Les modalités d'imagerie fonctionnelle et de perfusion sont étroitement liées car les deux mesurent, directement ou indirectement, le débit sanguin cérébral. D’une part, en utilisant le contraste BOLD (Blood-Oxygen-Level-Dependent), l'imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf) exploite les propriétés magnétiques du sang (oxy et désoxyhémoglobine) pour y mesurer les changements locaux de concentration en oxygène: ce couplage neurovasculaire permet de déduire le fonctionnement du cerveau à partir des images IRMf. D’autre part, l'IRM de perfusion reflète le fonctionnement du système vasculaire cérébral en mesurant directement le débit sanguin cérébral. En particulier, l’IRM du marquage de l’eau artérielle (ASL) n'a pas besoin d'agents de contraste: le traceur est remplacé par des spins de protons endogènes d'eau. Habituellement l’ASL est utilisée pour mesurer la perfusion basale au repos. Toutefois, ces dernières années, il a également été utilisé comme une modalité d'imagerie fonctionnelle (comme fASL) en mesurant les variations de perfusion cérébrale induites par la réalisation de tâches cognitives. Contrairement à l'IRMf standard basée sur le contraste BOLD, les résultats sont quantitatifs, ce qui rend ce type de données intéressantes pour son utilisation dans la recherche clinique.Cette thèse porte sur l’étude de la modalité fASL et sur le développement de nouvelles méthodes pour l'analyser. Comme précédemment réalisé pour les données BOLD, un cadre bayésien est développé pour l'analyse des données fASL. Il fournit un moyen de modéliser les valeurs d'activation et les fonctions de réponse hémodynamique et de perfusion en tant que variables probabilistes dans l’approche de Détection-Estimation Conjointe. Les modèles bayésiens utilisent une connaissance a priori pour l'estimation des paramètres inconnus à travers la spécification de distributions de probabilité. Dans ce travail, nous exploitons cette fonction pour incorporer au modèle des informations physiologiques, afin de rendre l'estimation plus robuste. En particulier, nous utilisons des modèles physiologiques basés sur le modèle de ballon pour obtenir un lien entre les réponses hémodynamiques et de perfusion, puis nous utilisons ce lien dans une distribution a priori pour régulariser l'estimation des réponses. En utilisant information physiologique a priori, une solution de type Markov Chain Monte Carlo (MCMC) a été proposée pour l'estimation des quantités contenues dans le signal IRMf. Étant donné que le coût de calcul de cet algorithme est très élevé, nous reformulons le problème pour utiliser une approche variationnelle (VEM) qui fournit un algorithme beaucoup plus rapide avec des résultats similaires. Dans ce cadre, l'introduction d'information a priori et de contraintes est également plus simple.Ces méthodes ont été évaluées sur deux ensembles de données différentes en utilisant des paradigmes événementiels et du bloc, pour des tâches cognitives très simples. Nous montrons les bonnes performances des méthodes proposées par rapport aux méthodes standards, au niveau des sujets et du groupe. Les résultats expérimentaux montrent que les probabilités a priori physiologiques améliorent l'estimation d'une fonction de réponse de perfusion. Ces résultats démontrent également que le contraste BOLD a une meilleure sensibilité pour la détection de l'activité cérébrale évoquée que fASL, bien que la fASL donne une activation plus localisée, ce qui est conforme à la littérature existante. A partir de ces résultats, nous discutons l'impact de la modélisation de la corrélation spatiale, ainsi que l'impact de l'estimation des réponses temporelles.Ce travail propose de nouvelles contributions méthodologiques pour l'étude de la fASL, et les met en perspective avec les techniques existantes. Ainsi, nous proposons de nouveaux outils pour la communauté neuroscientifique, mis en œuvre en python dans le package PyHRF, pour étudier et comprendre le fonctionnement du cerveau. / Functional and perfusion imaging modalities are closely related since they both measure, directly or indirectly, blood flow in the brain. Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) using the blood oxygen level dependent (BOLD) contrast exploits the magnetic properties of blood (oxy- and deoxyhemoglobin) to measure local changes in blood oxygen concentration in the brain. The neurovascular coupling allows us to infer brain function from fMRI images. Perfusion MRI images the cerebral vascular system by directly measuring blood flow. In particular, Arterial Spin Labeling (ASL) does not need contrast agents; it uses spins of endogenous water protons as a tracer instead. Usually ASL is used to probe the basal perfusion at rest. However, in the recent years, it has also been used as a functional imaging modality (as fASL) by tracking task-related perfusion changes. In contrast to the standard BOLD fMRI, results are quantitative, making this type of data attractive for use in clinical research.This thesis focuses on the investigation of the fASL modality and the development of new methods to analyze it. As previously done for BOLD data, a Bayesian framework is proposed for the analysis of fASL data. It provides a way of modeling activation values and both hemodynamic and perfusion response functions as probabilistic variables in the so-called joint detection estimation (JDE) framework. Bayesian models use a priori knowledge in the estimation of unknown parameters through the specification of probability distributions. In this work, we exploit this feature to incorporate physiological information to make the estimation more robust. In particular, we use physiological models based on the balloon model to derive a link between hemodynamic and perfusion responses and we turn this link into a prior distribution to regularize the estimation of the responses. A Markov Chain Monte Carlo solution with prior physiological knowledge has been first proposed for the estimation of the quantities contained in the fMRI signal. Since the computational cost of this algorithm is very high, we then reformulate the problem to use a variational expectation maximization approach that provides a much faster algorithm with similar results. The use of priors and constraints in this setting is also more straightforward.These methods have been evaluated on two different datasets using event-related and block designs with very simple experimental tasks. We show the performance of the methods investigated in comparison to standard methods at the subject and group levels. Experimental results show the utility of using physiological priors for improving the recovery of a perfusion response function. They also demonstrate that BOLD fMRI achieves better sensitivity to detect evoked brain activity as compared to fASL although fASL gives a more localized activation, which is in line with the existing literature. From the results, we discuss the impact of the modelling of spatial correlation, as well as the impact of the estimation of temporal responses.This work proposes new methodological contributions in the study of a relatively new fMRI modality that is functional ASL, and puts it into perspective with the existing techniques. Thus, we provide new tools for the neuroscientific community to study and understand brain function. These tools have been implemented in python in the PyHRF package.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) représente une des plus importantes causes d’handicap acquis de l’adulte. A l’heure actuelle, après les premières heures de l’AVC, aucun traitement efficace en dehors de la rééducation n’est disponible, renforçant l’importance de la recherche des traitements alternatifs. La thérapie de reperfusion à la phase aigüe est conditionnée par une détection et une prise en charge très précoce. Pour cette raison, seulement environ 10% des patients peuvent en bénéficier. L’application des nouvelles techniques d’imagerie cérébrale peut être de grande utilité dans la compréhension des mécanismes de l’ischémie aiguë et l’identification des candidats potentiels à la reperfusion. Dans le cadre de notre première étude dans un modèle expérimental d’ischémie cérébrale chez le rat (par occlusion de l’artère cérébrale moyenne oACM), nous avons caractérisé les altérations micro-vasculaires, hémodynamiques et la saturation locale en oxygène (StO2) à la phase aigüe de l’AVC (dans la première heure) par IRM multiparamétrique. Les résultats de cette étude ont montré le potentiel de la cartographie par IRM de la StO2 dans la détection du cœur ischémique sans l’inclusion d’aucune zone potentiellement récupérable.Au-delà de la phase aigüe, le réel besoin de disposer de thérapies avec une fenêtre thérapeutique plus étendue s’impose. La thérapie cellulaire présente un potentiel dans le traitement de l’AVC. La thérapie cellulaire semble promouvoir une réduction du handicap après un AVC par des mécanismes de neuroprotection et de régénération du tissu cérébral. Malgré ces résultats encourageants, l’importante mort cellulaire quand les cellules exogènes sont administrées dans la cavité de l’infarctus doit être améliorée. Nous avons évalué un biomatériau hydrogel in vivo et son potentiel à protéger les cellules greffées à long terme. Dans notre étude pilote chez le rat sain, nous avons démontré que l’hydrogel à base d’acide hyaluronique (HA) HyStemTM-HP (Sigma-Aldrich, France) pouvait rester dans le tissu cérébral pendant 28 jours sans être dégradé, ce qui représente une protection potentielle pour des cellules greffées.La greffe intracérébrale de HA combinée à des cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) issues de la moelle osseuse), 7 jours après l’oACM, a favorisé la survie cellulaire et a augmenté les marqueurs angiogéniques. Les cellules RECA1+ (marqueur des cellules endothéliales vasculaires) ont été augmentées. Les cellules Collagen-IV+ (membrane basale des vaisseaux) étaient également augmentées par le traitement. L’angiogenèse est un processus clé dans la récupération post-AVC. Malgré ces effets pro-angiogéniques bénéfiques, aucun des traitements (CSMh+HA ou CSMh seules) n’a permis une récupération fonctionnelle 3 semaines après l’injection (évaluation par deux test sensori-moteurs: échelle d’évaluation neurologique (mNSS) et test du retrait d’adhésif). / As the leading cause of disability in adulthood, stroke remains an important subject of study because no effective treatments except by rehabilitation are currently available after the first hours. The acute phase therapy reperfusion is conditinated to a rapid detection and management. For this reason, just around 10% of patients benefit of this. The application of new brain imaging techniques can be relevant for the comprehension of acute stroke mechanism and for a more accurate identification of candidates for acute phase reperfusion therapies. In our first study in a rat model of ischemic stroke (by occlusion of middle cerebral artery, MCAo) we characterized the microvascular, hemodynamic and local saturation in oxygen (StO2) alterations in the acute phase (around one hour after stroke onset), using multiparametric MRI. We demonstrated the potential of StO2 MRI map for detecting the ischemic core without the inclusion of any reversible ischemic damage.Therapeutic approaches that can be applied beyond acute phase are urgently needed. Most evidences suggest that cell therapies have the potential to reduce post-stroke disability through neuroprotection and brain remodelling mechanism. Despite of beneficial effects were demonstrated, some issues need to be addressed, such as the important loss of grafted cells reported when cells are administrated into infarct cavity. We evaluated an innovating biomaterial hydrogel in vivo and their potential to promote long term protection of grafted cells. In a pilot study, we demonstrated that hyaluronic acid-based hydrogel (HA) HyStemTM-HP (Sigma-Aldrich, France) presented a long lasting (over 28 days) in healthy brain suggesting to be a good candidate for cell therapy.When co-administrated by intracerebral route combined with human Mesenchymal Stem Cells (hMSC from bone marrow) seven days after MCAo, the HAhydrogel promoted an increase of hMSC survival and improved angiogenic process. In the immunohistological study, RECA1+ (vessel endothelial cells makers) were increased. Collagen-IV+ cells (vessel basal membrane) were also increased. Post stroke angiogenesis is a key process for brain recovery. No difference in lesion volume was detected among the ischemic groups by in vivo MRI. Despite the pro-angiogenic beneficial effect, neither hMSC+HA nor hMSC alone were able to improve functional results 3 weeks after intracerebral injection (assessed by modified neurological severity score (mNSS), and adhesive removal test).

Ce travail méthodologique a porté sur la mise en place et l'évaluation d'une technique de cartographie de l'oxygénation cérébrale en imagerie par résonance magnétique (IRM) à 3 T. La technique repose sur la quantification de signaux IRM issus du contraste BOLD (pour « blood level oxygen dependent ») à l'aide d'une approche multiparamétrique (approche mqBOLD pour multiparametric quantitative BOLD) et permet d'obtenir une estimation de la saturation tissulaire en oxygène (StO2). Un premier travail de simulation numérique a porté sur la prise en compte du biais induit par la susceptibilité magnétique de la myéline dans la mesure de StO2. Ce travail a permis de montrer l'influence de l'orientation des fibres de substance blanche par rapport au champ magnétique principal sur la mesure de StO2. La méthode mqBOLD a tout d'abord été appliquée chez l'animal, sur le primate non-humain. L'approche semble suffisamment précise pour observer des différences inter-espèces. Puis, cette approche a été adaptée pour une utilisation en clinique et appliquée à différentes pathologies. Chez des patients souffrant d'un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë, nous avons observé une différence spatiale entre les régions pour lesquelles le débit sanguin et la StO2 sont abaissés, différence qui répondrait aux critères définissant la pénombre ischémique. Chez des patients atteints d'une sténose intracrânienne artérielle sévère, nous avons étudié la relation entre la mesure de la vasoréactivité cérébrale avec celle de l'oxygénation. Les résultats montrent une corrélation entre l'altération de la vasoréactivité et celle de l'oxygénation dans le territoire de l'artère cérébrale moyenne. Enfin, nous montrons au travers d'une analyse par cluster que l'étude de l'oxygénation apporte des informations complémentaires aux paramètres de perfusion dans la détermination du grade tumoral. L'ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail démontrent la faisabilité de la cartographie de StO2 par IRM et la complémentarité de cette approche avec les techniques de caractérisation de perfusion tissulaire. / This work focuses on the implementation and the evaluation of a technique to map cerebral oxygenation by MRI at 3T. The technique is based on the quantification of MRI signals from the BOLD contrast (for "blood oxygen level dependent") using a multiparametric (mqBOLD multiparametric approach for quantitative BOLD) and provides an estimate of the tissue oxygen saturation (StO2). A study based on a numerical simulation focused on taking into account the bias induced by the magnetic susceptibility of myelin in the measurement of StO2. This work demonstrated the influence of the orientation of white matter fibers with respect to the main magnetic field on the measurement of StO2. The mqBOLD method was applied in animals, the non-human primate. The approach seemed accurate enough to observe differences between species. Then, this approach was adapted for clinical practice and applied to different pathologies. In acute stroke patients, we observed a spatial difference between the regions with lowered cerebral blood flow and StO2, a difference that could meet the criteria of the ischemic penumbra. In patients with severe intracranial arterial stenosis, we studied the relationship between an estimate of cerebral vasoreactivity and tissue oxygen saturation. The results showed a correlation between impaired vascular reactivity and the oxygenation in the territory of the middle cerebral artery. Finally, we showed, through a cluster analysis, that the study of oxygenation provides additional information to the perfusion parameters and could be useful to determine the tumor grade. The overall results obtained in this thesis demonstrate the feasibility of mapping StO2 by MRI and the complementarity of this approach with techniques for characterizing tissue perfusion.

A la phase aigüe des accidents ischémiques cérébraux, l'objectif thérapeutique principal est l'obtention d'une recanalisation de l'artère occluse et d'une reperfusion de la zone de pénombre ischémique. L'identification de facteurs prédictifs d'une recanalisation et le développement de nouveaux outils de surveillance est d'un intérêt majeur lors de la mise en oeuvre de ces thérapeutiques. Dans la première partie de notre travail, nous avons étudié la valeur pronostique de la visibilité initiale du thrombus sur les séquences IRM en T2* et son évolution lors d'acquisitions séquentielles chez les patients traités par thrombolyse intraveineuse. Nous avons confirmé la valeur péjorative cette visibilité initiale, et souligné les discordances entre les données de l'angioIRM et de la séquence T2* lors de l'analyse séquentielle. Dans la seconde partie du travail, nous avons évalué l'intérêt de la spectroscopie de proche infrarouge comme méthode permettant d'évaluer le bénéfice de la recanalisation chez les patients traités par thrombectomie mécanique. Cette technologie semble intéressante, mais présente cependant des limites discutées dans ce travail / Acute ischemic stroke treatments (intravenous thrombolysis, mechanical thrombectomy) aim to restore an affective brain perfusion in order to improve neurological outcome. We first evaluated the predictive value of susceptibility vessel sign (SVS) on T2* MRI sequence after intravenous thrombolysis and studied course of SVS using sequential MRI assessment. We confirm that SVS is a strong predictor of no recanalisation, and underline discrepancies between MR angiography and T2* data. In the second part, we assessed the usefulness of near-infrared spectroscopy (NIRS) to monitor recanalisation during mechanical thrombectomy. NIRS is a reliable tool, but still suffer of challenging limitations

L'IRM de diffusion (IRMd) est une modalité d'imagerie médicale qui suscite un intérêt croissant dans la recherche en neuro-imagerie. Elle permet d'apporter in vivo des informations nouvelles sur les micro-structures locales des tissus. En chaque point d'une acquisition d'IRMd, la distribution des directions de diffusion des molécules d'eau est modélisée par un tenseur de diffusion. La nature multivariée de ces images requiert la conception de nouvelles méthodes de traitement adaptées. Le contexte de cette thèse est l'analyse automatique de changements longitudinaux intra-patient avec pour application le suivi de pathologies neuro-dégénératives. Notre recherche a ainsi porté sur le développement de nouveaux modèles et tests statistiques permettant la détection automatique de changements sur des séquences temporelles d'images de diffusion. Cette thèse a ainsi permis une meilleure prise en compte de la nature tensorielle des modèles d'ordre 2 (tests statistiques sur des matrices définies positives), une extension vers des modèles d'ordre supérieur et une gestion plus fine des voisinages sur lesquels les tests sont menés, avec en particulier la conception de tests statistiques sur des faisceaux de fibres. / Diffusion MRI is a new medical imaging modality of great interest in neuroimaging research. This modality enables the characterization in vivo of local micro-structures. Tensors have commonly been used to model the diffusivity profile at each voxel. This multivariate data set requires the design of new dedicated image processing techniques. The context of this thesis is the automatic analysis of intra-patient longitudinal changes with application to the follow-up of neuro-degenerative pathologies. Our research focused on the development of new models and statistical tests for the automatic detection of changes in temporal sequences of diffusion images. Thereby, this thesis led to a better modeling of second order tensors (statistical tests on positive definite matrices), to an extension to higher-order models, and to the definition of refined neighborhoods on which tests are conducted, in particular the design of statistical tests on fiber bundles.

Staphylococcus aureus est une des espèces bactériennes les plus fréquemment responsable des cas d’endophtalmie et d’arthrite aiguës chez l’homme. Nous avons étudié la pharmacodynamie oculaire du linézolide et de la daptomycine, ainsi que leur toxicité, dans un modèle d’endophtalmie expérimentale chez le lapin. Il est apparu que seule une dose très élevée delinézolide administrée par voie intravitréenne (30mg/0,1mL) présentait une efficacité bactérioclinique. Aucune altération de la fonction visuelle n’a été mise en évidence. La dose intravitréenne efficace de daptomycine (1mg/0,1mL) était quant à elle responsable d’une altération significative de l’intégrité fonctionnelle de la rétine. Enfin, la pharmacodynamie de ces deux antibiotiques dans le compartiment oculaire présentait des différences significatives avec les autres sites tissulaires d’infection étudiés à ce jour. Dans la deuxième partie de nos travaux nous nous sommes intéressés à une nouvelle technique d’IRM, associée à des particules d’USPIOs (Ultrasmall SuperParamagnetic Iron Oxide). Nous avons montré que cette techniqued’imagerie permettait d’une part la mise en évidence de l’infiltration des macrophages dans la synoviale infectée, et, d’autre part, la visualisation de la guérison de l’articulation, contrairement à l’imagerie conventionnelle à base de chélates de gadolinium. Cette technique innovante offre donc une nouvelle dimension à l’imagerie ostéo-articulaire grâce à une mise en évidence in vivo plus spécifique des phénomènes pathologiques. / Staphylococcus aureus (S. aureus) is a frequent cause of acute endophthalmitis and arthritis in humans. In the first part, we investigated the ocular pharmacodynamics and safety of two recently approved antistaphylcoccal antibiotics, linezolid and daptomycin. Only a very high intravitreal dose of linezolid (30 mg / 0.1 mL) showed a bactericidal and clinical efficacy. Suchintraocular concentrations appeared to be safe for the retinal function, and linezolide could be considered as a promising therapeutic alternative. The effective intravitreal dose of daptomycin (1 mg / 0.1 mL) was responsible for a significant impairment of the functional integrity of the retina. Finally, the ocular pharmacodynamics of these two antibiotics showed special features in comparison with the one of other types of tissue infection. In a second part, we evaluated a newimaging method in experimental infectious arthritis, by using MRI enhanced by ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO). We first showed this method can depict the macrophage infiltration in infected synovium, and secondly it can demonstrate resolution of joint infection, in contrast to conventional MRI performed by gadolinium chelates. This in vivo non invasive imaging method therefore presents a new dimension in musculoskeletal imaging by accurately helping monitor bacterial joint infection.

Un grand nombre de traitements sont aujourd'hui disponibles pour la cancérologie, dont l'objectif est d'éliminer tous les tissus cancéreux en minimisant les dommages occasionnés sur les tissus sains. La chimio-embolisation est considérée comme un régime de traitement localisé, préconisé pour certains cancers. Cependant, le ciblage des tumeurs profondément enfouies par chimio-embolisation est actuellement limité en raison de la taille des cathéters. Compte tenu des échelles envisagées, l'utilisation des microrobots magnétiquement guidés est l'une des approches les plus prometteuses. L'objectif de cette thèse consiste à développer les outils permettant à des microrobots endovasculaires (ou transporteurs magnétiques), de naviguer dans le corps humain, en utilisant les gradients magnétiques d'un appareil IRM clinique amélioré. Pour cela, une compréhension approfondie de l'environnement d'évolution du microrobot est une étape au préalable, en vue d'établir des stratégies de navigation adéquates. La variation des paramètres physiologiques de l'humain et l'utilisation d'un scanner IRM nécessitent d'une part, une robustesse du contrôleur vis-à-vis des erreurs de modélisation, et d'autre part, l'anticipation du comportement du système. A cet effet, la commande prédictive, trouve ici toute son efficacité pour résoudre les problèmes de poursuite. En outre, une plateforme d'instrumentation a été conçue au sein du laboratoire en vue de démontrer les concepts proposés, et de valider les stratégies de navigation prédictives développées dans nos travaux. Puis, dans un deuxième temps, nous avons intégré ces approches dans une plateforme d'IRM clinique. / Today, many cancer treatments are available, whose goal is to kill the cancerous tissue and to minimize damage to healthy tissue. Chemoemobilization is considered as a targeting treatment recommended for some cancers. However, targeting tumor deeply buried using chemoemobilization is currently limited due to the size of the microcatheters. Taking into account the scales considered, the use of magnetically guided microrobots is one of the most promoting approaches. The objective of this thesis is to develop tools for endovascular microrobots (or carriers), navigate in the human body using magnetic gradients of an improved clinical MRI. For this, understanding microrobot evolution environment is a first step, in order to develop appropriate navigation strategies. The variation of the human physiological parameters and the use of MRI scanner require a robustness of the controller to the modeling errors, and the anticipation of the system behavior. For this, predictive control is fully effective to solve the tracking problem. In addition, an instrumentation platform was designed to demonstrate the proposed concepts and to validate the predictive navigation strategies developed in our work. Then, in a second step, we investigated these approaches in clinical MRI platform.

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire et démyélinisante chronique du système nerveux central présentant une expression clinique très variable d'un patient à l'autre. Face à cette hétérogénéité, l'identification de biomarqueurs issus de la neuro-imagerie capables de refléter les dommages responsables des déficits cognitifs et moteurs retrouvés chez ces patients est cruciale pour l'évaluation de l'efficacité de nouvelles thérapies. Lors de ce travail de thèse, nous avons étudié et mis en avant l'atteinte morphologique (changements de volume et de forme) du thalamus, structure cérébrale centrale, au travers de populations représentant l'ensemble des formes cliniques de la maladie. Nous avons ensuite évalué l'effet d'un traitement lors d'une analyse volumétrique longitudinale menée sur 12 mois. La répétabilité des résultats concernant la mesure du volume thalamique atteste alors de la qualité de la méthode utilisée. / Multiple sclerosis is a chronic inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system having a highly variable clinical expression from patient to another. Given this heterogeneity, the identification of neuroimaging biomarkers able to reflect damages responsible for cognitive and motor deficits found in these patients is crucial for evaluating the efficacy of new therapies. In this thesis, we studied and highlighted the morphological damages (changes in volume and shape) of the thalamus , a central brain structure, through populations representing all clinical forms of the disease. We then evaluated the effect of treatment in a longitudinal volumetric analysis conducted over 12 months. Repeatability of thalamic volume results attests the quality of the method used.

Un des objectifs majeurs de la neuroimagerie moderne est l'identification de nouveaux marqueurs qui puissent aider au diagnostic et au suivi des pathologies neurologiques. L'imagerie par résonnance magnétique multimodale (IRMm) est une approche permettant l'évaluation de plusieurs biomarqueurs complémentaires au cours d'un seul examen d'IRM. Cette approche a montré son efficacité dans de nombreuses études récentes et notamment dans la maladie de Parkinson. A l'approche IRMm précédemment utilisée, nous avons introduit un nouveau biomarqueur i.e. les changements de forme des structures sous-corticales à partir d'images pondérées en T1. Ce dernier marqueur vient enrichir l'approche IRMm composée de la quantification de : (i) la volumétrie à partir d'images pondérées en T1 (ii) de l'intégrité et l'orientation microstructurales à partir des images pondérées en diffusion et (iii) des dépôts de métaux à partir de la relaxométrie T2*. Nous avons appliqué l'approche IRM multimodale à une autre maladie neurodégénérative, la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Les résultats de cette étude préliminaire nous ont permis de suggérer la présence de processus physiopathologiques différents à la phase prodromique de la maladie d'Alzheimer. En effet nous avons observé pour l'hippocampe et l'amygdale une atrophie avec modification de l'intégrité microstructurale alors que seule une atrophie a été observée pour le thalamus et le putamen. Ces résultats nous ont aussi permis de confirmer l'importance d'une approche multimodale pour les études portant sur les maladies neurodégénératives. Parmi les marqueurs de l'IRMm, la quantification du fer intracérébral par relaxométrie T2* est une des méthodes qui a été développé ces dernières années à l'unité Inserm U825. Le dérèglement du métabolisme du fer et son accumulation sont en effet impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. L'expérience acquise à travers les différentes validations cliniques de cette méthode ces dernières années nous a conduit à améliorer cette dernière. Nous avons dirigé nos travaux sur l'amélioration de la méthode de relaxométrie R2* en optimisant l'acquisition d'une part et le traitement des images d'autre part. Nous avons donc comparé différentes résolutions, antennes, facteurs d'accélération, et nombres d'acquisitions par temps d'écho afin de déterminer les paramètres permettant d'obtenir le plus haut rapport signal sur bruit. Pour la partie traitement des images nous avons comparé la méthode utilisée comme référence, la méthode des moindres carrés par algorithme de Levenberg-Marquardt, à une autre méthode, la décomposition en valeur singulière pour estimer avec le plus de justesse le taux relaxation R2*. Nous avons ainsi pu mettre au point une séquence de relaxométrie T2* optimisée que nous avons comparé à celle utilisée lors de la première étude, dans le modèle du vieillissement physiologique. Au final en plus de permettre la discrimination entre sujets âgés et jeunes, les résultats obtenus avec cette nouvelle séquence se sont révélés être beaucoup moins sensibles au bruit. / One of the main goals of modern neuroimaging is the identification of new markers that can help in the diagnosis and monitoring of neurological pathologies. Multimodal magnetic resonance imaging (MRIm), is an approach allowing the evaluation of several complementary biomarkers within one MRI. This approach has already demonstrated its efficiency in several recent studies, and in particular in Parkinson's disease. We added a new biomarker to the MRIm approach previously used i.e. shape changes of subcortical structures based on T1 images. This marker is now a part of our MRIm approach along with: (i) volumetry from T1 images, (ii) microstructural integrity and orientation from diffusion images and (iii) metal deposits from T2* relaxometry. We applied this multimodal MRI approach to an other neurodegenerative disease, the Alzheimer's disease at a prodromal stage. Results of this preliminary study gave us the opportunity to suggest the existence of two different physiopathological processes at the prodromal phase of the Alzheimer's disease. In fact we observed atrophy with modification of the microstructural integrity for the hippocampus and the amygdala, while only atrophy has been observed for the thalamus and the putamen. Those results also confirmed the necessity of studying neurodegenerative diseases in a multimodal way. Among MRIm markers, the T2* relaxometry for the quantification of intracerebral iron is one of the methods which has been developed lately at the Inserm U825. Dysregulation of iron metabolism and its accumulation are involved in the physiopathology of several neurodegenerative diseases like Parkinson's disease. The experience gained through the different clinical validation of this method in recent years has led us to improve it. Our work was to improve T2* relaxometry by optimizing the acquisition of the images on one hand, and the processing of the images on the other hand. We compared several resolutions, acquisition antennas, number of acquisition by echo time, to determine which parameters gave the higher signal to noise ratio. For the part about the process of the images, we compared the method used as a reference, the least square method using a Levenberg-Marquard algorithm, to an other method, the singular value decomposition to obtain the best estimation of the relaxation rate R2*. Then we were able to develop an optimized T2* relaxometry sequence, which we compared to the one used in the first study, but in the physiological ageing model. Finally in addition to allowing discrimination between elderly and young people, the results obtained with this new sequence were found to be much less sensitive to noise.

Le diagnostic de maladie d'Alzheimer (MA) chez les patients de moins de 65 ans ou early-onset Alzheimer's disease (EOAD) est souvent difficile car la présentation clinique est fréquemment atypique, dominée par des signes non amnésiques. Les études antérieures sur les marqueurs de diagnostic précoce en imagerie se sont intéressées à l'imagerie structurelle et fonctionnelle dans l'EOAD mais aucune à la perfusion en IRM par la technique de marquage de spin ou arterial spin labeling (ASL). En effet, l'analyse de l'ASL demeure complexe, en particulier à l'échelle individuelle, du fait du faible rapport signal sur bruit des cartographies de perfusion et de l'hétérogénéité des zones atteintes à la phase initiale de la maladie. Notre premier objectif était technique et a consisté à optimiser l'interprétation des cartographies d'ASL grâce à la projection des anomalies de perfusion sur la surface du cortex extraite de l'acquisition morphologique T1 réalisée au cours du même examen, permettant d'accéder à une représentation tridimensionnelle interactive des données perfusionnelles. Le traitement des cartographies intégrait plusieurs étapes successives dont une correction des effets de volume partiel, une normalisation d'intensité spécifique et un lissage surfacique. Ce procédé a été appliqué sur les cartographies de 18 patients atteints d'EOAD avec une qualité de segmentation et de représentation des cartographies surfaciques obtenues jugées respectivement optimale et bonne dans 72 % des cas par deux lecteurs. Notre deuxième objectif était clinique et avait pour but de caractériser les altérations perfusionnelles et métaboliques par ASL et 18fluorodésoxuglucose-TEP (18F-FDG-TEP) sur un groupe de 37 patients atteints d'EOAD. Cette étude préliminaire à montré : (i) un pattern anatomique pathologique commun au niveau des lobules pariétaux inférieurs et des lobes temporaux ; (ii) des discordances entre les 2 techniques avec des lésions plus étendues en 18F-FDG-TEP et la détection en ASL de zones hypoperfusées additionnelles au niveau des lobes frontaux non visibles en 18F-FDGTEP. Ces deux travaux suggèrent que l'ASL pourrait donc devenir une séquence complémentaire clef dans l'arsenal des techniques d'imagerie utiles à un diagnostic précoce de l'EOAD et de la MA. Son utilisation en pratique clinique nécessite cependant une optimisation de sa représentation visuelle, et l'application corticale surfacique utilisée dans ce travail en représente une des voies potentielles. / The diagnosis of Alzheimer's disease (AD) in patients under the age of 65 years, called early-onset Alzheimer's disease (EOAD), remains a challenging issue due to the high incidence of atypical clinical presentations with non-memory symptoms. Although EAOD has been widely explored by structural and functional imaging, no previous study has examined the contribution of ASL in the assessment of cortical perfusion in this disease. Indeed, the analysis of ASL remains complex, especially at the individual level, due to the weak signal-to-noise ratio of the perfusion maps and the heterogeneity of pathological areas in the initial phase of the disease. Our first objective was technical and has consisted in optimizing the visual interpretation of ASL maps by the cortical surface-based projection of the perfusion alterations on the structural T1 sequence acquired during the same imaging protocol, providing a 3D interactive display of the perfusion data. Data processing included several successive steps, such as a partial volume effect correction, a specific intensity normalization and a surface-based smoothing process. It was applied on the perfusion maps of eighteen EOAD patients and the quality of segmentation and of cortical surface-based perfusion maps were scored as optimal in 72% in both cases by two readers. Our second objective was clinical and aimed to characterize the cerebral hypoperfusion and hypometabolism by ASL and 18F-FDG-PET in a group of 37 EOAD patients. Our preliminary study showed: (i) a similar pathological pattern located in the inferior parietal lobules and in the temporal cortex, (ii) discrepancies between the two modalities with the presence of more widespread hypometabolic regions detected by 18F-FDGPET and additionnai areas of alterations in the frontal lobes detected by ASL without apparent hypometabolism. Our studies suggest that ASL may become a useful complementary tool which, in combination with the existing structural and functional techniques, could offer improved efficiency in the difficult early detection of EOAD and AD. Its use in clinical practice, however, requires an optimization of its visual representation, and the cortical surface-based projection applied in this work represents one of the potential ways to this image quality improvement.