L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique d'imagerie médicale très riche et en plein essor. Elle permet d'obtenir de hautes résolutions temporelle et spatiale, et une très bonne caractérisation tissulaire. Malheureusement, les activités physiologiques de la circulation et de la respiration induisent des mouvements qui interfèrent avec le processus d'acquisition, assez lent, générant des artéfacts. D'un côté, l'exploration par IRM des organes thoraco-abdominaux en est perturbée, mais d'un autre côté c'est un outil non-invasif et précis d'analyse. Ainsi, nous avons montré que la course du diaphragme était de l'ordre de 1 à 2 cm dans une population de patients atteints de mucoviscidose, comme chez les sujets normaux, et légèrement plus importante en postérieur qu'en antérieur. Au cours d'une autre étude, nous avons observé que les déplacements crânio-caudaux du rein étaient aussi importants chez le nourrisson que chez l'adulte, avec des conséquences en imagerie fonctionnelle. Les méthodes gestion de ces mouvements, comme l'apnée ou la synchronisation sur des capteurs externes ou internes, restent cependant imparfaites. Nous montrons comment améliorer la qualité des images pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose par une technique de double synchronisation cardiaque et respiratoire développée au laboratoire, et comment nous avons pu réaliser des séquences de ciné-cardiaque de haute qualité en respiration libre par utilisation de l'algorithme GRICS. Enfin, nous présentons plusieurs études portant sur l'analyse cinétique des traceurs, illustrant les contraintes particulières à cette situation, et posons les conditions d'un recalage efficient. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) has become a major medical Imaging technique thanks to high temporal and spatial resolution, as well as to its abilities to distinguish between tissues. On one hand, MRI examinations of thoracic and abdomino-pelvic organs are compromised by the motions induced by circulation and respiration, but on the other hand, MRI is a non-invasive and precise tool to study these displacements. We have shown, in a group of patients with cystic fibrosis (CF), that the diaphragmatic course was around 1 to 2cm, as it is in normal subjects. In another study, we have found that motions of the kidney was in the same range in infants and in adults, despite the difference in the size of this organ; this is a major cause of error when performing functional analysis. Managing these motions is based upon breath holding and synchronization, both remaining imperfect. Thus, we showed how an in-lab dual synchronization, both cardiac and respiratory, improved quality of lung images in the patients with CF, and how we managed realizing high quality cardiac cine-MRI using the GRICS algorithm. At last, we discuss the specific difficulties of kinetic imaging of contrast agents through a few studies, and explain the bases of an efficient registration method.

L’imagerie mentale consiste en un processus mental dynamique par lequel un sujet humainrevit intérieurement des sensations avec ou sans stimuli externes. Cette opération cognitivepeut être appliquée dans différentes modalités ;les termes d’imagerie motrice sont utiliséslorsqu’elle est concerne le mouvement. Les études en imagerie fonctionnelle cérébrale sesont multipliées considérablement ces deux dernières décennies et ont permis d’analyser lescorrélats neuronaux du mouvement réalisé et imaginé, mettant en exergue des réseauxneuronaux identiques lors de l’imagerie motrice et de l’exécution réelle mais aussi des airesspécifiques à chaque modalité.L’objectif de nos recherches était d’étudier l’influence de facteurs intrinsèques aumouvement imaginé sur les activations cortico-sous-corticales. Dans un premier temps,nous avons comparé ces activations lors du mouvement imaginé et lors du mouvementexécuté avec deux méthodes d’analyses distinctes :GLM (General Linear Model) et TICA(Tensorial Independent Component Analysis). Dans un deuxième temps, nous avonsanalysé l’influence de la vitesse sur le mouvement imaginé et sur le mouvement exécuté enétudiant les activations cortico-sous-corticales lors d’une séquence motrice identiqueimaginée et exécutée à vitesse rapide et à vitesse lente. Dans un troisième temps, nousavons étudié l’influence de l’apprentissage sur le mouvement imaginé an analysant lesréseaux neuronaux moteurs et cognitifs impliqués lors d’un apprentissage moteur parimagerie mentale.Nos résultats ont montré que la méthode TICA permet une analyse plus précise des réseaux etsous-réseaux liés à la tâche et impliqués dans l’imagination et l’exécution d’une mêmeséquence motrice que la méthode GLM. Nous avons pu confirmer que ces deux tâchesrecrutent un réseau fronto-pariéto-insulo-temporo-cérébelleux commun impliqué dans lapréparation, le contrôle et la simulation motrice ;incluant le système miroir. Par ailleurs, nousavons mis en évidence un réseau bilatéral plus étendu au niveau des cortex fronto-polaire,préfrontal, insulaire médial, précunéal et néocérébelleux lors de l’imagerie motrice alors quel’exécution motrice montrait une activation spécifique du cortex sensorimoteur ainsi qu’unsous-réseau cérébello-thalamo-corticomoteur probablement impliqué dans l’initiation et lacorrection motrice. Les résultats de notre second travail ont montré que le taux demouvements active spécifiquement et différentiellement certaines aires corticales associatives,striatales et cérébelleuses. L’exécution de mouvements lents et l’imagination de mouvementslents et rapides ont révélé des activations communes au niveau des cortex frontopolaire,orbitofrontal et préfrontal dorsolatéral, suggérant que l’exécution de mouvements lentspartage avec l’imagerie motrice l’exigence de requérir des ressources exécutives importantestelles que l’attention, la mémoire de travail et la représentation mentale afin d’assurer uncontrôle fin, conscient et complexe nécessaire à ce type de tâche. L’exécution demouvements rapides a permis de mettre en évidence un contrôle plus automatique, relayé parle biais d’une boucle (pré)-motrice-cortico-cérébelleuse impliquant le vermis antérieur et,d’une manière moins étendue, les lobules cérébelleux VI/VII/VIII. Nous suggérons donc quele vermis antérieur contribue aux aspects computationnels de la commande rapide alors que lelobe supérieur plus latéral et le lobule VIII régule le séquençage et la régulation des patternsdes sous-mouvements.Les résultats de notre troisième travail ont montré qu’un entraînement par pratique mentaleentraîne des améliorations des performances motrices associées à une réorganisation corticosous-corticale. Nos observations ont permis de mettre en évidence le recrutement du putamenen phase avancée de l’apprentissage par pratique mentale tel que retrouvé dans les modèlesd’apprentissage moteur classiques. De plus, des activations néocérébelleuses etparacingulaires ont été notées après l’apprentissage, soulignant une réorganisation corticalefonctionnelle au niveau du réseau attentionnel, plus spécifiquement au niveau du réseau decontrôle exécutif qui assure des ressources cognitives supplémentaires et transitoiresnécessaires à l’exécution et l’encodage de nouvelles tâches.En conclusion, nos travaux ont permis d’analyser les effets de certains facteurs intrinsèquesau mouvement sur les activations cortico-sous-corticales lors de l’imagerie mentale et decomparer ceux-ci au mouvement réel. La vitesse de mouvement ainsi que le niveaud’apprentissage sont deux paramètres qui influent sur les réseaux neuronaux mis en jeu par lesdeux modalités de mouvement, réel et imaginé, laissant entrevoir des possibilités multiples entermes d’apprentissage moteur dans des disciplines diverses telles que la neurologie, lamédecine physique ou la pratique sportive. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les systèmes théranostiques associant des propriétés thérapeutiques et des propriétés d'imagerie sont développés pour permettre le suivi de traitement in vivo. La stratégie que nous proposons dans cette thèse est de formuler des liposomes magnétiques thermosensibles chargés en principe actif pour traiter des tumeurs murines superficielles du côlon CT26. Ces nanovecteurs peuvent être accumulés dans les tumeurs par ciblage magnétique et le relargage du principe actif peut être déclenché par HIFU (Ultrasons Focalisés de Haute Intensité). Ces liposomes sont développés par co-encapsulation de nanoparticules de maghémite (?-Fe2O3) et de Combrétastatine A4 Phosphate (CA4P) dans des liposomes thermosensibles. La forte encapsulation des nanoparticules magnétiques dans les Liposomes Ultra-Magnétiques (LUM) permet à la fois le ciblage magnétique et leur suivi in vivo par IRM. Le chauffage par HIFU in vitro à la température de transition des membranes des LUM a permis une amélioration du relargage de la CA4P. La biodistribution des LUM in vivo a été évaluée par IRM dynamique de contraste de susceptibilité avec une résolution temporelle adaptée à la cinétique de capture des nanovecteurs, notamment par le foie. L'efficacité du ciblage magnétique a été démontrée grâce à une nouvelle méthode de traitement de l'histogramme des intensités IRM. Enfin, l'ajustement in vivo des séquences d'HIFU permet le relargage du principe actif. L'efficacité du traitement est ensuite suivie par IRM multiparamétrique anatomique, pondérée T2* de diffusion et de perfusion pour évaluer l'impact sur la fonctionnalité vasculaire et l'évolution tumorale, ainsi que par histologie. / Theranostic systems with imaging and therapeutic properties are developed to monitor treatments in vivo. The strategy we propose here is to design thermosensitive drug-loaded magnetic liposomes to treat superficial colon tumors CT26 on mice. These nanocarriers can be accumulated in the tumor by using a magnetic field gradient and the drug release can be triggered by a local heating induced by HIFU (High Intensity Focused Ultrasounds). They have been developed by co-encapsulation of magnetic nanoparticles and the antitumoral drug CA4P (Combretastatin A-4 Phosphate) in thermosensitive liposomes. The high loading of maghemite (γ-Fe2O3) magnetic nanoparticles enables both magnetic targeting and in vivo monitoring by MRI of this Ultra-Magnetic Liposomes (UML). In vitro HIFU heating at the UML membrane transition temperature improved the drug release. In vivo UML biodistribution was evaluated with dynamic susceptibility contrast imaging adjusted in time acquisition in MRI and the magnetic targeting efficiency was shown with a new MRI imaging processing. Adjustments of in vivo HIFU sequences to locally heat the tumor at the UML transition temperature allowed the triggering of drug release. Treatment efficiency was monitored by multiparametric diffusion, T2* weighted, anatomical and perfusion MRI and histology.

Il y a plus de soixante-dix ans que la résonance magnétique nucléaire (RMN) a été découverte, mais elle est toujours prospère et vivante, couvrant un large éventail d'applications dans les sciences, technologies et industries. Une application omniprésente de la résonance magnétique nucléaire est une technique d'imagerie appelée imagerie par résonance magnétique (IRM), qui a trouvé beaucoup d'applications en médecine, sciences, et technologie. Les techniques de transformation de Fourier dites par ''encodage dans l’espace k'' sont des méthodes d'IRM basées sur l'acquisition d'un signal de résonance magnétique en fonction d’un paramètre "k" qui sera ensuite transformé en une image par transformation de Fourier. Aujourd'hui, les techniques de Fourier sont les plus importantes en IRM, mais il existe des alternatives parmi lesquelles ''l'encodage spatial'', qui est le sujet principal de cette thèse. Dans l’encodage spatial (également connu sous le terme d’encodage temporel ou encodage spatiotemporel), l'acquisition du signal s'effectue de telle manière que l'intensité du signal ressemble à l'objet. Par conséquent, dans l'encodage spatial, la transformation de Fourier n'est pas nécessaire pour la reconstruction de l'image.Il a été montré que les techniques d'imagerie hybride à balayage unique, qui utilisent l'encodage k traditionnel dans une direction et l'encodage spatiotemporel dans l'autre, sont supérieures aux méthodes traditionnelles qui utilisent l'encodage k dans les deux directions, notamment pour supprimer les effets de variations de fréquence (causées par des champs magnétique inhomogènes, ou par la présence de plusieurs déplacements chimiques, ou toute autre source de variations de fréquence), et conduisent à des images beaucoup moins déformées que les méthodes d'imagerie traditionnelles. Dans cette thèse, l'idée de l'imagerie par résonance magnétique par encodage spatial sera discutée. La formation de l'image et les propriétés des images résultant de différentes séquences d'encodage spatial seront brièvement étudiées.Les effets de la diffusion sur une séquence hybride établie appelée "acquisition rapide par excitation séquentielle et refocalisation" (RASER) sont étudiés. On montrera que dans les séquences d'encodage spatial, l'atténuation du signal due à la diffusion n'est souvent pas uniforme sur l’ensemble de l'objet, provoquant un contraste trompeur dans l'image. Afin d'éliminer ce faux contraste, une séquence d'impulsion comprenant deux impulsions balayées en fréquence (DC-RASER) est proposée. Les résultats expérimentaux sont conformes à nos prévisions théoriques sur les effets de la diffusion dans ces séquences. Ils confirment que l'atténuation du signal due à la diffusion est uniforme sur l’ensemble de l’objet.Afin de développer les applications de l'encodage spatial à balayage unique, nous montrons comment on peut améliorer le contraste dans la séquence originale RASER. En changeant le déroulement de la séquence d'impulsions, nous avons réalisé une variante de RASER appelée RASER avec écho décalé (ES-RASER), qui fournit un niveau de contraste réglable.Enfin, nous montrons comment on peut améliorer quelques aspects des séquences à encodage temporel disponibles. En réarrangeant les gradients positifs et négatifs, nous montrons comment on peut réduire la vitesse de la commutation des gradients. Ceci est important, car une commutation rapide des gradients n'est pas toujours techniquement possible et peut en plus stimuler involontairement le système nerveux du patient. En utilisant un gradient supplémentaire, nous avons pu modifier l'ordre de détection dans la séquence originale d’encodage temporel. Cela conduit à un temps d'écho identique pour tous les échos, et à une atténuation uniforme du signal due à la relaxation. Finalement, nous montrons comment on peut répartir l’acquisition des séquences d'encodage temporel de façon entrelacée, afin de réduire l'atténuation du signal due à la diffusion. / Although Nuclear Magnetic Resonance (NMR) has been discovered more than seventy years ago, it is still thriving and alive, covering a broad spectrum of applications in science, technology and industry. One of the most ubiquitous applications of Nuclear Magnetic Resonance is an imaging technique dubbed Magnetic Resonance Imaging (MRI), which has found many applications in science, technology, and particularly in medicine. Fourier or k-encoding techniques are MRI methods based on acquiring a magnetic resonance signal as a function of the parameter “k”, a subsequent Fourier transform then will convert the signal to an image. Although nowadays Fourier techniques are prominent in MRI, there are other alternatives, among which spatial encoding, the main subject of this dissertation, should be mentioned. In spatial encoding (also known as time- or spatiotemporal-encoding), signal acquisition is performed in such a way that the signal intensity itself resembles the object. Consequently, in spatial encoding there is no need for a Fourier transform for image reconstruction.Single-scan hybrid imaging techniques that use traditional k-encoding in one direction, and spatial (time-)encoding in the other have been shown to be superior to traditional full k-encoding methods (that use k-encoding in both directions) in suppressing the effects of frequency variations (caused by inhomogeneous magnetic fields, the presence of more than one chemical shift, or any other frequency variation) and lead to images that are much less distorted than traditional single-scan imaging methods. In this dissertation the main idea behind spatial encoding magnetic resonance imaging will be introduced. Image formation and image properties in different spatial encoding sequences will also be briefly investigated.Then, the effects of diffusion on an established hybrid sequence called “Rapid Acquisition by Sequential Excitation and Refocusing, RASER” are investigated. It will be shown that in spatial encoding sequences, the attenuation of the signal due to diffusion is often not uniform across the entire object, leading to misleading contrast in the image. In order to eliminate this misleading contrast, a double-chirp RASER (DC-RASER) pulse sequence is proposed in this work. The experimental results are in accordance with our theoretical investigations about the effects of diffusion in these sequences. They also confirm that the signal attenuation due to diffusion is uniform, as expected theoretically for DC-RASER.In order to develop applications of single-scan spatial encoding MRI we show how one can enhance the contrast in the original RASER sequence. By changing the timing of the pulse sequence, we achieved a variant of RASER called Echo-Shifted RASER (ES-RASER), which provides a tunable contrast level.Finally, we show how one can improve a few aspects of the available time-encoding sequences. By rearranging positive and negative gradients we show how one can reduce the switching rate of the gradients. This is important because fast gradient switching is not always technically feasible; in addition, it may unwittingly stimulate the patient’s nervous system. By using an additional gradient we can change the detection order in the original time-encoding sequence. This leads to an identical echo-time for all echoes, and hence a uniform signal attenuation due to relaxation. Furthermore, we show how one can implement time-encoding sequences in an interleaved fashion in order to reduce signal attenuation due to diffusion.

Cette thèse présente la conception de nano-objets magnétiques dendronisés permettant à la fois le diagnostic par imagerie par IRM et la thérapie par hyperthermie magnétique (HM). La validation in vitro et in vivo des propriétés de ces nano-objets et la démonstration de leur efficacité pour le ciblage spécifique de tumeurs sont rapportées. Un état de l’art sur la synthèse des NPs d’oxydes métalliques, leur fonctionnalisation ainsi que leurs propriétés en IRM et en HM est présenté. L’influence de la méthode de fonctionnalisation de NPs d’oxyde de fer puis l’influence de l’architecture de la molécule greffée sur la stabilité colloïdale et la relaxivité ont été étudiées. Des NPs de différentes tailles, morphologies et composition ont ensuite été synthétisées et fonctionnalisées par une molécule dendron et leurs les propriétés en IRM et en HM ont été étudiées. Le ciblage spécifique de la mélanine au sein de mélanome a été montré. / This thesis presents the design of dendronized magnetic nano- objects for both diagnostic imaging by MRI and magnetic hyperthermia therapy (HM). In vitro and in vivo validation of these nano-objects properties and the demonstrattion of their effectiveness for specific targeting of tumors are reported. A state of the art on the synthesis of metal oxide NPs, their functionalization and their properties in MRI and HM is presented. The influence of the NPs iron oxide functionalization method and the influence of the molecule architecture on the colloidal stability and relaxivity were studied. NPs of different sizes, morphologies and composition were then synthesized and functionalized with a dendron molecule and the MRI and HM properties were investigated. The specific targeting of melanin in melanoma was demonstrated.

Les interventions chirurgicales s'orientent de plus en plus vers des techniques dites mini-invasives. Dans ce mode d'intervention, le praticien perd la vision directe de l'extrémité de l'instrument médical qu'il manipule. Le contrôle visuel du déplacement de l'instrument à l'intérieur du corps humain s'effectue alors sur écran grâce aux techniques d'imagerie médicale, en particulier l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Afin d'assurer une grande précision du déplacement de l'instrument, sa position doit être connue pour permettre un recalage automatique du plan d'imagerie en temps réel. Ce document décrit la conception et la caractérisation d'un système de positionnement fonctionnant sous IRM et pouvant s'insérer dans un instrument médical de très petit diamètre. Afin d'aboutir à des dimensions millimétriques, le système est réalisé sur une puce en silicium utilisant les procédés standard de fabrication de la micro-électronique : la technologie CMOS 0,35 µm basse tension. Ce microsystème est basé sur l'utilisation d'un capteur magnétique 3D à effet Hall associé à l'électronique intégrée spécifique au traitement du signal, permettant d'extraire la mesure précise des gradients de champ magnétique inhérents au principe même de l'IRM. La relation unique entre les coordonnées spatiales du tunnel du scanner IRM et les gradients de champ magnétique, rend possible la détermination de la position et de l'orientation du microsystème. Les résultats expérimentaux montrent qu'une localisation est possible en 3 ms avec une résolution spatiale sub-millimétrique. / Surgeries are moving more and more towards so called minimally invasive techniques. With these techniques, the surgeon looses direct view of the medical tool that he manipulates. The visual control of the instrument movement inside the human body is monitored on a screen through medical imaging techniques, particularly magnetic resonance imaging (MRI). To ensure a high accuracy of the instrument movement, its position must be known to enable the automatic registration of the imaging plane in real time.This work describes the design and characterization of a positioning system operating in a MRI scanner which can be embedded in medical devices of very small diameters. To achieve millimeter dimensions, the system is realized on a silicon chip using standard manufacturing processes of microelectronics : low voltage 0.35 µm CMOS technology. This microsystem is based on the use of a 3D magnetic Hall effect sensor co-integrated with specific signal processing electronics to extract the accurately measured magnetic field gradients which are inherent to the MRI principle. The unique relationship between scanner bore space coordinates and the magnetic field gradients allows to determine the position and orientation of the microsystem. Experimental results show that localization is possible in 3 ms with sub-millimeter spatial resolution.

La pâte feuilletée cuite se caractérise par une texture singulière aérée et friable, qui est générée par une alternance de fines couches laminées de matière grasse et de détrempe. L'objectif de la présente étude est d'observer les couches et de quantifier leur structure dans la pâte levée feuilletée. L'effet du nombre de couches sera étudié afin de faire varier leur structure. Deux techniques d'imagerie permettant d'accéder à des résolutions spatiales différentes (1.24µm et 0.5mm/pixel) ont été combinées : la MCBL pour caractériser les couches de matière grasse après laminage, et l'IRM pour étudier en dynamique l'évolution des couches pendant la fermentation. La méthode de traitement développée à partir des images MCBL a permis de quantifier l'épaisseur de chaque couche, et la rétractation des couches de détrempe après le laminage. Deux échelles de taille de ruptures dans les couches de matière grasse ont été identifiées grâce à la complémentarité des techniques d'imagerie. Une nouvelle méthode de quantification des proportions de trois composants (gaz, détrempe sans air et matière grasse) dans chaque pixel, appliquée aux images IRM pendant la fermentation a été utilisée. Elle a permis de suivre l'évolution de chaque couche de détrempe. Le nombre de couches (4,8 et 12), aussi bien que la position de chaque couche de détrempe, n'ont pas d'effet sur la vitesse d'expansion. L'étape de fermentation contribue le plus à l'expansion de la pâte levée feuilletée mais les couches de matière grasse n'ont pas de rôle à cette étape. Pendant la cuisson l'expansion relative de la pâte augmente de 20 à 65% de 4 à 32 couches de matière grasse et reste stable au-delà de 48 couc / Laminated dough is characterized after baking by a unique light and flaky texture which is the result of alternating thin sheeted layers of dough and fat. The aim of the present study was to visualize the layers and quantify their feature in Danish pastry like laminated dough. The effect of the number of layers was studied in order to have different structures of the layers. Two imaging techniques offering different spatial resolutions (1.24µm and 0.5mm/pixel) were combined: CLSM to characterize the fat layers after sheeting and MRI to study dynamically the layers during proving. The developed method from CLSM images allowed quantification of layers thickness and of the elastic recoil of dough layers. Two scales of fat breaches after sheeting were measured by complementary of the two imaging methods. A new method of quantification of the three components (gas, paste and fat) on each pixel in MRI images with partial volume during proving, was used. It made possible to monitor expansion of individual dough layers. Neither the number of fat layers (4, 8 and 12), nor the height position of dough layer, had an effect on the expansion rate. The proving step contributed to most of the expansion of Danish pastry, but with no specific role of fat layers. During baking, relative expansion of Danish pastry ranged from 20 to 65% for 4 to 32 fat layers and remained unchanged above 48 layers.

Le développement de la thérapie photodynamique s’oriente vers la conception de photosensibilisateurs de 3ème génération, assemblages moléculaires adressés vers une cible biologique spécifique. Les nanoparticules développées dans un cadre de cette thèse sont constituées d’un cœur d’oxyde de gadolinium recouvert d’une couche de polysiloxane. Une chlorine est couplée de façon covalente dans cette couche de polysiloxane. Un surfactant hydrophile recouvre la surface des nanoparticules afin de les rendre biocompatibles. Enfin, les nanoparticules sont fonctionnalisées par le peptide ATWLPPR ciblant le récepteur d’intérêt neuropiline-1, surexprimé par les cellules endothéliales activées lors de l’angiogenèse tumorale. La stratégie est double : d'une part, il s'agit de traiter les lésions cancéreuses par thérapie photodynamique, d’autre part d'asphyxier le tissu tumoral en s'attaquant au réseau vasculaire qui l'alimente en nutriments et en oxygène. L'optimisation de la nanoplate-forme a porté sur la taille du cœur d’oxyde de gadolinium pour une intensité du signal IRM rehaussée, l’épaisseur de la coquille pour permettre la diffusion de l’oxygène indispensable à la réaction photodynamique donc à l’efficacité thérapeutique, le choix et la quantité d’unités peptidique couplées pour une sélectivité maximale pour les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains / The development of photodynamic therapy (PDT) is focused on the conception of 3rd generation of photosensitizers which are molecular constructs targeted to specific biological receptors. The nanoparticles we have developed in this thesis are made of a gadolinium oxide core, a polysiloxane shell in which are covalently entrapped chlorins. Hydrophilic surfactants are grafted on the nanoparticles in order to make it biocompatible. Finally, the nanoparticles are functionalized by ATWLPPR peptide to target neuropilin-1 which is over-expressed on endothelial cells during tumoral angiogenesis. The aim of this strategy is both to treat cancer lesion by photodynamic therapy and to asphyxiate the tumoral tissue by destroying the vasculature that brings nutrients and oxygen to the tumor. The optimization of the nanoplate-form has been done by modifying the size of the gadolinium core for the best MRI signal, the size of the polysiloxane shell in order to let the oxygen diffuse in and out of the nanoparticle, the type and the amount of peptides coupled to the surfactant for the best selectivity for tumoral tissue compared to normal tissue

Un nombre non négligeable de patients ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC) vont développer une démence parfois associée à un handicap fonctionnel résiduel. Mon travail a pour but de mettre en place un suivi à long terme de l’ischémie cérébrale chez le rat afin de suivre et d’identifier de manière concomitante l’évolution des lésions cérébrales, les déficits fonctionnels afin d’explorer les mécanismes sous-jacents au développement de la démence post-ischémique. Des rats mâles de souche Wistar ont subi une ischémie cérébrale transitoire. Ces rats sont suivis par IRM à 24 heures, 7 jours, puis 1, 2, 4 et 6 mois de post-ischémie. En parallèle de ces examens, les animaux subissent une batterie de tests comportementaux, comprenant à la fois une étude des fonctions motrices et mnésiques. Après le sacrifice, les cerveaux sont récupérés à des fins histologiques et moléculaires. Des déficits moteurs et mnésiques sont décelés durant notre étude au sein du groupe I/R. L’étude in vivo par IRM a démontré une différenciation de la lésion et du tissu associé, dès 7 jours de reperfusion ainsi que l’apparition de différentes zones d’atrophie apparaissant au niveau de l’hippocampe et du cortex entorhinal dès 1 mois post-ischémie et perdurant le long de l’étude. L’étude histologique montre une diminution significative de la surface cellulaire dans les différentes zones hippocampiques associée à une moindre expression du facteur neurotrophique BDNF qui expliquerait le phénomène d’atrophie. Ces résultats prouvent la pertinence du modèle d’étude préclinique à long terme chez le rat pour reproduire des troubles du comportement en post-AVC. / Patients who have had a stroke have a higher prevalence of dementia associated with functional handicap affecting the quality of life and creating a loss of autonomy. My work aims to develop a long term model of stroke in rat to identify cerebral lesions and the associated behavior deficits as well as the involved cellular mechanisms. Male Wistar rats undergo transient ischemia/reperfusion. MRI was performed at 24 hours, 7 days, 1, 2, 4 and 6 months after operation. In parallel, behavioral tests were assessed to follow motor and mnesic functions. After sacrifice, brains are removed to made histological and molecular studies. Motor and mnesic deficits appeared during our study. MRI studies showed that lesion differentiated at 7 days of reperfusion and T2-MRI evidenced atrophies appearing since 1 month post-ischemia in entorhinal cortex and hippocampus. Histological studies evidenced a decreased cellular surface in hippocampal regions associated to a decreased expression of the neurotrophic factor BDNF which could explain atrophies. These results proved that this long-term ischemic model in rat is a good one to induce behavioral deficits like functional problems appearing at distance in post-stroke patients.

Pour ce travail de thèse, nous avons réalisé cinq études originales en utilisant trois technologies d'imageries cardiovasculaires non-invasives.-Nous avons démontré, à partir d'une étude ex-vivo sur des artères coronaires humaines, que le scanner64 détecteurs ne permettait pas de caractériser précisément les différents composants des plaques. Ladistinction des plaques fibreuses et des plaques lipidiques est en effet impossible. Par ailleurs, notretravail a montré que l'IVUS ne devait pas servir d'imagerie de référence lors des études sur la plaque carcet examen présente lui aussi de nombreuses imprécisions.-Notre travail sur la thrombo-aspiration rapporte un effet très significatif de l'extraction effective dethrombus lors des thrombo-aspirations à la phase aiguë des STEMI, avec une réduction de la taille du no-reflow et de l'infarctus, évaluées en IRM ; une thrombo-aspiration positive représentant par ailleurs dansnotre travail, un critère indépendamment lié à la taille finale de l'infarctus. L'extraction effective dethrombus pourrait être considéré, en salle de cathétérisme, comme un critère de jugement de l'efficacitéde la thrombo-aspiration.-Notre étude sur les syndomes coronaires à coronaires angiographiquement normales a confirmé l'intérêtde l'IRM dans le bilan étiologique de cette présentation clinique, permettant un diagnostic étiologiquedans 2/3 des cas. Par ailleurs, nous avons observé une excellente évolution pour le tiers des patients chezqui l'IRM ne décèle pas d'anomalie myocardique. Des études d'une plus grande envergure serontnécessaires afin de confirmer nos résultats.-A partir d'IRM cardiaque réalisées chez des patients ayant présenté un premier épisode de STEMI, nousavons pu déterminer une valuer seuil de troponine prédictive de la survenue d'un no-reflow.-Enfin, à partir d'analyses en Speckle Tracking, nous avons mis en évidence une dysfonction systolique VD,objectivée par une altération des valeurs de Strain longitudinal VD, chez les patients présentant une EPgrave ou de gravité intermédiaire, comparativement à un groupe de patients avec une EP non grave. / In this doctoral thesis, we report on five original studies that use three différent non-invasive cardiovascular imaging techniques:- In an ex vivo study of human coronary arteries, we show that 64-slice computed tomography (CT) scan isnot capable of distinguishing between différent components of plaques. Indeed, it is impossible todifferentiate between fibrous and lipid plaques. Our study also showed that intravascular ultrasound(IVUS) should not be used as thé référence method in studies of plaque composition, since this techniquealso suffers from numerous limitations.- Our study of thé efficacy of thrombo-aspiration showed a significant benefit with effective extraction ofthrombus during thrombo-aspiration at thé acute phase of ST élévation myocardial infarction (STEMI),notably with a réduction of thé extent of no-reflow and of infarct size as evaluated by magnetic résonanceimaging (MRI). Productive thrombo-aspiration was shown in our study to be an independent predictor offinal infarct size. Effective extraction of thrombotic material could be considered in thé cathlab as acriterion for evaluating thé success of thé thrombo-aspiration procédure.- Our study of acute coronary syndromes with normal coronary arteries confirmed thé utility of MRI inestablishing thé etiology of this clinical présentation, and made it possible to establish an etiologicaldiagnosis in two-thirds of patients. We also observed excellent outcomes in thé third of patients in whomMRI did not find any myocardial anomalies. Larger studies are warranted to confirm thèse findings.- Based on cardiac MRI performed in patients presenting a first épisode of STEMI, we established athreshold value of troponin that predicts thé occurrence of no-reflow.- Lastly, using speckle-tracking analysis, we demonstrated impaired systolic right ventricular function inpatients with intermediate to high risk pulmonary embolism (PE), evaluated by altérations in longitudinalstrain values at thé level of thé right ventricle, compared to a control group of patients with low risk PE.