foi de 44% e de 54% aos 11 e 90 dias de idade. As dimensões lineares do soma dos neurônios da MePD e MPOA apresentaram uma redução de tal forma que o diâmetro dos neurônios no grupo manipulado foi significativamente menor do que o grupo não manipulado. Mas as dimensões lineares dos neurônios do AVPV não apresentaram alterações significativas. A manipulação neonatal por uma causa ainda desconhecida induz a alterações estáveis na MPOA, MePD e AVPV. A diminuição do número de neurônios nessas estruturas pode explicar a redução da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) em ratas adultas, manipuladas no período neonatal.

Em ratos, um procedimento simples, como “manipular” os filhotes por alguns minutos durante as duas primeiras semanas de vida, pode marcar decisivamente o desenvolvimento do indivíduo. Assim, esse modelo experimental tem sido muito utilizado para se examinar os mecanismos pelos quais variações precoces do ambiente do animal podem afetar seu desenvolvimento. A manipulação neonatal tem como conseqüência, na vida adulta, uma série de alterações comportamentais e neuroendócrinas que se caracterizam basicamente por uma diminuição do medo. Por outro lado, esse procedimento também induz a uma diminuição da função reprodutiva tanto em machos quanto em fêmeas. No entanto, os mecanismos neurais afetados por essas intervenções no período neonatal são pouco conhecidos. Em filhotes de ratos, a identificação da mãe é vital para a sobrevivência. Esse reconhecimento ocorre devido ao aprendizado olfatório, que se dá por condicionamento, através do pareamento do cuidado maternal (estímulo tátil) com o cheiro da mãe. O estímulo tátil, realizado pela mãe, atua sobre o locus coeruleus promovendo um aumento na liberação de noradrenalina no bulbo olfatório, que vai resultar na fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatória. Os resultados apresentados nessa tese mostram que a manipulação neonatal repetida interfere com esse aprendizado olfatório, impedindo o reconhecimento do odor maternal. Esse efeito da manipulação neonatal é dependente de sexo, pois apenas as fêmeas foram afetadas. A manipulação neonatal interfere com a via noradrenalina/CREB, pois as ratas do grupo manipulação repetida aos 7 dias após o nascimento apresentam uma redução no conteúdo de noradrenalina no bulbo olfatório e um aumento no conteúdo de MHPG (metabólito da noradrenalina), indicando um aumento da atividade noradrenérgica no bulbo olfatório. Esse aumento pode interferir com a fosforilação do CREB, uma vez que os ratos manipulados não apresentam um aumento na fosforilação do CREB. Portanto, a ausência do reconhecimento da mãe, pelo filhote manipulado, provavelmente seja devido a um aumento da estimulação tátil que o filhote recebe o que, por sua vez, altera o sistema noradrenérgico, que está envolvido na regulação da fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatório no bulbo olfatório. Além de interferir na relação mãe-filhote, experiências no início da vida do indivíduo podem determinar o comportamento sexual do animal quando adulto, isto provavelmente ocorre porque os odores que são associados à infância, apresentam um valor na vida adulta, entretanto, o papel desse odor muda da infância (reconhecimento da mãe) para a vida adulta (reprodução). Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida reduz a motivação sexual tanto em machos quanto em fêmeas, evidenciado pelo teste de preferência sexual. O efeito da manipulação neonatal sobre a ausência de preferência sexual é dependente de sexo, pois em machos a experiência sexual foi capaz de reverter esse efeito, o que não aconteceu em fêmeas. Assim como a motivação sexual adequada, a regulação da secreção do hormônio liberador de gondadotrofinas (GnRH) também é essencial para o sucesso reprodutivo. O GnRH desempenha um papel crucial na receptividade sexual e na ovulação. O sistema noradrenérgico e o óxido nitrérgico apresentam um papel fundamental na regulação indireta da secreção do GnRH. Ratas manipuladas no período neonatal, quando adultas, apresentam um aumento do conteúdo de GnRH na área pré-óptica medial. Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida não altera o conteúdo de noradrenalina e MHPG na pré-óptica medial e hipotálamo médio basal. No entanto, o conteúdo de óxido nítrico no hipotálamo está reduzido nas ratas do grupo manipulação repetida, podendo ser uma das prováveis causa do aumento do conteúdo de GnRH na pré-óptica medial da rata manipulada no período neonatal, resultando na redução do pico de LH na tarde do proestro e conseqüentemente na redução da ovulação. Em conclusão, a manipulação no período neonatal interfere negativamente no estabelecimento de relações sociais como a relação mãe-filhote e a escolha do parceiro sexual.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Economia e Medicina Veterinária, Programa de Pós-Graduação em Saúde Animal, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2017-03-07T16:05:29Z No. of bitstreams: 1 2016_MirnaRibeiroPorto.pdf: 1979579 bytes, checksum: 61a39b273134ff27210cba31c3b811ed (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2017-03-21T11:45:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_MirnaRibeiroPorto.pdf: 1979579 bytes, checksum: 61a39b273134ff27210cba31c3b811ed (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-21T11:45:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_MirnaRibeiroPorto.pdf: 1979579 bytes, checksum: 61a39b273134ff27210cba31c3b811ed (MD5) / Leucaena leucocephala (leucena) é uma leguminosa de alta qualidade e importância forrageira para a produção animal nos trópicos, apesar da presença do princípio tóxico mimosina nas folhas. Este aminoácido não-protéico tóxico tem o potencial de causar alopecia, emagrecimento, infertilidade, hiperplasia tireoidiana, hipotireoidismo e morte. Sua ação tóxica é descrita desde a década de 50, principalmente em ruminantes, e em 1980, a bactéria ruminal Synergistes jonesii foi descoberta e posteriormente distribuída em alguns países como um inóculo oral para superar esses efeitos tóxicos. No entanto, nos últimos tempos, uma série de fatores, incluindo: inquéritos sobre o estado da toxicidade em todo o mundo; melhor compreensão da química; modo de ação das toxinas; taxonomia e ecologia do filo de Synergistes; melhores métodos de inoculação e melhores soluções de manejo, além de atividades de extensão de conscientização têm elucidado dúvidas sobre ocorrência e importância da toxicidade em muitos países do mundo. Pesquisas em andamento são vitais para o sucesso futuro dos sistemas de alimentação de leucena. Este trabalho investigou as principais alterações clínicas e dermatopatológicas de equinos intoxicados natural e experimentalmente por Leucaena leucocephala. Os surtos ocorreram nos estados de SP e GO, onde seis cavalos após a ingestão de casca e/ ou folhas da planta apresentaram alopecia, principalmente na crina e cauda. Nesses animais o diagnóstico foi baseado na observação da ingestão da planta e dos sinais clínicos. Oito animais foram intoxicados experimentalmente, e neles foram realizados exames clínico, biópsias da pele das regiões de crina, dorso e cauda e feita a dosagem sérica de tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4). Alopecia da crina e cauda foi o principal sinal clínico observado, acompanhado de anorexia, emagrecimento e apatia em todos os animais. Os níveis de T3 e T4 total apresentaram queda significativa (p ≤ 0,05) na terceira semana de ingestão da leucena quando comparado aos níveis basais. As alterações histológicas observadas nas biópsias de pele demonstram acentuada telogenização dos folículos pilosos ao final dos experimentos. Os achados clínico-patológicos em equinos intoxicados são semelhantes aos observados em ruminantes. A intoxicação experimental de equinos pela planta evidenciou o acentuado declínio dos níveis dos hormônios tireoideanos, sugerindo efeito bociogênico da mimosina e seus compostos derivados, com hipotireoidismo transitório e alopecia devido à acentuada redução da atividade folicular. / Leucaena leucocephala (leucaena) is a high quality legumes and forage value for livestock production in the tropics, despite the presence of mimosine the leaves. This non-toxic amino acid protein has the potential to cause alopecia, weight loss, infertility, thyroid hyperplasia, hypothyroidism and death. Its toxic action is described since the 50s, especially in ruminants, and in 80s, ruminal bacteria Synergistes jonesii was discovered and subsequently distributed in some countries as an oral inoculum to overcome these toxic effects. However, in recent times, a number of factors, including: survey of the state of toxicity throughout the world; better understanding of chemistry; mode of action of toxins; taxonomy and ecology of synergistetes phylum; best inoculation methods and best management solutions, and awareness outreach activities have clarified doubts about the occurrence and importance of toxicity in many countries. Ongoing research is vital to the future success of leucaena supply systems. This paper investigated the main clinical changes of horses natural and experimentally intoxicated by Leucaena leucocephala. Outbreaks occurred in the SP and GO States, where six horses after eating bark and/ or leaves of the plant presented alopecia mainly in mane and tail. In these animals, the diagnosis was based on the observation of plant intake and clinical signs. Eight animals were experimentally intoxicated, clinical examination was performed and skin biopsies taken from mane, back and tail regions and triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) serum levels assayed. Alopecia in the mane and tail was the main clinical signs observed, accompanied by anorexia, weight loss and lethargy in all animals. T3 and total T4 showed significant decrease in the serum levels (p ≤ 0.05) in the third week of intake of leucaena compared to baseline levels. Marked telogenization of hair follicles at the end of the experiments were observed in skin biopsies. The clinical and pathological findings in intoxicated horses are similar to those observed in ruminant animals. Experimental poisoning of horses by the plant highlights the marked decline in levels of thyroid hormones, suggesting goitrogenic effect of mimosine and its derived compounds, with transient hypothyroidism and alopecia due to accentuated reduction in follicular activity.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2010. / Submitted by Max Lee da Silva (bruce1415@hotmail.com) on 2011-06-17T22:47:36Z No. of bitstreams: 1 2010_JUANABOTTEGAWOITECHUMAS.pdf: 2526913 bytes, checksum: 393eae07e27e8dbddd31dbac8a807542 (MD5) / Approved for entry into archive by Guilherme Lourenço Machado(gui.admin@gmail.com) on 2011-06-20T12:32:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_JUANABOTTEGAWOITECHUMAS.pdf: 2526913 bytes, checksum: 393eae07e27e8dbddd31dbac8a807542 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-20T12:32:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_JUANABOTTEGAWOITECHUMAS.pdf: 2526913 bytes, checksum: 393eae07e27e8dbddd31dbac8a807542 (MD5) / A Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoideano (SRHT) é uma patologia caracterizada pela resposta reduzida dos tecidos-alvo ao hormônio tireoideano (HT). Ocorre comumente devido a mutações em um alelo do gene do receptor do hormônio tireoideano β (TRβ) que codifica para um TR mutante, o qual inibe a função do TRβ wt, fenômeno conhecido como dominância negativa. Em genes regulados positivamente pelo T3, o mecanismo molecular de dominância negativa tem sido bastante estudado. Porém, o mecanismo com que esta ocorre em genes cuja transcrição é reprimida por T3 precisa ser melhor elucidado. Estudos indicam que o PPAR é capaz de se dimerizar com o TR e inibir seletivamente a atividade transcricional exercida pelos TRs por competição com o RXR na ligação ao DNA e que o TR também é capaz de inibir a atividade transcricional exercida pelo PPAR. O mecanismo dessa inibição não está bem esclarecido. O primeiro objetivo do presente estudo foi investigar o mecanismo molecular do efeito dominante negativo exercido pelo mutante TRβ-F451X, em genes regulados negativamente pelo T3 e a importância da dimerização nesse fenômeno. Essa mutação é encontrada em pacientes com SRHT que apresentam severo retardo mental, distúrbio no desenvolvimento da fala e hiperatividade. Nossos resultados mostraram que o mutante F451X exerce dominância negativa sobre TRβ nativo em promotor de TRH e AP-1. Observamos que o TRβ1 wt e os mutantes F451X e G345R, outro mutante da síndrome, se heterodimerizam com o RXR em TRH e essa dimerização parece ser importante para que o efeito de dominância negativa em TRH seja observado. Essa heterodimerização não foi observada em AP-1, porém ocorre dominância negativa, sugerindo que outro mecanismo diferente da heterodimerização esteja envolvido no fenômeno. O segundo objetivo foi investigar a presença de dominância negativa do TRβ1 wt e TRβ1 F451X em genes regulados pelo receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR). Observamos que o TRβ1 wt na proporção 1:5 e o mutante F451X na proporção 1:1 apresentaram inibição da ação do PPARγ e que a dimerização e a interação com correpressores parece ser importante para a ocorrência da dominância negativa sobre PPAR em DR1. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The Syndrome of Resistance to Thyroid Hormone (RTH) is a disease characterized by reduced response of target tissues to thyroid hormone (TH). Commonly occurs due to mutations in one allele of the thyroid hormone receptor β (TRβ), which encodes a TR mutant, which inhibits the function of TRβ wt, a phenomenon known as a dominant negative. In positively regulated genes by T3, the molecular mechanism of negative dominance has been well studied. However, the mechanism through which this occurs in genes whose transcription is repressed by T3 needs to be better elucidated. Studies indicate that PPAR is able to dimerize with TR and selectively inhibit the transcriptional activity exerted by TRs by competing with RXR on DNA binding and that the TR is also able to inhibit the transcriptional activity exerted by PPAR. The mechanism of this inhibition is not clear. The first objective of this study was to investigate the molecular mechanism of the effect exerted by the dominant negative mutant TRβ-F451X in genes negatively regulated by T3 and the importance of dimerization in this phenomenon. This mutation is found in patients with RTH who have severe mental retardation, developmental disorder of speech and hyperactivity. Our results showed that the mutant F451X TRβ exerts dominant negative effect on native TRH promoter and AP-1. We observed that the TRβ1 wt and the mutants G345R and F451X, another mutant of the syndrome, if heterodimerize with RXR on HRT and this dimerization appears to be important for the effect of dominant negative TRH is observed. This heterodimerization was not observed in AP-1, but is dominant negative, suggesting that another mechanism different from that heterodimerization is involved in the phenomenon. The second objective was to investigate the presence of dominant negative TRβ1 wt TRβ1 F451X and in genes regulated by receptor activated by peroxisome proliferators (PPAR). We observed that wt TRβ1 in proportion 1:5 and 1:1 F451X mutant inhibited the action of PPARγ and that dimerization and interaction with correpressors seems important for the occurrence of the dominant negative effect on PPAR in DR1.