La décompensation cardiaque se manifeste par une symptomatologie de dyspnée et de fatigue, et par une diminution de l’aptitude aérobie. La décompensation cardiaque peut être globale ou gauche (DCG), ou droite comme dans le cas de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Les mesures fonctionnelles de repos (fonction ventriculaire gauche ou pression artérielle pulmonaire moyenne) sont peu corrélées à l’aptitude aérobie, qui est cependant un élément important de la mise au point et du suivi clinique des patients atteints de DCG ou d’HTAP. <p>\ / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

No abstract / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie affectant les artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation des résistances artérielles pulmonaires aboutissant à une défaillance cardiaque droite. La vasoconstriction, le remodelage des artères pulmonaires distales, l’inflammation et le stress oxydant sont de facteurs clés de la pathogénèse de l'HTAP. Nous avons testé les potentiels de la formulation EPA:DHA 6:1 à prévenir l’hypertension pulmonaire et les altérations cardiovasculaires et pulmonaires induites par l’injection de monocrotaline chez le rat. Le traitement des rats monocrotaline avec l’EPA:DHA 6:1 (500 mg/kg/j, p.o) prévient significativement l’élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne, la pression systolique du ventricule droit, diminue le débit cardiaque, l’hypertrophie et la dilatation du ventricule droit. L’EPA:DHA 6:1 réduit également les résistances vasculaires pulmonaires, le remodelage des artérioles pulmonaires et les infiltrations lymphocytaires et macrophagiques. De plus, l’EPA:DHA 6:1 inhibe la production des espèces réactives de l’oxygène, diminue la surexpression des sous-unités p22phox et p47phox de la NADPH oxydase, des cyclooxygénases 1 et 2, des récepteurs ETA et ETB de l’endothéline-1, de la eNOS découplée et améliore la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires. L’EPA:DHA 6:1 exercent des effets anti-inflammatoires, antioxydants et vasoprotecteurs et prévient le développement de l’HTAP induite par l’injection de monocrotaline chez le rat. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by remodeling of the small pulmonary arteries leading to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and right ventricular failure. Pulmonary endothelial dysfunction, inflammation and oxidative stress promote the development of pulmonary hypertension. Omega-3 polyunsaturated fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acids (DHA) have been shown to protect the cardiovascular system and reduce inflammation and oxidative stress. The present study evaluate the potential of EPA:DHA 6:1 to prevent monocrotaline-induced PAH in rats. EPA:DHA 6:1 treatment (500 mg/kg/d, p.o) prevented the MCT-induced mean pulmonary arterial pressure, right ventricular systolic pressure and decreased cardiac output. EPA:DHA 6:1 also attenuated right ventricular hypertrophy by reducing Fulton’s index and pulmonary arterial remodeling, decreased lymphocytes T and macrophages infiltration. EPA:DHA 6:1 treatment significantly reduced MCT-induced vascular oxidative stress and improved endothelial function in pulmonary arteries. The protective effect of EPA:DHA 6:1 was associated with the prevention of the MCT-induced upregulation of NADPH oxidase subunits (p22phox and p47phox), COX-1 and COX-2, endothelin A and B receptors and uncoupled eNOS in pulmonary arterioles. Our studies show that the EPA:DHA 6:1 formulation exerts anti-inflammatory, anti-oxidant and has a protective vascular effect in the pulmonary arteries, which may contribute to prevent and potentially cure pulmonary hypertension induced by MCT in rat.

Ce travail a eu pour but (1) de comparer les différentes méthodes d'évaluation de la balance sympatho-vagale (BSV) actuellement utilisées chez le rat, et (2) d'évaluer les effets d'une altération de la BSV en faveur d'une prédominance vagale sur l'instabilité électrique atriale spontanée chez le rat spontanément hypertendu (SHR) vieillissant. L'électrocardiogramme a été mesuré chez les rats éveillés grâce à une sonde télémétrique chroniquement implantée. La méthode de référence pour l'estimation de la BSV repose sur le calcul du rapport de la fréquence cardiaque (FC) de repos à la FC intrinsèque. Selon que l'index est supérieur ou inférieur à 1, on peut conclure respectivement à une prédominance sympathique ou à une prédominance vagale. La FC intrinsèque est obtenue par l'administration combinée d'antagonistes sélectifs des deux branches du système nerveux autonome, c'est-à-dire un bloqueur β-adrénergique (aténolol) et un antagoniste des récepteurs muscariniques (méthylatropine). Les autres méthodes (mesure séparée des tonus autonomes, index extraits de l'analyse de la variabilité sinusale) fournissent des résultats incohérents ou contradictoires. L'administration chronique d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (pyridostigmine) chez des rats SHR vieillissants induit une hypertonie vagale relative (BSV=0,81±0,02) par rapport aux rats non traités (BSV=1,06±0,01) qui s'accompagne d'une bradycardie sinusale et d'une augmentation de la fréquence et de la durée des épisodes de tachyarythmie atriale. Ces études démontrent l'intérêt de la méthode de référence pour l'estimation de la BSV chez le rat éveillé. La potentialisation de l'activité vagale endogène aggrave l'instabilité électrique atriale chez le rat SHR vieillissant, ce qui confirme le rôle pathogénique du système nerveux parasympathique dans ce modèle / The aim of the present work was (1) to compare the different methods currently used to assess sympathovagal balance (SVB) in rats, and (2) to assess SVB alterations towards vagal predominance on atrial electrical instability in aging spontaneously hypertensive rats (SHR). The electrocardiogram was measured in conscious rats using chronically implanted telemetric probes. The reference method to estimate SVB is based on the calculation of the ratio of intrinsic heart rate (HR) to resting HR. Depending on whether the index is greater or lower than 1, one can conclude to sympathetic or vagal predominance, respectively. Intrinsic HR is obtained after the combined administration of selective antagonists of both branches of the autonomic nervous system, i.e. β- adrenergic blocker (atenolol) and muscarinic receptor antagonist (methylatropine). Other methods (autonomic tones measured separately, calculation of indices derived from heart rate variability analysis) provide inconsistent or conflicting results. The chronic infusion of an acetylcholinesterase inhibitor (pyridostigmine) in aging SHRs induced relative vagal hypertonia (SVB=0.81±0.02) in comparison with untreated rats (SVB=1.06±0.01) along with sinus bradycardia and increased frequency and duration of atrial tachyarrhythmia episodes. These studies highlight the value of the reference method for evaluating SVB in conscious rats. Potentiation of endogenous vagal activity aggravates atrial electrical instability in aging SHRs, consistent with a pathogenic role of the parasympathetic nervous system in this model

Affectant près d'un milliard de personnes dans le monde, l'hypertension artérielle représente un facteur de risque majeur de pathologies cardiovasculaires et d'insuffisance rénale et constitue l'une des principales causes de mortalité. L'identification de traitements anti-hypertenseurs efficaces et tenant compte des particularités des différentes populations du globe présente ainsi un intérêt capital en termes de santé publique. Notre travail a été consacré à l'étude de plantes anti-hypertensives de la Pharmacopée ouïghoure, principale ethnie de la Région autonome du Xinjiang, vaste territoire montagneux et désertique situé au Nord-Ouest de la Chine. L'objectif de la thèse a été d'apporter des arguments scientifiques, phytochimiques et pharmacologiques, permettant de valider et valoriser l'utilisation traditionnelle de ces plantes. La première partie du travail a démontré sur le modèle d'aortes isolées de rat l'effet vasodilatateur de Ziziphora clinopodioides Lam. (Lamiaceae). L'étude des mécanismes impliqués a permis d'identifier une action indépendante de l'endothélium vasculaire et secondaire à une modification des conductances calciques et potassiques. La réalisation d'un fractionnement bioguidé a permis l'identification de 7 métabolites vasoactifs d'origine phénolique. Dans une deuxième partie, les propriétés vasodilatatrices et hypotensives des fruits Nitraria sibirica Pall. (Nitrariaceae) ont été démontrées. L'endothélium vasculaire et la voie du monoxyde d'azote ont été identifiés comme les éléments fondamentaux de cette action vasodilatatrice. Dans une troisième partie, nos travaux ont étudié pour la première fois les effets vasorelaxants et la composition chimique d'Echinops integrifolius Kar. & Kir. (Asteraceae) et ont permis de caractériser 11 métabolites incluant des triterpènes, des flavonoïdes ainsi qu'une coumarine. En conclusion, notre travail de thèse a permis d'apporter, pour la première fois, des arguments expérimentaux soutenant l'usage anti-hypertensif des espèces Ziziphora clinopodioides et Nitraria sibirica. L'étude phytochimique d'Echinops integrifo/ius a également offert des informations chimiotaxonomiques utiles concernant cette espèce et le genre Echinops / Affecting nearly one billion people worldwide, hypertension is the most important risk factor for cardiovascular disease and kidney failure and it is also one of the leading causes of death. The identification of efficient antihypertensive treatments taking into account the specificities of different populations of the world is an important public-health challenge. Our work has been dedicated to the study of anti-hypertensive plants from the Uighur Pharmacopoeia, one of the major ethnie groups in the Xinjiang Autonomous Region, a large desert and mountainous area from the northwestern China. The aim of this work was to provide phytochemical and pharmacological evidences to validate and to enhance the traditional use of these plants. First, the vasodilating properties of Ziziphora clinopodioides Lam. (Lamiaceae) have been shown by using the in vitro model of isolated rat aortic rings. Our data reported an endothelium-independent effect related to changes in calcium and potassium conductances. ln addition, a bioguided fractionation has been carried out and led to the identification of seven vasorelaxant phenolic compounds. Second, the vasodilating and the hypotensive effects of the fruits of Nitraria sibirica Pail. (Nitrariaceae) have been demonstrated and the contribution of vascular endothelium and nitric oxide pathway has been pointed out. Finally, the vasorelaxant properties and the chemical composition of Echinops integrifolius Kar. & Kir. have been investigated for the first time. Eleven secondary metabolites have been isolated including triterpenes, flavonoids and coumarins. ln conclusion, our results provide scientific evidences supporting the traditional use of Ziziphora clinopodioides and Nitraria sibirica as antihypertensive therapy. Additionaly, the phytochemical study of Echinops integrifolius gives chemotaxonomical data about that species and Echinops genus

No description available.

L’hypertension artérielle chronique induit une hypertrophie ventriculaire gauche, à l’origine d’une dysfonction diastolique caractérisée par des troubles de la relaxation, de la compliance et du remplissage ventriculaires gauches, le tout aggravé par toute augmentation de la fréquence cardiaque. Le couplage contraction-relaxation physiologique implique, en cas de préservation dans ce contexte d’hypertrophie ventriculaire gauche, que cette dysfonction diastolique s’accompagne d’une dysfonction systolique. Ainsi, ce travail de thèse s’est attaché (1) à caractériser la fonction ventriculaire gauche et le couplage contraction-relaxation à l’aide de la mesure de la torsion et la détorsion, (2) à étudier les mécanismes cellulaires impliqués dans le couplage contraction-relaxation et (3) à explorer les effets d’une stratégie thérapeutique visant à réduire la fréquence cardiaque sur la torsion et la détorsion du ventricule gauche dans un modèle d’hypertension artérielle chronique et d’hypertrophie ventriculaire induites chez le porc chroniquement instrumenté par la perfusion continue d’angiotensine II pendant 28 jours. A J28, la torsion et la détorsion étaient diminuées et la détorsion également retardée au sein du cycle cardiaque, alors que la fraction d’éjection ventriculaire gauche était préservée. Le couplage contraction-relaxation était préservé, tant au niveau du ventricule gauche qu’à l’échelon cardiomyocytaire, suggérant que toute dysfonction diastolique devrait faire rechercher une dysfonction systolique. A J28, ces anomalies fonctionnelles s’accompagnaient d’une diminution de l’expression de la SERCA2a et de sa protéine régulatrice le phospholamban. Des anomalies du récepteur de la ryanodine de type 2 étaient aussi observées avec son hyperphosphorylation et la dissociation de sa protéine régulatrice calstabine 2, à l’origine de fuites calciques systoliques et diastoliques. Ce dernier pourrait ainsi jouer un rôle clé dans la préservation du couplage contraction-relaxation et représenter l’intégrateur entre les anomalies ventriculaire gauche systolique et diastolique observées. Enfin, la réduction pharmacologique de la fréquence cardiaque à J28 par l’ivabradine, un inhibiteur sélectif des canaux If, permettait d’améliorer, en partie par des effets fréquence-indépendants dont les mécanismes cellulaires restent à élucider, tant les anomalies ventriculaire gauche diastolique que systolique, avec une amélioration des temps de contraction et de relaxation isovolumiques, de la torsion et de la détorsion ainsi que du remplissage du ventricule gauche. En l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche, la réduction de la fréquence cardiaque à des valeurs inférieures à 60 batt/min s’accompagnait d’un effet délétère fréquence-dépendant, à l’origine d’une altération isolée de la fonction diastolique caractérisée par une diminution de la détorsion du ventricule gauche et une augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche. La caractérisation de la fonction ventriculaire gauche et l’étude du couplage contraction-relaxation par la mesure de la torsion et de la détorsion en cas de décompensation cardiaque restent à déterminer. / Chronic hypertension induces left ventricular (LV) hypertrophy, resulting in abnormalities in LV relaxation, passive stiffness and filling. The higher the heart rate, the more pronounced the LV diastolic dysfunction. Moreover, in the normal heart, there is a tight coupling between LV contraction and relaxation, implying that in case of preserved contraction-relaxation coupling during LV hypertrophy, there is no diastolic dysfunction without systolic dysfunction. Thus, the three main objectives of this thesis were to investigate 1) the LV function and contraction-relaxation coupling with LV twist and untwist, which represent LV myocardial deformation during systole and diastole, 2) the cellular mechanisms of the LV contraction-relaxation coupling and 3) the effects effects of heart rate reduction on LV twist and untwist in the context of chronic hypertension and LV hypertrophy. All experiments were conducted in a pig model of chronic hypertension and LV hypertrophy induced by four weeks of continuous angiotensin II infusion. Chronic angiotensin II infusion decreased LV twist and untwist but also delayed LV untwist in the cardiac cycle, whereas the LV ejection fraction was preserved. The contraction-relaxation coupling was preserved as illustrated by the strong relationship between LV twist and untwist. The contraction-relaxation coupling was also preserved at the level of cardiomyocytes. This implies that LV hypertrophy is associated with concomitant LV diastolic and systolic dysfunction despite preserved LV ejection fraction. Thus, LV diastolic dysfunction is always accompanied by LV systolic dysfunction, i.e., the discovery of LV diastolic dysfunction with preserved ejection fraction might imply the track of LV systolic dysfunction. At the cellular level, LV systolic and diastolic dysfunctions were associated to aberrant calcium handling with a remodelling of the type 2 ryanodine receptor calcium release channel (RyR2), i.e., PKA-hyperphosphorylation and depletion of calstabin 2 (FKBP12.6). RyR2 were leaky and hypersensitive to cytosolic calcium, during both the contraction and the relaxation phases. Since both LV systolic and diastolic dysfunctions were associated to leaky and hypersensitive RyR2 channels, it might suggest considering RyR2 as an integrator contributing to control contraction-relaxation coupling during chronic hypertension and LV hypertrophy. Finally, we investigated the effects of heart rate reduction induced by ivabradine, an If-channel blocker, which does not modify atrioventricular or LV conduction and is devoid of any intrinsic negative inotropic or lusitropic effects. In the context of chronic hypertension and LV hypertrophy, ivabradine improved both LV systolic and diastolic functions, as attested by the improvement in contraction and relaxation times, LV twist and untwist as well as LV filling. Heart-rate independent effects of ivabradine, i.e., pleiotropic effects, participate to its beneficial effect. However, the cellular mechanisms of these beneficial effects of ivabradine were not elucidated and require further investigations. In normal heart, when heart rate was reduced to a low level (approximately <60 beats/min) with ivabradine, LV twist was not affected but LV diastolic function was altered as suggested by decreased LV untwist parameters and increased LV end-diastolic pressure. Investigation of contraction-relaxation coupling during decompensation from stable LV hypertrophy remains a goal to achieve.

La maladie rénale chronique (MRC) affecte environ 10% de la population adulte et est associée à un risque élevé de progression vers l’insuffisance rénale terminale (IRT), d’événements cardiovasculaires et de décès précoce. Des mesures sont recommandées pour prévenir la progression et les complications de la MRC, mais elles sont souvent basées sur un niveau de preuve faible ou sur la seule opinion d’experts. Dans cette thèse, nous avons utilisé des données observationnelles pour évaluer les pratiques cliniques dans deux domaines clés de la MRC : les abords artérioveineux (AV) en hémodialyse et le contrôle de l’hypertension artérielle (HTA) dans la MRC non terminale. Avec le registre national REIN des traitements de suppléance de l'IRT, nous avons montré que seuls 56% des 53 092 patients adultes incidents en hémodialyse de 2005 à 2013 avaient une voie d’abord AV (fistule ou pontage) créée, telle que recommandée, avant le démarrage de la dialyse, dont 16% étaient non fonctionnelles, nécessitant l'utilisation d'un cathéter associé à une sur-mortalité. La conversion en abord AV fonctionnel était associée à un meilleur pronostic, mais concernait dans les trois premières années de dialyse moins de deux patients sur trois ayant démarré sur cathéter. Dans l’étude de cohorte CKD-REIN, chez 1658 patients avec une MRC modérée à sévère, nous avons mis en évidence un moins bon contrôle de l'HTA et des niveaux de pression artérielle systolique plus élevés en lien avec des apports élevés en sodium, mais pas avec des apports faibles en potassium, évalués sur échantillon urinaire ponctuel. Le ratio sodium/potassium urinaire n'était pas plus discriminant que le sodium seul. Enfin, grâce au réseau International Network of Chronic Kidney Disease cohorts (iNET-CKD), qui inclut 17 cohortes sur 4 continents (N=34 602 patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2) nous avons mis en lumière le contrôle médiocre de l’HTA en général dans la MRC au regard des recommandations, avec d'importantes variations entre pays (27 à 61% de pression artérielle ≥140/90 mm Hg) expliquées en partie par les caractéristiques des patients et associées à des profils de traitements antihypertenseurs très différents. En conclusion, cette thèse pointe des écarts importants aux recommandations dans la prise en charge de la MRC en vie réelle et des pistes de prévention des complications liées aux abords AV et un meilleur contrôle de l'HTA. / Chronic kidney disease (CKD) affects about 10% of the adult population and is associated with high risk of end-stage kidney disease (ESKD), cardiovascular complications, and premature death. Guidelines recommend a number of measures for the prevention of CKD progression and complications, but these recommendations are often based on low evidence or expert opinion. In this thesis, we used observational data to assess clinical practices in two key areas of CKD: arteriovenous (AV) access for hemodialysis, and hypertension control in moderate to severe CKD. Using data from the French REIN registry of renal replacement therapy for ESKD, we showed that only 56% of the 53,092 adult incident patients on hemodialysis from 2005 through 2013 had an AV access (either fistulae or grafts) created at hemodialysis initiation as recommended, of which 16% were nonfunctional, requiring catheter use associated with high mortality risk. Conversion into functional AV access was associated with better outcome, but less than two out of three patients starting hemodialysis with a catheter experienced this conversion within 3 years after dialysis start. In the CKD-REIN cohort study, among 1658 patients with moderate to severe CKD, we found less hypertension control and higher systolic blood pressure to be associated with higher sodium intake assessed from spot urine, but not with lower potassium intake. Spot urinary sodium/potassium ratio did not appear to add value than sodium alone for patient monitoring. Finally, using data from the International Network of Chronic Kidney Disease cohorts (iNET-CKD), including 17 cohort studies over 4 continents (N=34,602 patients with an estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2), we highlighted a global poor hypertension control in CKD with regards to recommendations, with large variations across countries (from 27 to 61% blood pressure ≥140/90 mm Hg). These variations are partly explained by patients’ characteristics, and associated with very different antihypertensive treatment profiles. In conclusion, this thesis points out major gaps between guideline recommendations and CKD management in real life, and provide clues for the prevention of AV access-related complications and better hypertension control.

Les protéines kinases sont importantes dans de nombreux processus biologiques comme la prolifération, la différenciation, la migration, l’apoptose cellulaire et dans le maintien de l’intégrité de l’ADN. Dans de nombreuses pathologies comme le cancer, ces kinases sont anormalement suractivées. Pour ces raisons, plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont été développés comme le dasatinib (Sprycel®), un ITK ciblant principalement le BCR-Abl et la famille SRC, qui montre une grande efficacité contre la leucémie myéloïde chronique. Cependant, le dasatinib présente aussi d’importants effets indésirables qui se manifestent au niveau pulmonaire, comme le développement d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et l’apparition d’épanchements pleuraux dont l’incidence est respectivement de 0,45% et de 15-35%. Ces effets secondaires représentent donc un problème majeur de santé publique. Les mécanismes impliqués dans ces effets indésirables ne sont pas connus.Mon projet de thèse entre donc dans l’étude des mécanismes par lesquels le dasatinib peut induire ces effets indésirables. Dans ce contexte, nous avons testé l’hypothèse que l’utilisation du dasatinib est associée à l’inhibition inappropriée d’une ou de plusieurs kinases qui jouent un rôle central dans l’intégrité de l’endothélium pulmonaire.Mon travail s’est articulé autour de trois grands axes : (1) Le premier axe a visé à déterminer le rôle des atteintes de la perméabilité endothéliale par le dasatinib dans l’apparition d’épanchement pleural ; (2) Le deuxième axe a consisté à étudier les mécanismes impliqués dans l’HTAP induite par le dasatinib ; (3) Le troisième axe a permis d’identifier le rôle de l’inhibition de la protéine kinase c-Abl dans l’intégrité de la cellule endothéliale pulmonaire.L’ensemble de nos données montre que le dasatinib altère, à forte dose, les fonctions des cellules endothéliales pulmonaires et ainsi fragilise l’intégrité vasculaire. Tout d’abord, nous avons en effet pu mettre en évidence qu’un traitement quotidien à fortes doses de dasatinib chez le rat augmente la perméabilité endothéliale et conduit à l’apparition d’épanchements pleuraux. De manière intéressante, nous avons pu démontrer que cette augmentation de perméabilité endothéliale est liée à une génération de dérivés oxygénés capable de redistribuer les protéines de jonctions intercellulaires. Deuxièmement, nous avons pu mettre en évidence que le dasatinib, à forte dose, induit une apoptose des cellules endothéliales (CE) pulmonaires, un phénomène lié en partie à la génération d’un stress oxydant d’origine mitochondriale. De plus, nous avons noté que des prétraitements de rats avec du dasatinib conféraient une prédisposition à l’hypertension pulmonaire expérimentale par la mise en place d’une dysfonction endothéliale. Ces dernières observations n’ont pas été retrouvées avec d’autres ITK proches du dasatinib comme l’imatinib. Enfin, nous avons pu identifier que c-Abl est une protéine kinase clef de l’intégrité de la cellule endothéliale pulmonaire. En effet, son inhibition par certain ITK conduit à un défaut de réparation des cassures ADN et ainsi à une altération de certaines fonctions des cellules endothéliales.En conclusion, les effets indésirables pulmonaires associés au dasatinib semblent directement liés à une perte de l’homéostasie de l’endothélium pulmonaire par des mécanismes faisant appel à la génération de stress oxydatif mitochondrial, à l’induction d’apoptose et à la perte de perméabilité vasculaire. / By catalysing reversible phosphorylation of their substrates, protein kinases play central role in regulating a multitude of cellular processes, including division, proliferation, apoptosis, and differentiation as well as in the maintenance of DNA integrity. Since deregulation of different protein kinases contribute to several human disorders, a multitude of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) inhibiting various kinases have been developed and some of them are currently approved for different indications, and many more are under development. Dasatinib (Sprycel®), an orally available short-acting dual ABL/SRC tyrosine kinase inhibitor (TKI), is an effective treatment for Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia (CML) and for all phases of Philadelphia-positive CML with resistance or intolerance to prior therapy, including imatinib. However, dasatinib treatment is associated with the development of pulmonary arterial hypertension (PAH; 0.45%) and pleural effusion (15-35%). These serious pulmonary adverse events represent a serious public health problem.Therefore, my PhD project is seeking to identify the underlying molecular mechanisms responsible for these pulmonary adverse events induced by dasatinib. My work has followed three different strategic axes seeking to: 1) Determine whether dasatinib alters endothelial integrity, resulting in increased pulmonary vascular endothelial permeability and pleural effusion; 2) Study the mechanisms involved in the long-term development of dasatinib-induced PAH; 3) Precise the role of c-Abl protein kinase inhibition in pulmonary endothelial cell DNA integrity.First, our data indicate that dasatinib can lead to pulmonary endothelial dysfunction and thus affect vascular integrity. Interestingly, we demonstrated that this increased endothelial permeability is a reactive oxygen species (ROS)-dependent mechanism in vitro and in vivo. Second, we also found that high doses of dasatinib induce pulmonary endothelial cell apoptosis by increasing mitochondrial oxidative stress and cause endothelial cell apoptosis. Consistent with these observations, we found that pretreatment of rats with dasatinib leads pulmonary endothelial dysfunction and confers increased susceptibility to experimental pulmonary hypertension (PH) in contrast to rats pretreated with imatinib or vehicle. Finally, we identified c-Abl as a key protein kinase in pulmonary endothelial cells, since its inhibition by dasatinib and ponatinib leads to impaired DNA repair in human pulmonary endothelial cells.Taken together, my PhD results demonstrate the importance played by damage to the pulmonary endothelium in the onset of dasatinib-induced PAH and pleural effusion.

No description available.