Contrairement à d’autres groupes animaux, chez les primates, la hiérarchie de dominance ne détermine pas systématiquement le succès reproductif des mâles. Afin de comprendre pourquoi, j’ai étudié les stratégies de reproduction des mâles et des femelles dans un groupe de macaques rhésus de la population semi-libre de Cayo Santiago (Porto Rico), collectant des données comportementales, hormonales et génétiques pendant deux saisons de reproduction. Les résultats se résument en cinq points. 1. Les nouveaux mâles qui ont immigré dans le groupe d’étude occupaient tous les rangs les plus subordonnés de la hiérarchie de dominance et ont monté en rang suite au départ de mâles plus dominants. Ainsi, l’acquisition d’un rang supérieur s’est faite passivement, en absence de conflits. Par conséquent, les mâles dominants étaient généralement d’âge mature et avaient résidé plus longtemps dans le groupe que les mâles subordonnés. 2. L’accès des mâles aux femelles est en accord avec le « modèle de la priorité d’accès » selon lequel le nombre de femelles simultanément en œstrus détermine le rang de dominance du mâle le plus subordonné qui peut avoir accès à une femelle (p. ex. le mâle de rang 4 s’il y a quatre femelles en œstrus). Bien que les mâles dominants aient eu plus de partenaires et aient monopolisé les femelles de qualité supérieure (dominance, parité, âge) pendant leur période ovulatoire (identifiée grâce au profil hormonal de la progestérone), le rang de dominance n’a pas déterminé le succès reproductif, les mâles intermédiaires ayant engendré significativement plus de rejetons que prédit. Il est possible que ces jeunes adultes aient produit un éjaculat de meilleure qualité que les mâles dominants d’âge mature, leur donnant un avantage au niveau de la compétition spermatique. 3. Les mâles dominants préféraient les femelles dominantes, mais cette préférence n’était pas réciproque, ces femelles coopérant plutôt avec les mâles intermédiaires, plus jeunes et moins familiers (c.-à-d. courte durée de résidence). Au contraire, les femelles subordonnées ont coopéré avec les mâles dominants. La préférence des femelles pour les mâles non familiers pourrait être liée à l’attrait pour un nouveau bagage génétique. 4. L’intensité de la couleur de la peau du visage des femelles pendant le cycle ovarien était corrélée au moment de la phase ovulatoire, une information susceptible d’être utilisée par les mâles pour maximiser leur probabilité de fécondation. 5. Les femelles retiraient des bénéfices directs de leurs liaisons sexuelles. En effet, les femelles en liaison sexuelle bénéficiaient d’un niveau de tolérance plus élevé de la part de leur partenaire mâle lorsqu’elles étaient à proximité d’une source de nourriture défendable, comparativement aux autres femelles. En somme, bien que les mâles dominants aient bénéficié d’une priorité d’accès aux femelles fertiles, cela s’est avéré insuffisant pour leur garantir la fécondation de ces femelles parce que celles-ci avaient plusieurs partenaires sexuels. Il semble que l’âge et la durée de résidence des mâles, corrélats de leur mode d’acquisition du rang, aient confondu l’effet du rang de dominance. / In contrast to most animal groups, dominance hierarchy does not systematically determine male reproductive success in primates. In order to investigate why, I studied male and female reproductive strategies in a group of free-ranging rhesus macaques on Cayo Santiago, Puerto Rico. I collected behavioural, genetic, and hormonal data during two consecutive mating seasons. My results are summarized below. 1. All new males who immigrated into the study group occupied the lowest-ranking position in the dominance hierarchy and rose in rank as the higher-ranking males left the group. Achieving a higher dominance rank occurred passively, without physical conflict. Thus, dominant males were mature individuals who resided longest in the group. 2. Male access to oestrus females followed the predictions of the ‘priority of access’ model, in which the number of females in oestrus determines the rank of the lowest-ranking male who can access a female (e.g. the fourth ranking male if four females are in oestrus). Even though dominant males obtained more mating partners and monopolised higher quality females (dominance, parity, age) during the ovulation window (as identified using progesterone profiles), dominance rank did not determine reproductive success, as intermediate-ranking males sired significantly more infants than predicted. It is likely that those young, intermediate-ranking adult males produced high quality ejaculate, giving them an advantage in sperm competition. 3. Dominant males preferred high-ranking females, but this preference was not reciprocal; high-ranking females cooperated with younger and less familiar intermediate-ranking males. Conversely, subordinate females cooperated with dominant males. Female preference for non-familiar males (i.e. short residency in the group) may be explained by an attraction to a novel genetic pool. 4. Female facial color intensity during the ovarian cycle was correlated with the timing of the ovulation window. This information may be used by males in order to maximize their fertilisation probability. 5. Consort females enjoyed a higher level of tolerance from their male partner when they were in proximity to a monopolisable food source, compared to other, non-consort females. This suggests that females obtained direct benefits from their sexual consorts. In conclusion, even though dominant males had priority access to ovulating females in the group, this was insufficient to guarantee fertilisation when females had several sexual partners. It appears that males’ age and length of residency, both correlates of their rank acquisition mode, may have been confounding factors in dominance rank.

Il est connu qu’on retrouve chez les femmes en post-ménopause un risque plus important de développer des maladies oculaires comparativement aux hommes du même groupe d’âge. Il semble que les changements hormonaux, et en particulier la baisse importante des niveaux d’estradiol, secondaires à la sénescence folliculaire constituent un facteur étiologique à long terme. Cela étant, il est légitime de se demander si les variations des niveaux d’hormones sexuelles endogènes peuvent également occasionner des effets à court terme sur les tissus de l’œil. Cette interrogation constitue d’ailleurs le motif principal de l’élaboration de la présente étude. Sachant qu’il se produit chez les femmes non ménopausées des variations continuelles des niveaux d’hormones sexuelles stéroïdiennes au cours de leur cycle menstruel, des femmes en âge de procréer ont été recrutées comme sujets d’étude. Dans un deuxième temps, afin de trouver le paramètre d’intérêt, on a effectué une revue de la documentation scientifique qui révèle un fait bien établi : les estrogènes favorisent la vasodilatation des vaisseaux sanguins par l’intermédiaire du monoxyde d’azote, et permettent, par le fait même, l’accroissement du débit sanguin tissulaire. Or, comment mesurer des variations de débit sanguin dans des tissus oculaires? Comme il est expliqué dans la discussion du présent mémoire, les variations d’oxygénation dans un organe dont le métabolisme est relativement stable sont le reflet de variations de débit sanguin. Grâce à une technique de mesure basée sur la spectroréflectométrie, il est possible de mesurer le taux d’oxyhémoglobine (HbO2) des lits capillaires du disque optique. En observant les variations du taux d’oxyhémoglobine au cours du cycle menstruel chez les sujets, on peut ainsi mesurer l’effet des variations hormonales cycliques sur l’irrigation des tissus oculaires. En somme, l’objectif de cette recherche est de mieux comprendre, en suivant le cycle menstruel des femmes, l’effet des hormones sexuelles endogènes sur l’oxygénation des lits capillaires du disque optique. Étant à la base du métabolisme de l’œil, l’apport en oxygène et en divers substrat véhiculés par la circulation sanguine est important au maintien de la santé oculaire. L’éclaircissement du lien entre les hormones et l’oxygénation de la rétine constituerait un avancement important, puisqu’il permettrait de comprendre pourquoi certaines atteintes oculaires, comme la cécité, touchent davantage les femmes. Les résultats de cette étude ont démontré que le taux d’oxyhémoglobine mesuré dans les lits capillaires du disque optique de l’œil ne subit pratiquement pas de variations significatives durant le cycle menstruel lorsqu’on considère les incertitudes des valeurs mesurées. Également, on observe une variabilité similaire des taux d’oxyhémoglobine mesurés chez les femmes en âge de procréation et chez les hommes du même groupe d’âge. Cela suggère que les changements hormonaux cycliques, qui ne se produisent que chez les femmes, n’occasionnent probablement pas de variation significative mesurable du taux d’oxyhémoglobine. Bref, malgré les effets possibles des estrogènes sur le diamètre artériolaire, il semble que les mécanismes locaux de régulation du débit sanguin tissulaire maintiennent un état d’équilibre propre au tissu irrigué et adapté aux besoins métaboliques locaux. / Postmenopausal women, when compared to men from the same age group, are more prone to develop ocular disease. It is thought that long term hormonal changes caused by ovarian senescence, and especially the drop in estradiol, are the etiological mechanism by which this phenomenon occurs. Whether variations in the levels of endogenous sexual hormones can produce short term effects in the tissues of the eye is less understood and, therefore, constitutes the main reason for carrying out the present study. Given that non menopausal women have repeated short term changes in the levels of sex steroid hormones during their menstrual cycle, we have recruited such women as study subjects. We also reviewed the scientific literature to establish what would be the parameter of interest and found a well characterised phenomenon: estrogens promote vasodilation by increasing nitrogen oxide production and thus promote a rise in blood flow. As to measuring variations in blood flow within the eye, it was explained in the discussion of the present memoir that changes in the oxygenation of an organ with a constant metabolism are induced by changes in the blood flow irrigating that organ. Using a method based on spectroreflectometry, it is possible to measure oxyhaemoglobin levels (HbO2) in the capillaries of the optic disc. By studying the variation of the HbO2 levels during the menstrual cycle, we can appreciate the effect of the cyclic hormonal changes on the ocular blood flow. The supply in oxygen and nutrients brought to an organ by its blood flow is essential for its metabolism. Therefore, the discovery of a correlation between sex hormone levels and the oxygenation of the retina would prove to be an important step towards understanding the higher frequency of certain ocular diseases in postmenopausal women, as compared to men of the same age group. The results of our study show that HbO2 levels in the capillary beds of the optic disc do not undergo statistically significant variations during the menstrual cycle. The same results were found, during a similar observational period, for male subjects used in the study as controls. These results suggest that cyclic variations in the levels of sex hormones, which occur only in nonmenaopausal women, do not induce significant changes in the oxygenation of the optic disc. In short, despite the possible effect of estrogens on the arteriolar diameter, it seems that local regulatory mechanisms of the blood flow maintain a tissue in a state of equilibrium that is adapted to its specific metabolic demand.

Les Erythropoietin-producing hepatocyte (EPH) sont la plus grande famille de récepteurs tyrosine kinase. Leurs ligands, les éphrines (EFNs), sont aussi des molécules exprimées à la surface cellulaire. Les EPH/EFNs sont impliqués dans de nombreux processus biologiques. L'hypertension artérielle (PA) est une maladie chronique qui, aujourd'hui, est devenue un problème médical critique dans le monde entier et un enjeu de santé publique. La découverte de nouvelles thérapeutiques de l'hypertension sont d'une grande importance pour la santé publique. Jusqu’à tout récemment, il existe seulement quelques études concernant le rôle de l’axe EPH/EFNs sur la fonction des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Dans nos études précédentes, nous avons montré qu'EPHB6 et EFNB1, de concert avec les hormones sexuelles, régulent la PA. Dans la présente étude, nous avons constaté que les différents membres de la famille EPH/EFN peuvent réguler soit positivement, soit négativement, la contractilité des CMLV et la PA: tandis que EPHB4 et EFNB2 appartiennent à la première catégorie, EFNB1, EFNB3 et EPHB6 appartiennent à la deuxième. In vivo, des souris males, mais non pas des femelles, porteuses d’une mutation EPHB4 (KO) spécifique du muscle lisse présentent une PA diminuée, comparée aux souris témoins (WT). Les CMLV de souris EPHB4 KO, en présence de testostérone, ont montré une contractilité réduite lors de la stimulation par la phényléphrine (PE). Au niveau moléculaire, la phosphorylation de la protéine kinase II dépendante de Ca2+/calmoduline et de la kinase de la chaine légère de la myosine (CLM) est augmentée, tandis que la phosphorylation de la kinase de la CLM est réduite dans les CMLV KO lors de la stimulation par PE, par rapport au WT CMLV. Cela fournit une base moléculaire à la réduction de la PA et de la contractilité des CMLV chez les souris EPHB4 KO. EFNB2 est le ligand majeur de l’EPHB4. Comme attendu, les souris EFNB2 KO spécifique du muscle lisse avaient un phénotype de PA semblable, quoique non identique, aux souris EPHB4 KO. Les souris mâles EFNB2 KO, mais pas femelles, sous régime régulier ou riche en sel, présentent une PA réduite, par rapport à leurs homologues WT. Au niveau cellulaire, les CMLV des souris KO ont montré une contractilité réduite lors de la stimulation par PE par rapport aux témoins WT. Une région de l’acide aminé (aa) 313 à l’aa 331 dans la partie intracellulaire d’EFNB2 est essentielle pour la signalisation inverse qui régule la contractilité des CMLV, selon des études de mutation-délétion. Dans une étude de génétique humaine, nous avons identifié, dans le gène EFNB2, six SNP qui étaient associées significativement au risque d'hypertension artérielle, de façon dépendante du sexe, ce qui corrobore nos résultats chez les souris. En revanche, la délétion du gène EFNB3 (KO) chez les souris femelles aboutit à une PA élevée et à une augmentation des résistances des petites artères in vivo, améliore la contractilité des petites artères ex-vivo et augmente la contractilité des CMLV in vitro. Les souris mâles KO ont une PA normale, mais la castration conduit à une augmentation significative de la PA dans les souris KO, mais pas dans les souris WT. Les CMLV des souris KO femelles ont montré une phosphorylation accrue de la CLM et une phosphorylation réduite de la kinase de la CLM, ce qui fournit à nouveau une base moléculaire aux phénotypes de PA et de contractilité des CMLV observés. Ce changement de signalisation est attribuable à une protéine adaptatrice Grip1. En effet, dans une étude d'association pan génomique par le Consortium International pour la Pression Sanguine, un SNP dans le gène GRIP1 a approché le seuil de significativité de la valeur p pour son association avec la pression diastolique. Nos recherches, pour la première fois, ont révélé que EPH/EFNs sont de nouveaux composants dans le système de régulation de la PA. Les membres de la famille EPH/EFN peuvent agir comme des forces Yin et Yang pour régler finement le tonus des vaisseaux pour assurer l'homéostasie de la PA et de sa régulation. Ces effets de EPH/EFNs dépendent du sexe et des niveaux d’hormones sexuelles. À partir de ces nouvelles connaissances, nous pourrions développer une nouvelle thérapie personnalisée pour l’hypertension artérielle, utilisant des antagonistes d'hormones sexuelles ou des thérapies de remplacement d'hormones sexuelles, selon les niveaux d'hormones sexuelles des patients et les mutations dans les gènes de l'EPH/EFN. / Erythropoietin-producing hepatocyte (EPH) kinases are the largest family of receptor tyrosine kinases. Their ligands, ephrins (EFNs), are also cell surface molecules. Ephs/EFNs are implicated in many biological processes. Hypertension is a chronic medical condition of high arterial blood pressure (BP). New hypertension therapeutic treatments are of great importance for public health. Until recently, there are only a few studies related to the role of EPHs/EFNs in vascular smooth muscle cell (VSMC) function. In our previous studies, we have found that EPHB6 and EFNB1 function in concert with sex hormones to regulate BP. In the present investigation, we found that different EPH/EFN family members can either positively or negatively regulate the VSMC contractility and BP: while EPHB4 and EFNB2 belong to the former category, EFNB1, EFNB3 and EPHB6, the latter. In vivo, male but not female smooth muscle-specific EPHB4 knockout (KO) mice presented decreased BP, compared to WT controls. VSMCs from EPHB4 KO mice in the presence of testosterone showed reduced contractility. EFNB2 is the major ligand of EPHB4. As expected, smooth muscle-specific EFNB2 KO mice had a similar although not identical BP phenotype as EPHB4 KO mice. Male but not female EFNB2 KO mice on regular or high-salt diet presented reduced BP, compared to WT counterparts. At the cellular level, the KO VSMCs showed reduced contractility compared to WT controls. In a human genetic study, we identified in the EFNB2 gene six SNPs that were significantly associated with hypertension risk in a sex-dependent way, corroborating our findings in mice. On the other hand, EFNB3 gene KO in female mice resulted in elevated BP and small artery resistance in vivo, enhanced small arterial contractility ex vivo, and augmented VSMC contractility in vitro. Male KO mice had normal BP, but castration led to significant BP elevation in KO but not in WT mice. VSMCs from female KO mice showed heightened MLC phosphorylation and reduced MLC kinase phosphorylation. This signaling change was mediated through an adaptor protein Grip1. Indeed, in a genome-wide association study by the International Consortium for Blood Pressure, an SNP in the GRIP1 gene approached the significant threshold p-value for its association with diastolic BP. Our research for the first time revealed that EPHs/EFNs are novel components in the BP regulation system. Members of the EPH/EFN family may act as Yin and Yang forces to finely tune the vessel tone for BP homeostasis and regulation. Such effects of EPHs/EFNs depend on sex and sex-hormone levels. Based on this new knowledge, we could develop novel personalized hypertension therapy using sex hormone antagonists or sex hormone replacement therapy, depending on the sex hormone levels of the patients and mutations in EPH/EFN genes.

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Contrairement à d’autres groupes animaux, chez les primates, la hiérarchie de dominance ne détermine pas systématiquement le succès reproductif des mâles. Afin de comprendre pourquoi, j’ai étudié les stratégies de reproduction des mâles et des femelles dans un groupe de macaques rhésus de la population semi-libre de Cayo Santiago (Porto Rico), collectant des données comportementales, hormonales et génétiques pendant deux saisons de reproduction. Les résultats se résument en cinq points. 1. Les nouveaux mâles qui ont immigré dans le groupe d’étude occupaient tous les rangs les plus subordonnés de la hiérarchie de dominance et ont monté en rang suite au départ de mâles plus dominants. Ainsi, l’acquisition d’un rang supérieur s’est faite passivement, en absence de conflits. Par conséquent, les mâles dominants étaient généralement d’âge mature et avaient résidé plus longtemps dans le groupe que les mâles subordonnés. 2. L’accès des mâles aux femelles est en accord avec le « modèle de la priorité d’accès » selon lequel le nombre de femelles simultanément en œstrus détermine le rang de dominance du mâle le plus subordonné qui peut avoir accès à une femelle (p. ex. le mâle de rang 4 s’il y a quatre femelles en œstrus). Bien que les mâles dominants aient eu plus de partenaires et aient monopolisé les femelles de qualité supérieure (dominance, parité, âge) pendant leur période ovulatoire (identifiée grâce au profil hormonal de la progestérone), le rang de dominance n’a pas déterminé le succès reproductif, les mâles intermédiaires ayant engendré significativement plus de rejetons que prédit. Il est possible que ces jeunes adultes aient produit un éjaculat de meilleure qualité que les mâles dominants d’âge mature, leur donnant un avantage au niveau de la compétition spermatique. 3. Les mâles dominants préféraient les femelles dominantes, mais cette préférence n’était pas réciproque, ces femelles coopérant plutôt avec les mâles intermédiaires, plus jeunes et moins familiers (c.-à-d. courte durée de résidence). Au contraire, les femelles subordonnées ont coopéré avec les mâles dominants. La préférence des femelles pour les mâles non familiers pourrait être liée à l’attrait pour un nouveau bagage génétique. 4. L’intensité de la couleur de la peau du visage des femelles pendant le cycle ovarien était corrélée au moment de la phase ovulatoire, une information susceptible d’être utilisée par les mâles pour maximiser leur probabilité de fécondation. 5. Les femelles retiraient des bénéfices directs de leurs liaisons sexuelles. En effet, les femelles en liaison sexuelle bénéficiaient d’un niveau de tolérance plus élevé de la part de leur partenaire mâle lorsqu’elles étaient à proximité d’une source de nourriture défendable, comparativement aux autres femelles. En somme, bien que les mâles dominants aient bénéficié d’une priorité d’accès aux femelles fertiles, cela s’est avéré insuffisant pour leur garantir la fécondation de ces femelles parce que celles-ci avaient plusieurs partenaires sexuels. Il semble que l’âge et la durée de résidence des mâles, corrélats de leur mode d’acquisition du rang, aient confondu l’effet du rang de dominance. / In contrast to most animal groups, dominance hierarchy does not systematically determine male reproductive success in primates. In order to investigate why, I studied male and female reproductive strategies in a group of free-ranging rhesus macaques on Cayo Santiago, Puerto Rico. I collected behavioural, genetic, and hormonal data during two consecutive mating seasons. My results are summarized below. 1. All new males who immigrated into the study group occupied the lowest-ranking position in the dominance hierarchy and rose in rank as the higher-ranking males left the group. Achieving a higher dominance rank occurred passively, without physical conflict. Thus, dominant males were mature individuals who resided longest in the group. 2. Male access to oestrus females followed the predictions of the ‘priority of access’ model, in which the number of females in oestrus determines the rank of the lowest-ranking male who can access a female (e.g. the fourth ranking male if four females are in oestrus). Even though dominant males obtained more mating partners and monopolised higher quality females (dominance, parity, age) during the ovulation window (as identified using progesterone profiles), dominance rank did not determine reproductive success, as intermediate-ranking males sired significantly more infants than predicted. It is likely that those young, intermediate-ranking adult males produced high quality ejaculate, giving them an advantage in sperm competition. 3. Dominant males preferred high-ranking females, but this preference was not reciprocal; high-ranking females cooperated with younger and less familiar intermediate-ranking males. Conversely, subordinate females cooperated with dominant males. Female preference for non-familiar males (i.e. short residency in the group) may be explained by an attraction to a novel genetic pool. 4. Female facial color intensity during the ovarian cycle was correlated with the timing of the ovulation window. This information may be used by males in order to maximize their fertilisation probability. 5. Consort females enjoyed a higher level of tolerance from their male partner when they were in proximity to a monopolisable food source, compared to other, non-consort females. This suggests that females obtained direct benefits from their sexual consorts. In conclusion, even though dominant males had priority access to ovulating females in the group, this was insufficient to guarantee fertilisation when females had several sexual partners. It appears that males’ age and length of residency, both correlates of their rank acquisition mode, may have been confounding factors in dominance rank.

Il est connu qu’on retrouve chez les femmes en post-ménopause un risque plus important de développer des maladies oculaires comparativement aux hommes du même groupe d’âge. Il semble que les changements hormonaux, et en particulier la baisse importante des niveaux d’estradiol, secondaires à la sénescence folliculaire constituent un facteur étiologique à long terme. Cela étant, il est légitime de se demander si les variations des niveaux d’hormones sexuelles endogènes peuvent également occasionner des effets à court terme sur les tissus de l’œil. Cette interrogation constitue d’ailleurs le motif principal de l’élaboration de la présente étude. Sachant qu’il se produit chez les femmes non ménopausées des variations continuelles des niveaux d’hormones sexuelles stéroïdiennes au cours de leur cycle menstruel, des femmes en âge de procréer ont été recrutées comme sujets d’étude. Dans un deuxième temps, afin de trouver le paramètre d’intérêt, on a effectué une revue de la documentation scientifique qui révèle un fait bien établi : les estrogènes favorisent la vasodilatation des vaisseaux sanguins par l’intermédiaire du monoxyde d’azote, et permettent, par le fait même, l’accroissement du débit sanguin tissulaire. Or, comment mesurer des variations de débit sanguin dans des tissus oculaires? Comme il est expliqué dans la discussion du présent mémoire, les variations d’oxygénation dans un organe dont le métabolisme est relativement stable sont le reflet de variations de débit sanguin. Grâce à une technique de mesure basée sur la spectroréflectométrie, il est possible de mesurer le taux d’oxyhémoglobine (HbO2) des lits capillaires du disque optique. En observant les variations du taux d’oxyhémoglobine au cours du cycle menstruel chez les sujets, on peut ainsi mesurer l’effet des variations hormonales cycliques sur l’irrigation des tissus oculaires. En somme, l’objectif de cette recherche est de mieux comprendre, en suivant le cycle menstruel des femmes, l’effet des hormones sexuelles endogènes sur l’oxygénation des lits capillaires du disque optique. Étant à la base du métabolisme de l’œil, l’apport en oxygène et en divers substrat véhiculés par la circulation sanguine est important au maintien de la santé oculaire. L’éclaircissement du lien entre les hormones et l’oxygénation de la rétine constituerait un avancement important, puisqu’il permettrait de comprendre pourquoi certaines atteintes oculaires, comme la cécité, touchent davantage les femmes. Les résultats de cette étude ont démontré que le taux d’oxyhémoglobine mesuré dans les lits capillaires du disque optique de l’œil ne subit pratiquement pas de variations significatives durant le cycle menstruel lorsqu’on considère les incertitudes des valeurs mesurées. Également, on observe une variabilité similaire des taux d’oxyhémoglobine mesurés chez les femmes en âge de procréation et chez les hommes du même groupe d’âge. Cela suggère que les changements hormonaux cycliques, qui ne se produisent que chez les femmes, n’occasionnent probablement pas de variation significative mesurable du taux d’oxyhémoglobine. Bref, malgré les effets possibles des estrogènes sur le diamètre artériolaire, il semble que les mécanismes locaux de régulation du débit sanguin tissulaire maintiennent un état d’équilibre propre au tissu irrigué et adapté aux besoins métaboliques locaux. / Postmenopausal women, when compared to men from the same age group, are more prone to develop ocular disease. It is thought that long term hormonal changes caused by ovarian senescence, and especially the drop in estradiol, are the etiological mechanism by which this phenomenon occurs. Whether variations in the levels of endogenous sexual hormones can produce short term effects in the tissues of the eye is less understood and, therefore, constitutes the main reason for carrying out the present study. Given that non menopausal women have repeated short term changes in the levels of sex steroid hormones during their menstrual cycle, we have recruited such women as study subjects. We also reviewed the scientific literature to establish what would be the parameter of interest and found a well characterised phenomenon: estrogens promote vasodilation by increasing nitrogen oxide production and thus promote a rise in blood flow. As to measuring variations in blood flow within the eye, it was explained in the discussion of the present memoir that changes in the oxygenation of an organ with a constant metabolism are induced by changes in the blood flow irrigating that organ. Using a method based on spectroreflectometry, it is possible to measure oxyhaemoglobin levels (HbO2) in the capillaries of the optic disc. By studying the variation of the HbO2 levels during the menstrual cycle, we can appreciate the effect of the cyclic hormonal changes on the ocular blood flow. The supply in oxygen and nutrients brought to an organ by its blood flow is essential for its metabolism. Therefore, the discovery of a correlation between sex hormone levels and the oxygenation of the retina would prove to be an important step towards understanding the higher frequency of certain ocular diseases in postmenopausal women, as compared to men of the same age group. The results of our study show that HbO2 levels in the capillary beds of the optic disc do not undergo statistically significant variations during the menstrual cycle. The same results were found, during a similar observational period, for male subjects used in the study as controls. These results suggest that cyclic variations in the levels of sex hormones, which occur only in nonmenaopausal women, do not induce significant changes in the oxygenation of the optic disc. In short, despite the possible effect of estrogens on the arteriolar diameter, it seems that local regulatory mechanisms of the blood flow maintain a tissue in a state of equilibrium that is adapted to its specific metabolic demand.

Contexte : Les parabènes sont des substances antibactériennes et antifongiques utilisées comme conservateurs dans de nombreux produits d’usage courant (cosmétiques, soins personnels, pharmaceutiques et alimentaires). Des études in vitro et in vivo ont signalé les effets de perturbation endocrinienne des parabènes, soulevant des inquiétudes quant à leurs risques potentiels pour la santé humaine. Objectif : Évaluer l’association entre les concentrations urinaires de parabènes et les concentrations sériques d’hormones de la reproduction (estradiol, progestérone, hormone folliculostimulante et hormone lutéinisante) chez les jeunes filles de la population générale canadienne. Méthodes: Les données de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (2014 – 2015) concernant les filles âgées entre 6 et 17 ans ont été utilisées pour cette étude. L’association entre les concentrations urinaires de parabènes et des hormones a été analysée par régression linéaire multivariée, en ajustant pour les covariables suivantes : âge, indice de masse corporelle, ethnicité, revenu, et saison lors de la collecte des échantillons urinaires et sanguins. Résultats : Les 382 participantes incluses dans cette étude étaient majoritairement blanches (76%), avaient un indice de masse corporelle normal (73%) et des niveaux détectables d’au moins un parabène (92 %). Des concentrations de parabènes plus élevées étaient associées à des concentrations d'hormones de la reproduction significativement inférieures pour l’estradiol, et les hormones folliculostimulante et lutéinisante; il n’y avait pas d’association pour la progestérone. Un doublement des concentrations des parabènes urinaires était associé à des concentrations inférieures d'estradiol de 5,8% (IC à 95% -9,3; -2,1), d’hormone folliculostimulante inférieure de 4,2% (IC à 95% -7,9; -0,3) et d’hormone lutéinisante inférieure de 10,8% (IC à 95% -17,4; -3,7). Discussion : Cette étude montre que l'exposition aux parabènes était associée à des concentrations circulantes plus faibles d'hormones de la reproduction chez des jeunes filles de la population générale. Le devis transversal ne permet pas de réaliser d’inférences causales. Néanmoins, ces résultats concordent avec les études animales et suggèrent que l’exposition aux parabènes pendant le développement puisse altérer le fonctionnement du système reproducteur. Des études longitudinales permettraient de confirmer, ou non, ces résultats. / Background: Parabens are chemical substances used as preservatives for their antibacterial and antifungal properties in many everyday products (personal care, cosmetics, pharmaceutical and food). Several in vitro and in vivo studies have shown their endocrine disrupting potential, raising some concerns for potential adverse human health effects. Objective: To assess the cross-sectional association between urinary concentration of parabens and serum reproductive hormones (estradiol, progesterone, follicle stimulating hormone and luteinizing hormone) in girls in the general Canadian population. Methods: Data from the Canadian Health Measures Survey (2014 – 2015) on girls aged 6-17 were used for this study. Associations between hormones and parabens were analyzed with multivariable linear regressions, adjusting for potential confounders (i.e., age, body mass index, ethnicity, household income, and sampling season). Results: The girls and teens included in the study (n=382) were mostly white (76%), had a normal body mass index (73%), and detectable levels of at least one paraben (92%). We observed significantly lower concentrations of reproductive hormones with higher paraben concentrations; there was no association with progesterone concentrations. A doubling in urinary parabens was associated with lower estradiol by 5.8% (95% CI -9.3, -2.1), lower FSH by 4.2% (95% CI -7.9, -0.3), and lower LH by 10.8% (95% CI -17.4, -3.7). Discussion: This study shows that exposure to parabens is associated with lower circulating levels of reproductive hormones in young girls in the general population. The cross-sectional design does not allow to make causal inferences. However, these results are consistent with animal studies and suggest that exposure to parabens during development may affect the functioning of the reproductive system. Future studies should employ a longitudinal design verify these results.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente et elle peut entraîner des complications médicales sévères, notamment des accidents vasculaires cérébraux. On observe des différences sexuelles importantes dans la présentation clinique de la FA. Son incidence est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les hommes, tandis que les femmes tendent à développer de la FA plus tardivement et plus sévèrement. Malheureusement, on ignore toujours les causes de ces différences sexuelles. La FA est une pathologie multifactorielle généralement causée par un débalancement des propriétés électrophysiologiques et/ou structurelles des oreillettes favorisant l’initiation et/ou le maintien de cette arythmie. Le but de ce projet est de déterminer s’il existe des différences sexuelles parmi les mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la FA chez la souris. Sachant que les hormones sexuelles peuvent avoir un impact considérable sur l’électrophysiologie cardiaque, un objectif complémentaire de ce projet est de déterminer la contribution des hormones sexuelles dans les différences observées. Au cours de ce projet, nous avons découvert que la prédisposition masculine à la FA est également retrouvée chez la souris mâle. Nous avons identifié des différences sexuelles dans la régulation du calcium intracellulaire favorisant l’initiation de la FA chez les mâles. Celles-ci sont reliées à une expression et une activité plus élevée de l’échangeur Na+-Ca2+ chez les mâles. Nous avons également observé que le maintien de la FA était favorisé par des oreillettes de plus grande taille et par une latéralisation plus prononcée des connexines chez les mâles. L’orchiectomie réduit la susceptibilité des mâles à la FA en diminuant la latéralisation des connexines ainsi que la taille des cardiomyocytes auriculaires, suggérant un rôle des androgènes. À terme, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les différences sexuelles dans la pathogenèse de la FA. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait mener à une approche thérapeutique mieux adaptée au sexe des patients, pour une meilleure prise en charge de ceux-ci. / Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia, and it can lead to severe medical complications, including stroke. There are significant sex differences in the clinical presentation of AF. Its incidence is 1.5- to 2-fold higher in men, whereas women tend to develop AF later and more severely. Unfortunately, the mechanisms underlying these sex differences remain unknown. AF is a multifactorial pathology generally caused by an imbalance in electrophysiological and/or structural properties of the atria that promote AF initiation and/or maintenance. The aim of this project is to determine whether there are sex differences among the mechanisms involved in the pathogenesis of AF in mice.. Knowing that sex hormones can have a considerable impact on cardiac electrophysiology, a complementary objective of this project was to explore the contribution of sex hormones in the sex differences we observed. We first discovered that the male predisposition to AF is also found in mice. We have identified major sex differences in the regulation of intracellular calcium that promote AF initiation in males. These differences are related to a higher Na+-Ca2+ exchanger expression and function in males. We have also observed that AF maintenance was favoured by larger atria and more pronounced lateralization of connexins in males. Orchiectomy reduced AF susceptibility of males by reducing connexin lateralization and the dimensions of atrial myocytes, suggesting a role for androgens. Ultimately, this project will provide a better understanding of the mechanisms underlying sex differences in the pathogenesis of AF. This information could lead to a therapeutic approach better adapted to the sex of the patients, for a better management of AF.