L’acquisition de la fertilité chez les mammifères est le résultat d’un long processus de développement et de maturation de l’axe gonadotrope. Cette fonction cruciale à la survie des espèces est orchestrée par une poignée de cellules localisées au niveau de l’aire préoptique hypothalamique chez le rongeur, sécrétant la gonadotropin-releasing hormon (GnRH). La GnRH stimule la sécrétion de LH et de FSH par l’adénohypophyse, qui stimulent à leur tour les gonades. Les cellules à GnRH naissent dans l’épithélium voméronasal pendant le développement embryonnaire et migrent le long des axones voméronasaux pour atteindre l’hypothalamus. A la naissance le système est entièrement en place, toutefois il subira une phase de maturation avant d’atteindre la puberté, signant le début de la fertilité. Chez l’homme, un défaut de sécrétion de GnRH peut conduire à un hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique (IHH) caractérisé par une subfertilité et une puberté retardée voire absente, ou même à un syndrome de Kallmann. Dans une grande partie des cas ce défaut de sécrétion est lié à un défaut de développement prénatal et à une diminution du nombre de neurones à GnRH dans dans l’hypothalamus. Depuis peu, la grande famille des semaphorines, déjà connues pour leurs effets chimiotactiques dans certains types cellulaires, et en particulier la semaphorine3A (Sema3A) via son récepteur la Neuropilin-1 (Nrp1), a été décrite comme un facteur indispensable au développement du système à GnRH et décrit comme un « gène Kallmann ». Toutefois son rôle spécifique dans les cellules à GnRH reste à élucider. Le premier objectif de ma thèse a donc été de déterminer le rôle de l’expression du récepteur Nrp1 dans les neurones à GnRH. Le suivi de la maturation sexuelle des animaux Gnrh::cre, Nrp1loxp/loxp (qui n’expriment pas la Nrp1 exclusivement dans les neurones à GnRH) a révélé l’apparition d’une puberté précoce et d’un phénotype de surpoids en comparaison aux animaux contrôles, corrélé à une accumulation des cellules à GnRH dans l’aire préoptique. L’étude de l’embryogenèse du système à GnRH chez ces animaux a démontré une augmentation du nombre de cellules à GnRH pendant leur migration. Nos résultats obtenus in vivo et in vitro suggèrent que la signalisation Nrp1 a un impact sur la survie des neurones à GnRH, et qu’elle module la motilité des cellules en migration et influe leur positionnement dans le cerveau. Le deuxième objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle de l’exocytose dépendante du calcium et donc de la neurosécrétion dans les neurones à GnRH sur leur développement. Le suivi de la physiologie d’animaux Gnrh::cre; iBot, dont l’exocytose dépendante du calcium est abolit par clivage de protéine VAMP2/synaptobrevin 2 dans le neurone à GnRH, a révélé l’apparition de deux phénotypes distincts selon la pénétrance du transgène : un groupe ayant une puberté normale et un poids comparable aux animaux contrôles, et un groupe ayant une puberté retardée voire inexistante associé à un surpoids. Ces derniers présentent un IHH, une augmentation du tissu adipeux périgonadique et une hyperleptinémie, alors que la distribution des neurones à GnRH dans le cerveau n’est pas altérée. Ces données mettent en évidence le fait que l’activité de neurosécrétion dans les neurones à GnRH ne serait pas nécessaire pour leur développement embryonnaire, mais qu’elle pourrait jouer un rôle dans le maintien de l’homéostasie énergétique.Ces deux études mettent en avant un lien étroit entre axe gonadotrope et métabolisme énergétique chez les mammifères et ont dévoilés de nouveaux mécanismes qui pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la reproduction chez l’homme. / Fertility in mammals is the result of a long development and maturation process of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The reproductive function is orchestrated by a small population of neurons, located in preoptic area of hypothalamus in rodents, and releasing in a pulsatile manner Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) in the portal blood vessels, where it is transported to the anterior pituitary gland. GnRH neuropeptide triggers synthesis and release of the gonadotropins LH and FSH, which in turn stimulates development and function of the gonads. GnRH neurons differenciate extracerebraly in the nasal placode and migrate from the vomeronasal organ to the forebrain along olfactory/vomeronasal nerves. At birth, the system is ready, however it will undergo a maturation phase before reaching puberty, signing the beginning of fertility. Deficiency in GnRH release can lead to idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH), characterized by a defect in sexual maturation and delayed or no puberty, or even to Kallmann syndrome when the IHH is associated with a deficit in the sens of smell. These phenotypes could be linked to a defect during GnRH neuron migration period and a decrease of GnRH cells located in hypothalamus after birth. Numerous studies have described the influence of different molecules on the migration of GnRH neurons. Recently, the semaphorin family, well known for its chemotactic effects in some cell types, and particularly the semaphorin3A (Sema3A), has been described by our laboratory as an essential factor for the guidance of GnRH neurons during embryogenesis, and characterized as a « Kallmann gene ». However, the role of Sema3A, and its specific receptor Neuropilin-1 (Nrp1) in GnRH neurons remains to be elucidated. The first objective of my thesis was to determine the role of the expression of Nrp1 in GnRH neurons. The analysis of sexual maturation in mice in which Nrp1 expression was selectively knocked out in GnRH neurons revealed a precocious onset of puberty and overweight compared to control littermates, correlated with an accumulation of GnRH neurons in preoptic area. The study of the development of the GnRH system during embryogenesis has shown an increased number of cells during migration. In vivo and in vitro data suggested the involvement of Nrp1 signaling pathway in the survival of GnRH neurons, the control of their motility during migration, and their final positioning in the brain.The second objective of my thesis was to study the role of Calcium-dependent exocytosis, and thus neurosecretion, in GnRH neurons on their development. The monitoring of Gnrh::cre; iBot animals, in which calcium-dependent exocytosis is abolished by cleavage of VAMP2/synaptobrevin2 protein in GnRH neurons, showed the distinction of two different phenotypes. A subpopulation of mice underwent normal puberty onset, with a similar bodyweight than control littermates, and the other one never reached puberty and developed overweight. The later animals exihibited IHH, increase of the volume of perigonadic fat tissue, and hyperleptinemia, with no alteration of GnRH neuron number and distribution. This data established that neurosecretion in GnRH neurons is not a prerequisite for their migration during embryonic development but revealed that it could play an important role in metabolic homeostasis.Together these two studies highlight an intriguing direct connection between GnRH neurons and energy metabolism in mammals as well as new mechanisms that could be implicated in reproductive physiopathology in human.

Bakgrund: Kroppens ämnesomsättning regleras av den endokrina körteln glandula thyreoidea som sitter på framsidan av halsen. Körtelvävnaden består av ett stort antal mikroskopiska hålrum; folliklar. I follikelcellerna produceras två viktiga hormoner; tyroxin och trijodtyronin. Dessa hormon styr många funktioner i kroppen bland annat upprätthåller de en normal ämnesomsättningen i varje cell i kroppen. Tillståndet då produktionen av dess hormoner inte möter kroppens behov kallas för hypotyreos. Vid denna underfunktion i thyreoidea går kroppen på lågvarv, cellaktiviteten och ämnesomsättningshastigheten i kroppen sjunker. Idag är levotyroxin den rekommenderade förstahandsbehandlingen mot hypotyreos. En andel patienter blir inte hjälpta av standardbehandlingen trots välinställda doser av levotyroxin och tillfredsställande koncentrationer i blodprover. Därför kan det vara motiverat för dessa patienter att pröva en kombinationsbehandling med tillägg av liothyronin. Kombinationsbehandlingen tros kunna uppnå en mer fysiologisk effekt, eftersom behandlingen då efterliknar den normala thyreoideautsöndringen. Syfte: att undersöka om behandlingen av primär hypotyreos blir mer effektiv om liothyronin ges som ett komplement till nuvarande standardbehandling med enbart levotyroxin. Metod: En litteraturstudie av fem vetenskapliga artiklar gjordes i databasen PubMed. Sökorden som användes var ”hypothyroidism”, ”levothyroxine”, ”liothyronine” och ”combination”. Artiklar granskades och användes som underlag för detta examensarbete. Resultat: I samtliga fem undersökta studier sjönk tyroxinkoncentrationen i kombinationsbehandlingen jämfört med monobehandlingen. I studie ett var preferens för studiebehandling störst i kombinationsbehandlingen. Resultaten från studie två visade gynnsamma effekter på 7 av 11 QOL och depression-parametrar vid kombinationsbehandlingen. I samma studie sågs även en placeboeffekt på 10 av 11 parametrar vid monobehandlingen. Studie tre och fem påvisade inga större skillnader mellan behandlingarna. I studie fyra var det totala- och LDLkolesterolnivåer signifikant lägre i kombinationsbehandlingen jämfört med monobehandlingen. Slutsats: Resultaten från studierna var varierande gällande fördelarna av kombinationsbehandling jämfört med monobehandlingen. Inga tydliga mönster avseende på fördelar med kombinationsbehandling observerades eller var tillräckligt starka genom studierna. Variationen kan bero på flera faktorer, det kan troligen bero på att patienterna var olika sjuk i studierna samt att studierna använde sig av olika mätningssystem för att mäta resultaten. Det krävs fler och större studier med längre uppföljningstid som kan fastställa styrkan av kombinationsbehandlingen gentemot monobehandlingen för att kunna dra generella slutsatser om att det finns en fördel med kombinationsbehandlingen framför monobehandlingen.

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In der vorliegenden Arbeit sollte die Wirksamkeit von Altrenogest (Regumate®) und Gonadotropinen bzw. des GnRH-Analogons D-Phe6-GnRH im Rahmen eines Verfahrens zur Brunst- und Ovulationssynchronisation bei besamten, als ingravid detektierten Jung- und Altsauen überprüft werden. Die Untersuchungen wurden an insgesamt 265 Jung- und 542 Altsauen vorgenommen. Die Sauen wurden im Rahmen der ultrasonografischen Trächtigkeitskontrolle, die zwischen den Tagen 21 und 35 nach der ersten künstlichen Besamung durchgeführt wurde, als ingravid detektiert und einer von drei verschiedenen Versuchsgruppen (VG) zugeteilt: VG 1 (n = 490): Applikation von 4 ml Regumate®/Tier/Tag oral über 15 Tage; einmalige subkutane (s.c.) Injektion von 1.000 IE PMSG/eCG 24 Stunden nach letztmaliger Regumate®-Gabe; i.m. Applikation von 500 IE hCG 78 bis 80 h nach PMSG/eCG zur Induktion der Ovulation; VG 2 (n = 135): identisch zu VG 1, aber Gabe von 5 ml Regumate® und 800 IE PMSG; VG 3 (n = 182): identisch zu VG 2, aber Injektion von 50 µg D-Phe6-GnRH zur Induktion der Ovulation. Die Sauen wurden jeweils zweimal im Abstand von 24 und 40 Stunden nach hCG bzw. D-Phe6-GnRH künstlich besamt. Der Erfolg der Behandlungen wurde anhand der sonografischen Untersuchung der Ovarien kontrolliert. Untersuchungen erfolgten zum Zeitpunkt der Trächtigkeitsuntersuchung, am Ende der Regumate®-Behandlung, unmittelbar vor der ersten und unmittelbar nach der zweiten künstlichen Besamung. Trächtigkeits- (TR) und Abferkelrate (AFR) sowie Anzahl insgesamt und lebend geborener Ferkel wurden dokumentiert. Als jeweilige Kontrolltiere dienten Jung- bzw. Altsauen, die brunst- und ovulationssynchronisiert wurden, zur Erstbesamung anstanden und zeitgleich wie die Tiere der Versuchsgruppe besamt wurden. Die Auffindungsrate der Ovarien betrug 88,9 % zum Zeitpunkt der Trächtigkeitsuntersu-chung (TU) und 98,3 % am Ende der Regumate®-Behandlung. Während der Besamungen konnten bei allen untersuchten Tieren die Ovarien dargestellt werden. Zum Zeitpunkt der TU wiesen die Sauen überwiegend Corpora lutea (CL; 56,3 %; p < 0,05) auf. Der zweithäufigste Befund waren Follikel von 2-6 mm Durchmesser (F2-6; 27,7 %; p < 0,05). Durch Altrenogest konnte das Follikelwachstum effektiv gehemmt werden, ohne die spontane Luteolyse zu beeinträchtigen. Mehr als 84 % der Tiere wiesen am Ende der 15-tägigen Behandlung mit Regumate® F2-6 auf. Altsauen, die 4 ml Regumate® erhielten, hatten häu-figer als die mit 5 ml behandelten Tiere polyzystisch degenerierte Ovarien (POD). Zahlrei-che Altsauen, vor allem solche mit periovulatorischen Funktionsgebilden zum Zeitpunkt der Trächtigkeitsuntersuchung (p < 0,05), wiesen zudem CL am Ende der Behandlung auf (16,3 %). Jungsauen ovulierten unabhängig von der ovulationsauslösenden Substanz überwiegend zwischen beiden Besamungen (p < 0,05), während Altsauen zu gleichen Anteilen zwischen den Besamungen und nach der zweiten Besamung ovulierten. Die ovulationsauslösende Substanz, d.h. hCG bzw. GnRH, hatte weder bei Jung- noch bei Altsauen einen Einfluss auf das Ovulationsverhalten. Der Ovulationszeitpunkt war ohne Einfluss auf die Trächtig-keitsrate. Altsauen, die D-Phe6-GnRH erhielten, wurden häufiger tragend als Tiere, die hCG erhielten (p < 0,05). Reziprokes Ergebnis erzielten die Jungsauen (p < 0,05). Kon-trolltiere wiesen Trächtigkeits- bzw. Abferkelraten auf, die bis zu 15,6 % (TR; p < 0,05) bzw. 16,8 % (AFR) höher als die der Versuchstiere waren, da vor allem die Altsauen, nicht aber Jungsauen aller drei Versuchsgruppen schlechtere Fruchtbarkeitsleistungen erzielten. Aus den Ergebnissen ist zu schlussfolgern, dass die kombinierte Anwendung von Altrenogest (Regumate®) und Gonadotropinen bzw. GnRH-Analogon D-Phe6-GnRH zur Brunst- und Ovulationssynchronisation bei besamten, als ingravid detektierten Jung- und Altsauen geeignet ist. Ausgehend von den Ergebnissen ist zu empfehlen, Sauen mit 5 ml Reguma-te®/Tier/Tag zu behandeln (Zyklusblockade). Ein Applikationsintervall von 15 Tagen ist ausreichend. Werden 800 IE PMSG/eCG 24 Stunden nach letztmaliger Regumate®-Applikation verabreicht, kann mit zuverlässiger Stimulation des Follikelwachstums gerechnet werden. Jungsauen sollten 500 IE hCG 78 bis 80 Stunden nach der PMSG/eCG-Gabe erhalten. Bei Altsauen sind dazu 50 µg des GnRH-Analogons D-Phe6-GnRH emp-fehlenswert. Die transkutane Ultrasonografie ist ein geeignetes Verfahren zur Darstellung von Ovarien und ovarieller Funktionskörper.

As células Y-1 pertencem a uma linhagem clonal de células funcionais de córtex adrenal de camundongo, que respondem a ACTH. Em células Y-1, ACTH promove a esteroidogênese (função) e tem efeitos regulatórios complexos na transição G0&#8594;G1&#8594;S do ciclo celular. ACTH promove a transição G0&#8594;G1, mas inibe a transição G1&#8594;S. É possível que a regulação do ciclo celular por ACTH seja mediada pelo controle da expressão dos proto-oncogenes das famílias fos, jun e myc. Nosso laboratório mostrou, anteriormente, que ACTH induz a expressão dos genes fos e jun, mas inibe c-myc. O objetivo deste trabalho foi identificar pontos de controle na expressão dos genes fos, jun e myc e na atividade dos fatores de transcrição AP-1 (dímeros da proteínas Fos e Jun) por ACTH, derivados de cAMP (ativadores de PKA), PMA (ativador de PKC) e FCS (soro fetal bovino). ACTH, PMA e dcAMP aumentam a atividade de ligação de AP-1 a DNA, independentemente de síntese protéica. Ensaios de elongação de cadeia nascente de RNA (run off transcription) mostram que ACTH, PMA e FCS são fortes indutores de c-fos, c-jun e junB, enquanto dcAMP induz apenas c-fos e junB. Hibridizações Northern permitiram estimar a meia-vida dos mRNAs de c-fos e c-jun em 30 min, independentemente do tratamento com ACTH ou PMA. Diferentemente de c-fos, o mRNA de fosB é superinduzido por ActinomicinaD em células Y-1 tratadas com ACTH e PMA. / The Y-1 cells belong to a clonal lineage of functional mouse adrenocortical cells, which are responsive to ACTH. In Y-1 cells, ACTH promotes esteroidogenesis (function) and has complex effects on the G0&#8594;G1&#8594;S transition of the Y-1 cell cycle. ACTH induces the G0&#8594;G1 transition but inhibits the G1+S transition. Probably, the cell cycle regulation by ACTH is mediated by the expression control of the proto-oncogenes from the fos, jun and myc families. Our laboratory has previously shown that ACTH induces the fos and jun genes expression, but inhibits c-myc expression. The target of this work was to identify control points in the fos, jun and myc genes expression and in the AP-1 transcription factors (Fos and Jun proteins dimers) by ACTH, cAMP derivatives (PKA activators), PMA (PKC activator) and FCS (Fetal Calf Serum). ACTH, PMA and dcAMP raise the AP-1 DNA binding activity, independently of protein synthesis. Run off transcription assays show that ACTH, PMA and FCS are strong c-fos, c-jun and junB inducers, while dcAMP induces only c-fos and junB. Northern hybridisations allowed us to estimate the half life of the fos and jun mRNAs in about 30 min, independently of ACTH or PMA treatment. Differently of c-fos, fosB mRNA is superinduced by ActinomicinD treatment in Y-1 cells treated with ACTH or PMA.

Prolylcarboxypeptidase (PRCP, EC3.4.16.2) ist ein ubiquitär exprimiertes Enzym, mit höchster Expression im Maushirn. Es spaltet spezifisch die letzte carboxyterminale Aminosäure von Substraten, deren vorletzte Aminosäure ein Prolin ist. Seine bisher publizierten Substrate Angiotensin II (AngII) und alpha Melanocortin Stimulierendes Hormone (alphaMSH) legen eine Rolle von PRCP in der Entwicklung von kardiovaskulären und metabolischen Krankheiten nahe. Um die in vivo Funktion von PRCP zu studieren, wurde eine Knockout Maus generiert (PRCP-/-). Metabolischer Phänotyp: PRCP-/- Mäuse zeigten generell ein reduziertes Körpergewicht, selbst wenn sie über Monate mit einer Hochfettdiät versorgt wurden. Erhöhte Plasmaleptin Werte und Proopiomelanocortin (pomc) Expression in knockout Hypothalami wiesen auf eine wichtige Rolle von PRCP in der Regulation von Futteraufnahme und Energiehomöostase hin. Eines der Genprodukte von pomc ist alphaMSH, welches im Hypothalamus die Futteraufnahme terminiert. Die carboxyterminale Struktur dieses Neuropeptids erfüllt alle Voraussetzungen, um von PRCP gespalten zu werden. Zudem konnte prcp Promotoraktivität in den selben Hirnstrukturen gezeigt werden, in denen auch alphaMSH-Wirkung beschrieben wurde. Eine mögliche Funktion von PRCP wäre somit die Inaktivierung des Appetitzüglers alphaMSH im Hypothalamus. Kardiovasculärer Phänotyp: Zunächst erwiesen sich zirkulierende Ang-Peptide in PRCP-/- Mäusen als unverändert. Jedoch konnte ein erhöhtes Niveau des Degradationsproduktes Ang1-7 in der Niere gezeigt werden. Die Entdeckung einer erhöhten Enzymaktivität von Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) in PRCP-/- Nieren, wurde als Kompensation der fehlenden PRCP Aktivität in PRCP-/- Nieren interpretiert. bot einen Erklärungsansatz für dieses Ergebnisse. Es wird davon ausgegangen, daß ACE2 die fehlende PRCP Aktivität in knockout Mäusen kompensiert. Das es sich hierbei um eine lokale begrenzte Kompensation handeln muß, zeigten der erhöhte Blutdruck und Herzrate, sowie die milde Herzhypertrophie. Da spezifische prcp Promotoraktivität in Hirnnuclei gefunden wurde, die in die Kontrolle der Herzfrequenz und des Blutdrucks involviert sind, wird eine regulatorische Funktion von Hirnstamm-PRCP auf Herzrhytmus und Blutdruck vermutet. / Prolylcarboxypeptidase (PRCP, EC3.4.16.2) is an enzyme specifically cleaving the last carboxy-terminal amino acid from substrates containing a penultimate proline. Its known potential substrates are linked to cardiovascular and metabolic phenomenon. To analyse the in vivo function of this enzyme a PRCP knockout mouse was generated. Homozygous knockout mice are viable but show tendency of decreased life span. In mice prcp expression is present in all tissues tested with very specific localizations of prcp promotor activity to distinct brain areas within the cortex, hippocampus, hypothalamus and the brain stem. The metabolic phenotype of PRCP deficient mice is characterized by low body weight even when feeding the animals a high fat diet. The increased plasma leptin levels and elevated expression of proopiomelanocortin gene (pomc) found in knockout hypothalami suggests an involvement of PRCP in the regulation of food intake and energy homeostasis. One of the gene products of pomc is alpha-melanocortin stimulating hormone (alphaMSH) that is terminating feeding when released from hypothalamic POMC neurons. Its carboxy-terminal structure is fitting the cleavage preferences of PRCP. Prcp promotor activities are localized in arcuate nucleus and paraventricular nucleus, brain areas of known alphaMSH signalling, supporting a role of PRCP in the degradation of central alphaMSH. The impact of PRCP on angiotensin II (AngII) metabolism was studied by determining the level of AngII and its degradation product Ang1-7 in blood and tissues. But instead of increased AngII levels due to the missing degradation enzyme in knockout mice, Ang1-7 levels were increased in kidney. These results were explainable by the increased activity of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) found in kidney. Probably ACE2 is compensating the lack of PRCP in the knockout mouse. Nevertheless, blood pressure and heart rate of PRCP knockout mice was increased. The mild hypertension was accompanied by mild hypertrophy of the hearts. Prcp promotor activity was found in brain stem an area important for regulation of blood pressure and heart rate suggesting that central PRCP regulates blood pressure.

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We present the case of a 7-month-old baby with Cushing’s disease due to an adrenocorticotropic hormone (ACTH)-secreting pituitary adenoma combined with cells producing thyreotropin-secreting hormone (TSH). In MRI scans, a contrast-enhancing lesion was seen inside the pituitary fossa, and it extended into the suprasellar region. On the assumption of a pituitary adenoma, surgery was performed. Corresponding with biochemical findings, histopathological evaluation revealed an ACTH- and TSH-producing tumor. Genetic analysis did not demonstrate an alteration at codon 201 (Arg) and 227 (Glu). To our knowledge, this is the first case described in a child of this age. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Genetic and Hormonal Regulation of Children's Growth MUDr. Jan Vosáhlo Abstract Growth in childhood is a complex process of changing the body, which can be disrupted by various illnesses including endocrine disorders, particularly growth hormone deficiency. Tumors or other processes affecting hypothalamic-pituitary area can be a postnatal cause of GHD; prenatal causes include 1) developmental disorders of the pituitary as part of complex syndromes, 2) developmental disorders of the pituitary due to defects in regulatory genes and 3) defects in genes involved in the synthesis and secretion of GH. The first topic of the thesis was septo-optic dysplasia - a complex syndrome involving optic nerve hypoplasia, structural brain abnormalities and pituitary dysfunctions. We extensively described phenotype in 11 Czech patients; we observed both complete SOD and incomplete forms variously combining two of the three main components of the syndrome. The cohort then became a part of an international study of 68 patients, in which we studied the phenotype in dependence on the brain morphology. We found correlation between the severity of clinical symptoms and the degree of septum pellucidum abnormities and also a correlation between hippocampus and falx abnormities and neurological symptoms. As the second topic we studied...

As células Y-1 pertencem a uma linhagem clonal de células funcionais de córtex adrenal de camundongo, que respondem a ACTH. Em células Y-1, ACTH promove a esteroidogênese (função) e tem efeitos regulatórios complexos na transição G0&#8594;G1&#8594;S do ciclo celular. ACTH promove a transição G0&#8594;G1, mas inibe a transição G1&#8594;S. É possível que a regulação do ciclo celular por ACTH seja mediada pelo controle da expressão dos proto-oncogenes das famílias fos, jun e myc. Nosso laboratório mostrou, anteriormente, que ACTH induz a expressão dos genes fos e jun, mas inibe c-myc. O objetivo deste trabalho foi identificar pontos de controle na expressão dos genes fos, jun e myc e na atividade dos fatores de transcrição AP-1 (dímeros da proteínas Fos e Jun) por ACTH, derivados de cAMP (ativadores de PKA), PMA (ativador de PKC) e FCS (soro fetal bovino). ACTH, PMA e dcAMP aumentam a atividade de ligação de AP-1 a DNA, independentemente de síntese protéica. Ensaios de elongação de cadeia nascente de RNA (run off transcription) mostram que ACTH, PMA e FCS são fortes indutores de c-fos, c-jun e junB, enquanto dcAMP induz apenas c-fos e junB. Hibridizações Northern permitiram estimar a meia-vida dos mRNAs de c-fos e c-jun em 30 min, independentemente do tratamento com ACTH ou PMA. Diferentemente de c-fos, o mRNA de fosB é superinduzido por ActinomicinaD em células Y-1 tratadas com ACTH e PMA. / The Y-1 cells belong to a clonal lineage of functional mouse adrenocortical cells, which are responsive to ACTH. In Y-1 cells, ACTH promotes esteroidogenesis (function) and has complex effects on the G0&#8594;G1&#8594;S transition of the Y-1 cell cycle. ACTH induces the G0&#8594;G1 transition but inhibits the G1+S transition. Probably, the cell cycle regulation by ACTH is mediated by the expression control of the proto-oncogenes from the fos, jun and myc families. Our laboratory has previously shown that ACTH induces the fos and jun genes expression, but inhibits c-myc expression. The target of this work was to identify control points in the fos, jun and myc genes expression and in the AP-1 transcription factors (Fos and Jun proteins dimers) by ACTH, cAMP derivatives (PKA activators), PMA (PKC activator) and FCS (Fetal Calf Serum). ACTH, PMA and dcAMP raise the AP-1 DNA binding activity, independently of protein synthesis. Run off transcription assays show that ACTH, PMA and FCS are strong c-fos, c-jun and junB inducers, while dcAMP induces only c-fos and junB. Northern hybridisations allowed us to estimate the half life of the fos and jun mRNAs in about 30 min, independently of ACTH or PMA treatment. Differently of c-fos, fosB mRNA is superinduced by ActinomicinD treatment in Y-1 cells treated with ACTH or PMA.