In Hinblick auf den stetig steigenden Bedarf der chemischen Industrie an Grundstoffchemikalien und der teilweise unsicheren Versorgung mit Erdöl und Erdgas ist es notwendig alternative Rohstoffe und Verwertungspfade für die Bereitstellung von Basischemikalien zu finden. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Hydrogenolyse von Lignin in niedermolekulare Produkte unter Verwendung geeigneter Salzschmelzen. Es konnte gezeigt werden, dass Lignin in Zinkchlorid/Kaliumchloridschmelzen in niedermolekulare Produkte abgebaut werden kann. Hierbei erwiesen sich der Einsatz eines entsprechenden Eutektikums und einer Alternativschmelze mit niedrigem Schmelzpunkt als hilfreich. Durch den Einsatz verschiedener Apparaturen wurden Untersuchungen in statischer und dynamischer Atmosphäre durchgeführt. Es ergaben sich während der Untersuchung Abhängigkeiten der Hydrogenolyse von verschiedenen Reaktionsparametern. Optima der Umsetzung hinsichtlich der Reaktionsparameter Temperatur, Zeit und Ligninanteil in der Schmelze wurden herausgearbeitet. Die Ausbeute an gewünschten Flüssigprodukten wurde, im Untersuchungsbereich, an diesen Punkten maximiert. Gleichzeitig war die Rückstands- und Gasbildung eingeschränkt. Es konnten Erkenntnisse eines komplexen Systems der Abhängigkeiten der Ausbeuten an Reaktionsprodukten von den Parametern der Untersuchung gewonnen werden. Die Hydrogenolyse von Lignin führte zur Aromatisierung fester Residuen sowie zur Abreicherung von Sauerstofffunktionalitäten. Komplexe Reaktionsmechanismen bewirkten den Abbau von Methoxyl-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen der Ligninstruktur. Carbeniumionmechanismen konnten als wichtige Reaktionen zur Spaltung von Ether Arylbindungen identifiziert werden. Die Freisetzung von Monomeren und die Polymerisation anderer Intermediäre sind durch Sekundärreaktionen denkbar. Die gebildeten Flüssigprodukte bestanden hauptsächlich aus Monoaromaten (v.a. Guajakole und Kresole) und wenigen Polyaromaten. Die Selektivität der Bildung einzelner Verbindungen war gering, d.h. die Flüssigprodukte sind eine heterogene Mischung mit geringen Konzentrationen der Einzelsubstanzen. Die Unterschiede in der Struktur der Ausgangslignine bildeten sich auch in der Zusammensetzung der Flüssigprodukte ab. / In view of the steadily increasing demand of the chemical industry to base chemicals and the partial uncertain supply of crude oil and gas, it is necessary to find alternative raw materials and conversion routes for the provision of basic chemicals. The aim of the present work was to investigate the hydrogenolysis of lignin in low molecular weight products using appropriate molten salt media. It could be demonstrated that lignin can be convert in low molecular weight products using zinc chloride/potassium chloride molten salt media. The use of an appropriate eutectic melt and of an alternative melt with low melting point proved helpful. By the use of different apparatus investigations in static and dynamic atmosphere could be carried out. During the investigation dependencies of the hydrogenolysis of various reaction parameters are submitted. Optima of the hydrogenolysis regarding to reaction temperature, time and lignin content at the melt could be identified. The yields were maximized at these points in the range of investigation. Concurrently formation of gases and residues were suppressed. Some evidence of a complex system of the dependencies of the yields of reaction products are obtained from the parameters of the investigation. Hydrogenolysis of lignin leads to aromatic solid residues and to a loss of oxygen containing structures. Structures containing methoxyl-, carboxyl- and hydroxyl groups are degraded by various complex reaction mechanisms. Mechanisms of the formation of carbonium ions were identified as important reactions of the cleavage of ether aryl bonds. Secondary reactions caused the liberation of monomers and polymerisation of some intermediaries. The resulting liquid products consist mainly of monoaromatics (guaiacols and cresols) and less of polyaromatics. The selectivity of the formation of single compounds was low, i.e. the liquid products constitute a heterogenous mixture with low concentrations of the single compounds. The structural differencies of the feedstock lignins also showed at the composition of the liquid products.

Cette thèse s’intéresse à la conversion du glycérol en acide lactique (AL) et 1,2-propanediol (1,2-PDO) par catalyse hétérogène. Le mécanisme de la réaction fait débat, particulièrement au sujet de la première étape, qui peut être une déshydratation ou une déshydrogénation. Il est attendu que ces étapes élémentaires soient influencées par le pH et la nature de l’atmosphère. Ces paramètres ont donc été étudiés expérimentalement, en présence d’un catalyseur au rhodium supporté sur charbon. D’autre part, il y avait un manque de connaissances sur le comportement du glycérol à la surface métallique du catalyseur. Une approche théorique sur une surface modèle a donc été mise en oeuvre dans le champ de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT), pour examiner les étapes élémentaires et calculer les états de transition correspondants. La combinaison de ces études a montré que la déshydrogénation du glycérol en glycéraldéhyde est la première étape de la réaction sur le catalyseur Rh/C en milieu basique sous atmosphère d’hélium et d’hydrogène. Cette étude a ensuite été étendue à un catalyseur iridium supporté sur charbon, qui a mené à de meilleurs rendements en 1,2-PDO et AL. L’utilisation de ce métal supporté sur carbonate de calcium a permis d’améliorer le rendement en AL, mais l’activité est plus faible. Cependant, ce catalyseur s’est révélé relativement actif dans l’eau à pH neutre, ce qui pourrait conduire à une synthèse plus verte de l’AL. Enfin, les aspects prédictifs de la chimie théorique ont été examinés, pour voir si la réactivité de ce polyol complexe (du point de vue de la chimie théorique) pouvait être modélisée par celle d’un monoalcool sur la surface. / This thesis reports a study of the heterogeneously catalysed conversion of glycerol into 1,2-propanediol (1,2-PDO) and lactic acid (LA). The mechanism and the first step of the reaction are especially debated, as it can be either dehydration or dehydrogenation. It is expected that these elementary steps can be influenced by pH variations and by the nature of the gas phase. These parameters were consequently investigated experimentally in the presence of a carbon supported rhodium catalyst. On the other hand, there was a lack of knowledge in the behaviour of glycerol at the surface of the metallic catalyst. A theoretical approach on a model Rh(111) surface was thus implemented in the framework of Density Functional Theory (DFT) to look over the alementary reactions and to calculate the corresponding transition states. The combination of experimental and theoretical results has shown that dehydrogenation into lyceraldehyde is the first step of the reaction on the Rh/C catalyst in basic media under He or H2 atmosphere. The study was then extended to carbon supported iridium catalyst that lead to the best 1,2-PDO and LA yields. The use of iridium catalyst supported on calcium carbonate allowed obtaining higher yields in LA, but catalytic performances were lower. This latter catalyst was surprisingly quite active when performing the reaction in neutral water, which provides opportunities for a greener synthesis of LA. Last, the predictive aspects of the theoretical chemistry were investigated to determine whether the reactivity of this polyalcohol can be modelized by the reactivity of a simpler monoalcohol on the surface.

Les travaux de recherche décrits dans ce manuscrit s'inscrivent dans le cadre de la chimie verte et du développement durable qui visent notamment l'emploi de matières premières issues de ressources renouvelables et la mise au point de procédés éco-compatibles pour la préparation de nouveaux produits à visées alimentaire, domestique ou thérapeutique. Dans ce contexte, une nouvelle voie d'accès aux acétals et éthers de monosaccharides (sorbitane et glucopyranoside de méthyle) a été développée. La synthèse se divise en deux étapes avec une première réaction d'acétalisation ou de transacétalisation qui a permis de synthétiser une nouvelle gamme d'acétals de monosaccharide. Puis, une seconde étape d'hydrogénolyse des acétals en présence de palladium sur charbon et sous pression d'hydrogène a permis d'accéder aux monoéthers de sorbitane et glucopyranoside de méthyle. Par la suite, un procédé en une étape et l'utilisation d'un intermédiaire acétal à courte chaîne comme solubilisant des réactifs a permis d'améliorer les rendements et d'envisager un développement à l'échelle industrielle. Enfin, ces nouvelles molécules ont été évaluées en tant que tensioactifs, cristaux liquides et antimicrobiens et certaines ont montré des propriétés très intéressantes qui permettraient d'envisager des applications potentielles dans ces domaines / The research work described in this manuscript is based on the green chemistry concept and within the frame of sustainable development which involve the use of raw materials from renewable resources and the development of eco-compatible process for the preparation of new products for food-processing, domestic or therapeutic applications. In this context, a new access to monosaccharide acetals and ethers (sorbitan and methyl glucoside) has been developed. The synthetic process is divided in two steps with an acetalisation or a transacetalisation as first reaction which allows to synthesize a new class of monosaccharide acetals. Then, a second step of acetal hydrogenolysis with palladium on charcoal and under hydrogen pressure has permitted access to sorbitan and methyl glucoside monoethers. Then, a one-step process and the use of intermediary short alkyl chain acetal as solubilizing agent has permitted to increase the yield and to consider an industrial development. Finally, these new molecules have been evaluated as surfactants, liquid crystals and antimicrobials and some of them have exhibited very attractive properties which could lead to potential applications in these fields

Dans le contexte de la valorisation des bioressources, l'hydrogénolyse sélective du glycérol en composé C3 (propanediols, propanol, propane) est étudiée en phase aqueuse sur des catalyseurs bifonctionnels à base de ruthénium, seul ou modifié par ajouts d'étain, ou à base de platine, supportés sur alumine, alumine-silice ou oxyde de titane. Les ajouts d'étain sont effectués par différentes méthodes : co-imprégnation, imprégnation successive et réduction catalytique. La réaction d'hydrogénolyse du glycérol est réalisée en autoclave, à 210°C, P=60 bar (sous N2 ou H2), avec une solution aqueuse à 4,5% en masse de glycérol. Les conditions opératoires de cette réaction entraînent des modifications structurales et texturales des catalyseurs. Cependant, le support TiO2 est identifié comme étant celui conduisant à la meilleure stabilité de la phase métallique dans les conditions de réaction. Une plus grande acidité (de Lewis et de Brønsted) est obtenue sur les catalyseurs supportés sur alumine-silice. Pendant la transformation du glycérol, les sites acides sont impliqués dans les réactions de déshydratation sélectivement recherchées, mais peuvent promouvoir les ruptures indésirables de liaisons C-C par un mécanisme de craquage acide. La production d'alcanes s'avère relativement faible pour tous les catalyseurs testés. Les catalyseurs au Ru montrent une forte activité, mais avec une sélectivité importante en CH4. Les ajouts d'étain permettent de diminuer légèrement la formation de ce produit de dégradation indésirable. Parmi tous les catalyseurs au Pt, ceux supportés sur TiO2 montrent les meilleures conversions du glycérol et les meilleures sélectivités en produits C3 valorisable / The selective hydrogenolysis of glycerol to C3 compounds (propanediol, propanol, propane) was studied in aqueous phase on bifunctionnal catalysts composed of ruthenium, alone or modified by Sn additions, or of platinum supported on alumina, alumina-silica or titania. Tin was added by various methods: co-impregnation, successive impregnation and catalytic reduction.The glycerol hydrogenolysis was performed in batch reactor, at 210°C, 60 bar of total pressure (under N2 or H2), 4.5 wt% glycerol aqueous solution. These operating conditions involve structural and textural modifications of the catalysts. However, the TiO2 support is identified as leading to the best stability of the metallic phase in the reaction conditions. A higher acidity (Lewis and Brønsted sites) is obtained on catalysts supported on alumina-silica. During the transformation of glycerol, the acid sites are implied in the selectively intended dehydration reactions, but can promote the undesirable C-C bond cleavages by a mechanism of acid cracking. The selectivity to alkanes remains relatively low for all the tested catalysts. Ru based catalysts show a high activity with an important selectivity to CH4. Adding of tin allows to slightly decrease the selectivity to this degradation product. Among all the Pt-based catalysts, those supported on TiO2 show the best conversions of glycerol and the best selectivity to C3 valuable products.

Lignin can be converted into monomeric products with the aid of molten salt media. Molten zinc chloride (ZnCl₂)/potassium chloride (KCl) mixtures are suitable for this purpose. The application of an eutectic mixture with low melting points leads to similar main products as are obtained by pyrolysis. The hydrogenolysis of an organosolv lignin in molten salts of ZnCl₂/KCl was investigated as a function of reaction temperature, residence time, and lignin concentration, and the composition of liquid products and monophenols was analyzed by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). The yields can be optimized by the proper selection of the reaction temperature. A longer residence time and higher lignin concentrations lead to increased formation of solid residues and gaseous products. The liquid products mainly consist of substituted phenols derived from lignins. Polymeric products are the result of condensation reactions (i.e., the formation of new C-C linkages in the course of secondary reactions).

Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives. Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique. La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées. Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C. / Aminoglycosides are valuable and effective broad-spectrum bactericidal antibiotics against Gram-positive and Gram-negative pathogens, with several members of natural and semisynthetic origin occupying prominent roles in clinical practice since 1950. Nobel-prize winning crystallographic studies on the ribosome have revealed how their diverse polyaminated sugar framework is tailored to target a RNA helix within the decoding centre of the bacterial 30S subunit. By interfering with the affinity and kinetics of the tRNA selection and proof-reading steps, they induce error-prone protein synthesis, and translocation inhibition and lead to a lethal cycle of antibiotic uptake and membrane stress. In retaliation, bacterial pathogens have evolved and disseminated a number of enzymatic and efflux resistance mechanisms. These include N acetyl-transferases, O phosphotransferases and O nucleotidyltransferases, which target the core hydroxyl and amino groups of aminoglycosides promiscuously; methyltransferases, which target the ribosomal binding-site; and energy-dependent drug efflux pumps for aminoglycoside-selective elimination, in Gram-negative pathogens. The most problematic infectious pathogens which are currently resilient to most unrelated antibiotic classes and in the verge of pan-resistance have been defined ‘ESKAPE’ bacteria, a mnemonic for Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae. The world-wide spread of aminoglycoside resistance to current clinical standards, such as tobramycin, amikacin and gentamicin, ranges from 20 to 60% of clinical isolates. Hence, the contemporary 4,6-disubstituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides are currently inadequate as broad-spectrum anti-infective therapies. The 4,5-disubstituted class of aminoglycosides are a challenging framework for medicinal chemistry, which includes butirosin, neomycin and paromomycin. Exploring the potential of these alternatives, colleagues in the Hanessian group and collaborators of Achaogen Inc. have demonstrated that paromomycin and neomycin analogs modified by deoxygenation of positions 3' and 4', as well as N1-substituted analogs possesing the α hydroxy-γ-aminobutyryl amide (HABA) chain of butirosin, could produce promising antibiotics. Chapter 4 of this dissertation features the conception and development of an expedient semi-synthetic strategy to access novel aminoglycosides of the 4,5 disubstituted class, inspired from biosynthetic modifications of the sisomicin subfamily, that surmount the wide-spread bacterial resistance mechanisms. This synthetic methodology relies on a novel Tsuji palladium-catalyzed hydrogenolysis developed on model monosaccharides, which was applied to generate a library of aminoglycosides comprising ring A hybrids of the neomycin and sisomicin families. The structure-activity relationships of this new class were assessed against a panel of 26 bacterial strains expressing modifying enzymes and efflux systems to provide an overview of ESKAPE pathogens. Two novel hybrid aminoglycoside analogs exhibited excellent antibacterial coverage, and may be promising candidates for preclinical development. Aminoglycoside therapy is also invariably associated with a probability of nephrotoxic complications. Aminoglycoside toxicity has been largely correlated with the number of amino groups, and more loosely with the extent of deoxygenation. A long standing hypothesis in the field states that because the foremost interactions are effected by ammonium group salts, the tuning of pKa parameters could provide a higher target dissociation rate, more effective clearance and overall less nephrotoxic analogs. Chapter 5 in this dissertation features the conception and asymmetric synthesis of isosteric β substituted N1 HABA chains, modified by mono- and bis-fluorination. These chains covering a range of γ-N pKa values from 10 to 7.5 were applied to advanced tetra-deoxygenated neomycin antibiotics. In spite of the important reduction in γ N pKa, broad spectrum antimicrobial activity was not significantly disrupted for isosteric fluorinated analogs. Furthermore, structure-toxicity relationships, assessed by Achaogen’s proprietary luciferase-coupled apoptosis assay, revealed that the novel β,β difluoro-N1-HABA chain is less harmful in a Human Kidney 2 cell-line model and promising for the development as new generation neomycin antibiotics with improved therapeutic properties. The final chapter in this dissertation features the proposal and validation of the concise biomimetic synthesis and self-assembly of aminoglycoside 66-40C, a remarkable C2-symmetric 16 membered macrocyclic bis-imine dimer. The proposed structure was spectroscopically characterized as an anti-parallel s-trans-bis-azadiene macrocyclic system. Calculations indicate the anomeric effect of the α glycosidic bond between rings A and B is important for pre-organization of the monomeric sisomicin 6' aldehyde and favors the observed macrocycle product. Self-assembly in aqueous solutions was studied through the dimerization of three diverse analogs and cross-over experiments, which demonstrated the generality and stability of the macrocyclic motif of aminoglycoside 66-40C.

Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives. Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique. La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées. Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C. / Aminoglycosides are valuable and effective broad-spectrum bactericidal antibiotics against Gram-positive and Gram-negative pathogens, with several members of natural and semisynthetic origin occupying prominent roles in clinical practice since 1950. Nobel-prize winning crystallographic studies on the ribosome have revealed how their diverse polyaminated sugar framework is tailored to target a RNA helix within the decoding centre of the bacterial 30S subunit. By interfering with the affinity and kinetics of the tRNA selection and proof-reading steps, they induce error-prone protein synthesis, and translocation inhibition and lead to a lethal cycle of antibiotic uptake and membrane stress. In retaliation, bacterial pathogens have evolved and disseminated a number of enzymatic and efflux resistance mechanisms. These include N acetyl-transferases, O phosphotransferases and O nucleotidyltransferases, which target the core hydroxyl and amino groups of aminoglycosides promiscuously; methyltransferases, which target the ribosomal binding-site; and energy-dependent drug efflux pumps for aminoglycoside-selective elimination, in Gram-negative pathogens. The most problematic infectious pathogens which are currently resilient to most unrelated antibiotic classes and in the verge of pan-resistance have been defined ‘ESKAPE’ bacteria, a mnemonic for Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae. The world-wide spread of aminoglycoside resistance to current clinical standards, such as tobramycin, amikacin and gentamicin, ranges from 20 to 60% of clinical isolates. Hence, the contemporary 4,6-disubstituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides are currently inadequate as broad-spectrum anti-infective therapies. The 4,5-disubstituted class of aminoglycosides are a challenging framework for medicinal chemistry, which includes butirosin, neomycin and paromomycin. Exploring the potential of these alternatives, colleagues in the Hanessian group and collaborators of Achaogen Inc. have demonstrated that paromomycin and neomycin analogs modified by deoxygenation of positions 3' and 4', as well as N1-substituted analogs possesing the α hydroxy-γ-aminobutyryl amide (HABA) chain of butirosin, could produce promising antibiotics. Chapter 4 of this dissertation features the conception and development of an expedient semi-synthetic strategy to access novel aminoglycosides of the 4,5 disubstituted class, inspired from biosynthetic modifications of the sisomicin subfamily, that surmount the wide-spread bacterial resistance mechanisms. This synthetic methodology relies on a novel Tsuji palladium-catalyzed hydrogenolysis developed on model monosaccharides, which was applied to generate a library of aminoglycosides comprising ring A hybrids of the neomycin and sisomicin families. The structure-activity relationships of this new class were assessed against a panel of 26 bacterial strains expressing modifying enzymes and efflux systems to provide an overview of ESKAPE pathogens. Two novel hybrid aminoglycoside analogs exhibited excellent antibacterial coverage, and may be promising candidates for preclinical development. Aminoglycoside therapy is also invariably associated with a probability of nephrotoxic complications. Aminoglycoside toxicity has been largely correlated with the number of amino groups, and more loosely with the extent of deoxygenation. A long standing hypothesis in the field states that because the foremost interactions are effected by ammonium group salts, the tuning of pKa parameters could provide a higher target dissociation rate, more effective clearance and overall less nephrotoxic analogs. Chapter 5 in this dissertation features the conception and asymmetric synthesis of isosteric β substituted N1 HABA chains, modified by mono- and bis-fluorination. These chains covering a range of γ-N pKa values from 10 to 7.5 were applied to advanced tetra-deoxygenated neomycin antibiotics. In spite of the important reduction in γ N pKa, broad spectrum antimicrobial activity was not significantly disrupted for isosteric fluorinated analogs. Furthermore, structure-toxicity relationships, assessed by Achaogen’s proprietary luciferase-coupled apoptosis assay, revealed that the novel β,β difluoro-N1-HABA chain is less harmful in a Human Kidney 2 cell-line model and promising for the development as new generation neomycin antibiotics with improved therapeutic properties. The final chapter in this dissertation features the proposal and validation of the concise biomimetic synthesis and self-assembly of aminoglycoside 66-40C, a remarkable C2-symmetric 16 membered macrocyclic bis-imine dimer. The proposed structure was spectroscopically characterized as an anti-parallel s-trans-bis-azadiene macrocyclic system. Calculations indicate the anomeric effect of the α glycosidic bond between rings A and B is important for pre-organization of the monomeric sisomicin 6' aldehyde and favors the observed macrocycle product. Self-assembly in aqueous solutions was studied through the dimerization of three diverse analogs and cross-over experiments, which demonstrated the generality and stability of the macrocyclic motif of aminoglycoside 66-40C.

L'étude a porté sur la conversion en presence de catalyseurs bimétaliques supportes de trois molécules modèles de polyols (érythritol, xylitol et sorbitol) en phase aqueuse à 150-240 ° C sous 30-120 bar de H2 pour obtenir sélectivement des produits linéaires C4, C5 et C6 désoxygénés qui sont des précurseurs de polymèrs. L'activité catalytique dépend fortement de la nature du support utilisé (TiO2 vs ZrO2) et la plus grande sélectivité pour les produits désoxygénés linéaires voulus C4, C5 et C6 à une conversion de 80% est de 71, 66 et 54%, respectivement, en présence de catalyseur mixte à base de rhodium et du rhenium à 200 ° C sous 80-120 bar. Les caractérisations des catalyseurs par chimisorption de CO, MET-EDX, TGA-MS et XPS suggèrent une distribution et une réductibilité différentes des espèces de Re sur les nanoparticules Rh supportées en fonction du support permettant d'expliquer ces différences / The aim of our research project reports a study of heterogeneously catalyzed conversion of three polyol model molecules (erythritol, xylitol, and sorbitol) in aqueous phase at 150-240 °C under 30-120 bar of H2 to obtain selectively linear deoxygenated C4, C5, and C6 products used as precursors for polymer applications. The activity was strongly dependent on the nature of the support (TiO2 vs ZrO2) and the highest selectivity to the desired linear deoxygenated C4, C5, and C6 products at 80% conversion reached 71, 66, and 54%, respectively, in the presence of Rh–ReOx bimetallic catalysts at 200°C under 80-120 bar. The characterizations of the catalysts by CO chemisorption, TEM-EDX, TGA-MS, and XPS suggest a different distribution and reducibility of Re species over the supported Rh nanoparticles depending on the support that can explain these differences