Les progrès technologiques récents en imagerie par résonance magnétique (IRM) ont ouvert la voie à une résolution spatiale de l’ordre de quelques microns, et donc à l’imagerie de cellules biologiques. Dans le cadre de ce projet, nous avons réalisé des expériences de microscopie IRM sur le système nerveux de l’aplysie (Aplysia californica), particulièrement adapté de par sa simplicité et de par la très grande taille de ses neurones, en vue d’étudier des processus à échelle cellulaire avec divers contrastes IRM. Les expériences d’imagerie ont été effectuées sur un aimant horizontal 17.2 Tesla, à des résolutions spatiales jusqu’à 25 µm isotrope. Le travail initial a consisté en la conception et fabrication de micro-antennes radiofréquences adaptées à la taille de neurones uniques et de ganglions. La première partie du projet a porté sur l’utilisation de l’ion manganèse (Mn2+) comme traceur de réseaux neuronaux dans le ganglion buccal de l’aplysie. Le manganèse (Mn) est un agent de contraste IRM qui pénètre dans les neurones par les canaux de calcium. La cartographie des projections axonales des neurones moteurs du ganglion dans chacun des nerfs périphériques a été établie. Il a également été démontré l’existence d’un transport actif du Mn2+ au sein du réseau neuronal activé par le neurotransmetteur dopamine. Dans un second temps, on s’est intéressé à deux méthodes de mesure de diffusion par IRM, à échelle microscopique. D’une part, un mécanisme de pondération en diffusion, DESIRE (Diffusion Enhancement of SIgnal and REsolution), original et particulièrement adapté à des échantillons petits, a été exploré. La séquence DESIRE a été implémentée en deux dimensions et testée avec succès sur fantôme. Le rehaussement mesuré était en accord avec les prévisions théoriques. Le grand défi à venir sera d’utiliser cette séquence pour acquérir des images de tissu biologique pondérées en diffusion avec un contraste unique. D’autre part, une séquence plus « classique » a été implémentée pour mesurer le coefficient de diffusion apparent (ADC) dans le tissu nerveux. Il s’agit d’une DP-FISP (Diffusion Prepared Fast Imaging with Steady-state free Precession) en trois dimensions, qui répond aux critères de résolution spatiale et de rapidité, avec un minimum d’artefacts. Cette séquence a permis d’étudier l’évolution de l’ADC de l’eau à différentes échelles du tissu nerveux en réponse à un stress cellulaire. Les deux sollicitations retenues étaient un choc hypotonique ou l’ajout d’ouabaïne. Des mesures d’ADC ont été effectuées sur des corps neuronaux isolés et sur du tissu de ganglion, avant et après sollicitation. Les deux types de stress ont entraîné une augmentation de l’ADC dans la cellule et une diminution globale de l’ADC dans le tissu. Ces résultats soutiennent l’hypothèse que la diffusion ralentie de l’eau habituellement observée dans un tissu ischémié (ou dans d’autres conditions associées à un gonflement cellulaire) est due à l’augmentation de surface membranaire. / Recent progress in magnetic resonance imaging (MRI) has opened the way for micron-scale resolution, and thus for imaging biological cells. In this thesis work, we performed magnetic resonance microscopy (MRM) on the nervous system of Aplysia californica, a model particularly suited due to its simplicity and to its very large neuronal cell bodies, in the aim of studying cellular-scale processes with various MR contrasts. Experiments were performed on a 17.2 Tesla horizontal magnet, at resolutions down to 25 µm isotropic. Initial work consisted in conceiving and building radiofrequency microcoils adapted to the size of single neurons and ganglia. The first major part of the project consisted in using the manganese ion (Mn2+) as neural tract tracer in the buccal ganglia of Aplysia. Manganese is an MR contrast agent that enters neurons via voltage-gated calcium channels. We performed the mapping of axonal projections from motor neurons into the peripheral nerves of the buccal ganglia. We also confirmed the existence of active Mn2+ transport inside the neural network upon activation with the neurotransmitter dopamine. In the second major part of the project, we tested the potential of two diffusion MRI sequences for microscopy. On the one hand, we explored a very original mechanism for diffusion weighting, DESIRE (Diffusion Enhancement of SIgnal and REsolution), particularly suited for small samples. The two-dimensional DESIRE sequence was implemented and successfully tested on phantoms. The measured enhancement was consistent with theoretical predictions. Using this sequence to produce diffusion weighted images with an unprecedented contrast in biological tissue remains a challenge. On the other hand, a more “standard” sequence was implemented to measure the apparent diffusion coefficient (ADC) in nervous tissue with MRM. This sequence was a three-dimensional DP-FISP (Diffusion Prepared Fast Imaging with Steady-state free Precession), which met criteria for high resolution in a short acquisition time, with minimal artifacts. Using this sequence, we studied the changes in water ADC at different scales in the nervous system, triggered by cellular challenges. The challenges were hypotonic shock or exposure to ouabain. ADC measurements were performed on single isolated neuronal bodies and on ganglia tissue, before and after challenge. Both types of stress produced an ADC increase inside the cell and an ADC decrease at tissue level. The results favor the hypothesis that the increase in membrane surface area associated with cell swelling is responsible for the decrease of water ADC in tissue, typically measured in ischemia or other conditions associated with cell swelling.

Cette thèse est consacrée à l'élaboration de nouvelles méthodes d'acquisition et de traitement de données en IRM de diffusion (IRMd) afin de caractériser la diffusion des molécules d'eau dans les fibres de matière blanche à l'échelle d'un voxel. Plus particulièrement, nous travaillons sur un moyen de reconstruction précis de l'Ensemble Average Propagator (EAP), qui représente la fonction de probabilité de diffusion des molécules d'eau. Plusieurs modèles de diffusion tels que le tenseur de diffusion ou la fonction de distribution d'orientation sont très utilisés dans la communauté de l'IRMd afin de quantifier la diffusion des molécules d'eau dans le cerveau. Ces modèles sont des représentations partielles de l'EAP et ont été développés en raison du petit nombre de mesures nécessaires à leurs estimations. Cependant, il est important de pouvoir reconstruire précisément l'EAP afin d'acquérir une meilleure compréhension des mécanismes du cerveau et d'améliorer le diagnostique des troubles neurologiques. Une estimation correcte de l'EAP nécessite l'acquisition de nombreuses images de diffusion sensibilisées à des orientations différentes dans le q-space. Ceci rend son estimation trop longue pour être utilisée dans la plupart des scanners cliniques. Dans cette thèse, nous utilisons des techniques de reconstruction parcimonieuses et en particulier la technique connue sous le nom de Compressive Sensing (CS) afin d’accélérer le calcul de l'EAP. Les multiples aspects de la théorie du CS et de son application à l'IRMd sont présentés dans cette thèse. / This thesis is dedicated to the development of new acquisition and processing methods in diffusion MRI (dMRI) to characterize the diffusion of water molecules in white matter fiber bundles at the scale of a voxel. In particular, we focus our attention on the accurate recovery of the Ensemble Average Propagator (EAP), which represents the full 3D displacement of water molecule diffusion. Diffusion models such that the Diffusion Tensor or the Orientation Distribution Function (ODF) are largely used in the dMRI community in order to quantify water molecule diffusion. These models are partial EAP representations and have been developed due to the small number of measurement required for their estimations. It is thus of utmost importance to be able to accurately compute the EAP and order to acquire a better understanding of the brain mechanisms and to improve the diagnosis of neurological disorders. Estimating the full 3D EAP requires the acquisition of many diffusion images sensitized todifferent orientations in the q-space, which render the estimation of the EAP impossible in most of the clinical dMRI scanner. A surge of interest has been seen in order to decrease this time for acquisition. Some works focus on the development of new and efficient acquisition sequences. In this thesis, we use sparse coding techniques, and in particular Compressive Sensing (CS) to accelerate the computation of the EAP. Multiple aspects of the CS theory and its application to dMRI are presented in this thesis.

L'objectif de cette thèse est d'identifier et caractériser les boucles anatomiques et fonctionnelles cortico-sous-corticales chez l'Homme, à partir de données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au repos et de diffusion. Une boucle est un ensemble de régions corticales, sous-corticales et cérébelleuses, qui interagissent afin d'effectuer ou de préparer une tâche.Le premier axe de ce travail vise à identifier les réseaux fonctionnels cortico-sous-corticaux en IRMf au repos. Nous proposons une méthode statistique robuste séparant l'analyse corticale de l'analyse sous-corticale. Une analyse en composantes indépendantes spatiales est d'abord réalisée individuellement sur les régions corticales, et suivie d'une classification hiérarchique. Les régions sous-corticales associées sont ensuite extraites par un modèle linéaire général dont les régresseurs comportent la dynamique des régions corticales, suivi d'une analyse de groupe à effets aléatoires. La méthode est validée sur deux jeux de données différents. Un atlas immunohistochimique des structures sous-corticales permet ensuite de déterminer la fonction sensorimotrice, associative ou limbique des réseaux obtenus. Nous montrons enfin que l'anatomie est un support pour la fonction chez des sujets sains.Le dernier axe étudie le syndrome de Gilles de la Tourette, qu'on pense être dû à un dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales. Nous caractérisons d'abord les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles grâce à des métriques d'intégration et de théorie des graphes, et des différences en termes de connectivité sont mises en évidence entre patients adultes et volontaires sains. Nous montrons également que les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles chez les patients sont soutenues par l'anatomie sous-jacente.

En oncologie ORL, l'imagerie multiparamétrique est utilisée par un nombre grandissant d'équipes. Parmi les bio-marqueurs, la captation normalisée du fluoro-désoxyglucose (SUV-FDG) en tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) et la restriction de la diffusion en IRM (DWI-MRI) sont les plus utilisées.L'IRM couplée à la TEP (TEP/IRM) est une nouveauté qui permet une diminution très significative des doses d'irradiation délivrées par rapport à la TEP/TDM. Nous adressons notre première expérience concernant l'aspect en diffusion et en TEP/IRM dans la surveillance des patients après radio-chimiothérapie. A la question de l'interchangeabilité du FDG-PET et de la DWI-MRI, nous avons tenté d'identifier un lien en imagerie entre la cellularité tumorale et sa consommation glucidique. La cellularité tumorale est approchée en IRM par la mesure du coefficient apparent de diffusion (ADC) et son métabolisme glucidique est approché en TEP en utilisant le 18F-desoxyglucose (FDG) par la mesure de la valeur de fixation normalisée (SUV). Dans une série appariée de 33 patients, nous avons analysé la reproductibilité des mesures de l'ADC et de SUV. Puis nous avons évalué l'indépendance statistique de ces biomarqueurs. Nous avons ensuite voulu comparer les résultats de la TEP obtenus à partir de la TEP/TDM et de la TEP/IRM. Dans une série prospective appariée chez 32 patients explorés en FDG-TEP, nous avons évalué qualitativement les images obtenues par la fusion des images recalées en TEP/IRM et TEP/TDM. Nous avons ensuite comparé la pertinence clinique des deux techniques. Et enfin nous avons comparé les valeurs quantitatives de SUV obtenues du tissu sain et du tissu pathologique. / Multiparametric imaging interest and clinical use is rising for head and neck carcinoma (HNC). Among these modalities, FDG in PET and DWI-MRI are the most studied. PET/MRI is a new modality that allows in a single examination of combined various biologic biomarkers.After an optimization process of PET/MRI, we applied our first experience concerning the aspects of DWI-MRI and PET-MRI after radiation therapy. Thereafter we studied the correlation of SUV and ADC in HNC. In this study SUV and ADC values were independent parameters in HNSCC. Measurements of these two biomarkers were reproducible with almost perfect observer agreements for both methods. Neither SUV nor ADC values were able to predict the histologic grade, although a trend towards higher SUV and lower ADC values was observed in poorly differentiated tumours. Secondly, we we studied detection and quantification of focal uptake in head and neck tumours: 18F-FDG PET/MRI versus PET/CT in 32 consecutive HNSCC who underwent 18F-FDG PET/MRI and PET/CT. Attenuation correction sequence for PET/MRI and CT for PET/CT were used to caculate SUV. In results, PET/MRI coregistration and image fusion was feasible in all patients. There was no statistically significant difference between PET/MRI and PET/CT regarding rating scores for image quality, fusion quality, lesion conspicuity or anatomic location, number of detected lesions and number of patients with and without malignant lesions. A high correlation was observed for SUV measured on PET/MRI and PET/CT. SUV measured on PET/MRI were significantly lower than on PET/CT for malignant tumours, metastatic neck nodes, benign lesions, bone marrow, and liver (p <0.05).

L'érythropoiétine (Epo) est une protéine ubiquitaire dans les tissus de l'organisme. Elle est dotée d'une fonction endocrine, autocrine et paracrine. Elle favorise les activités anti-apoptotiques des tissus soumis à un stress hypoxique. Dans de nombreux modèles animaux de traumatisme ou d'agression du système nerveux central et quelques études cliniques, l'Epo recombinante humaine (Epo-rh) a révélé des propriétés neuroprotectrices. L'objectif principal de ce travail est d'améliorer les connaissances sur l'Epo afin de favoriser l'inclusion de l'Epo-rh dans l'arsenal thérapeutique chez l'homme après traumatisme du système nerveux central. Deux axes de travail ont été explorés : dans un première partie, pour expliquer l'échec de la mise en oeuvre d'une étude de la tolérance et d'efficacité biologioque de l'Epo-rh dans le Traumatisme Médullaire Déficitaire (TMD) chez l'homme, nous avons étudié l'épidémiologie des TMD sur la période 1997-2006, à partir du Registre des accidents du Rhône. Ensuite nous avons étudié l'évolution de cette incidence entre 2 périodes de 6 ans : 1995-2001 et 2003-2008. Parallèlement, compte tenu d'une incidence de traumatisme crânien (TC) 20 fois plus élevée que celle du TMD chez l'homme, nous avons entrepris de caractériser les effets d'un TC expérimental par percussion fluide latérale (LFPI) chez le rat afin de mieux comprendre la pharmacologie et les mécanismes d'action moléculaires, en particulier anti-inflammatoires et neuroprotecteurs, de l'Epo-rh / Erythropoietin (Epo) is an ubiquitous cytokine. It has endocrine, paracrin and autocrin functions. It improves antiapoptotic mechanisms on all tissues subjected to hypoxic stress. In many animal models of brain trauma but also in other brain injury models, and some human clinical studies, recombinant Human Epo (Epo-rh) has proven neuro-protective properties. The main goal of this work was to improve and incorporate Epo-rh in the pharmacological arsenal of treatment in brain and spinal cord traumatic injuries in human. In a first part, to explore the reasons of failure of inclusion in a Spinal Cord Injury (SCI) study to test the thrombo-embolic tolerance and efficacy of Epo-rh, we studied the epidemiology of SCI using the road crash Rhône registry in the period 1997-2006. Then we compared the epidemiological trends of the SCI incidence, associated trauma, mortality and fatality rates in two periods of 6 years: 1995-2001 and 2003-2008. In a second part, due to the 20-fold higher incidence of traumatic brian injury (TBI) in comparison to SCI, we characterized the effects of a moderate (1.6-1.8 atm) lateral fluid percussion injury (LFPI) in order to understand and characterize the pharmacological, anti-inflammatory and neuroprotective mechanisms of action of Epo-rh in such a brain injury

La technique d’acquisition comprimée ou compressed sensing (CS) exploite la compressibilité de différents types d’images pour reconstruire des données sous-échantillonnées sans perte d’informations. Cette technique peut être appliquée à l’IRM pour réduire les temps d’acquisition. CS est basée sur trois composantes majeures : (1) la représentation parcimonieuse du signal dans un domaine de transformation, (2) des mesures incohérentes et (3) une méthode de reconstruction non-linéaire avec une contrainte de parcimonie. Dans la première résultats partie de cette thèse, nous proposons un nouveau modèle de sous-échantillonnage basé sur la théorie de l’agrégation limitée par la diffusion (DLA) et montrons qu’il est plus performant que la méthode de sous-échantillonnage aléatoire. Le modèle de sous-échantillonnage DLA a été utilisé pour implémenter la technique de CS pour l’imagerie haute résolution pondérée T2 et T1 sur un champ magnétique très intense (17.2T). Pour chacune des pondérations, le temps d’acquisition a été réduit de 50% tout en conservant la qualité des images en termes de résolution spatiale, rapport contraste sur bruit et quantification de l’intensité du signal. Les deux nouvelles séquences d’impulsions CS (csRARE et csFLASH) ont été implémentées sur le logiciel commercial ParaVision 5.1. La seconde résultats partie de la thèse est centrée sur l’étude de la dépendance en temps de la diffusivité dans le ganglion abdominal de l’Aplysia Californica. Le ganglion abdominal de l’aplysie a été choisi pour cette étude d’imagerie car l’IRM à haute résolution permet la description anatomique fine du réseau cellulaire (taille des neurones individuels et orientation des axones). Utiliser les tissus neuronaux de l’aplysie pour étudier la relation entre la structure cellulaire et le signal d’IRM de diffusion peut permettre de comprendre cette relation pour des organismes plus complexes. Le signal d’IRM de diffusion (IRMd) a été mesuré à différents temps de diffusion dans le ganglion abdominal et des simulations de la diffusion de l’eau dans des géométries obtenues à partir de la segmentation d’images haute résolution pondérées T2 et l’incorporation d’informations sur la structure cellulaire trouvées dans la littérature ont été réalisées. Pour comparer le signal d’IRMd dans des neurones composés d’une seule cellule avec le signal des simulations numériques, des cellules de grande taille ont été segmentées à partir d’images anatomiques pondérées T2. A l’intérieur des cellules, un noyau à forme irrégulière a été généré manuellement (environ 25-30% en fraction volumique). Les petites cellules ont été modélisées comme des petites sphères avec un petit noyau sphérique concentrique (environ 25% en fraction volumique). Le nerf a été modélisé en combinant des axones (cylindres) de différents diamètres en cohérence avec la littérature. Le signal numérique d’IRMd a été simulé en résolvant l’équation de Bloch-Torrey pour les domaines géométriques décris ci-dessus. En fittant le signal expérimental avec le signal simulé pour différents types de cellules comme les grandes cellules neuronales (diamètre entre 150 et 420 µm), des agrégats de petites cellules neuronales ayant la forme d’un sac (jusqu’à 400 cellule chez l’aplysie adulte dans chaque sac avec une taille cellulaire entre 40 et 100 µm de diamètre), des nerfs (groupes d’axones de forme cylindrique avec un diamètre de moins de 1 à 25 µm) pour une grande gamme de temps de diffusions, nous avons obtenu des estimations du coefficient de diffusion intrinsèque dans le noyau et le cytoplasme (pour les neurones) et le coefficient de diffusion intrinsèque dans les axones (pour les nerfs). Nous avons aussi évalué la pertinence d’utiliser une formule préexistante décrivant la dépendance en temps du coefficient de diffusion pour estimer la taille des cellules. / Compressed sensing (CS) exploits the compressibility of different types of images to reconstruct undersampled data without loss of information. The technique can be applied to MRI to reduce the acquisition times. The CS is based on three major components: (1) sparsity representation of the signal in some transform domain, (2) incoherent measurements, and (3) sparsity-constrained nonlinear reconstruction method. If the total number of points in the image is larger than four times the number of sparse coefficients, then the reconstruction of under sampled data is feasible. In the first results part of this thesis, we propose a new under sampling model based on the diffusion limited aggregation (DLA) theory and show that it performs better than the random variable under sampling method. The DLA under sampling model was used to implement the CS for T2-weighted and T1-weighted high resolution imaging at the ultra-high magnetic field (17.2T). In both cases, the acquisition time was reduced by 50% while maintaining the quality of the images in terms of spatial resolution, contrast to noise ratio, and signal intensity quantification. Both new CS pulse sequences (csRARE and csFLASH) were implemented in ParaVision 5.1 commercial software. The second results part of the thesis is focused on the study of the time-dependent diffusivity in the abdominal ganglion of Aplysia California. The Aplysia abdominal ganglion was chosen in this imaging study because high resolution MR imaging allows the fine anatomical description of the cellular network (size of individual neurons and orientation of axons). Using the Aplysia ganglia to study the relationship between the cellular structure and the diffusion MRI signal can shed light on this relationship for more complex organisms. We measured the dMRI signal at several diffusion times in the abdominal ganglion and performed simulations of water diffusion in geometries obtained after segmenting high resolution T2-weighted images and incorporating known information about the cellular structure from the literature. To match the dMRI signal in the single cell neurons with numerical simulations signal, the large cell outline was segmented from the anatomical T2 weighted image. Inside this cell shape, an irregularly shaped nucleus was manually generated (around 25-30% volume fraction). The small cells were modeled as small spheres with a smaller concentric spherical nucleus (around 25% volume fraction). The nerve was modeled by combining axons (cylinders) of different diameters consistent with the literature. The numerical dMRI signal can be simulated by solving Bloch-Torrey equation under the geometries domain described above. By fitting the experimental signal to the simulated signal for several types of cells such as: large cell neurons (diameter between 150 µm and 420 µm); cluster of small neuron cells gathered in the shape of a bag (up to 400 cells in adult Aplysia in each bag with cell size between 40 µm to 100 µm in diameter); and nerves (group of axons cylindrical shape diameter from less than 1 µm to 25 µm) at a wide range of diffusion times, we obtained estimates of the intrinsic diffusion coefficient in the nucleus and the cytoplasm (for cell neurons) and the intrinsic diffusion coefficient in the axons (for the nerves). We also evaluated the reliability of using an existing formula for the time-dependent diffusion coefficient to estimate cell size.

La recherche de prédicteurs d’habilités langagières en aphasie post-accident vasculaire cérébral (AVC) basés sur la matière blanche a récemment vu un élan. Cela a été motivé par l’émergence du modèle à double-voie où des faisceaux de matière blanche dorsaux et ventraux jouent un rôle important dans le langage, ainsi que par l’avènement de la tractographie basée sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de diffusion permettant l’étude in-vivo des faisceaux de matière blanche et de leurs propriétés structurelles. Les caractéristiques structurelles et la charge lésionnelle des faisceaux de matière blanche ont permis de prédire les troubles langagiers dans la phase chronique dans quelques études. Cependant, les prédicteurs aigus de matière blanche des habilités syntaxiques en aphasie post-AVC chronique sont méconnus. L’exploitation de la tractographie dans l’étude des faisceaux langagiers de matière blanche a été limitée par plusieurs défis méthodologiques, dont la difficulté de reconstruire des faisceaux ayant une architecture complexe. Des progrès méthodologiques ont été récemment introduits afin d’adresser ces limites, dont le plus important est la tractographie basée sur l’imagerie à haute résolution angulaire (« HARDI »). Cependant, la fiabilité test-retest de la reconstruction et des propriétés structurelles d’une approche de tractographie HARDI de pointe n’a pas encore été évaluée. Le premier article de cette thèse visait à évaluer la fiabilité test-retest de la reconstruction et des propriétés structurelles (anisotropie fractionnelle, FA; diffusivité moyenne, axiale et radiale, MD, AD, RD; nombre d’orientations de fibres, NuFO; volume du faisceau; longueur moyenne des « streamlines ») de faisceaux langagiers majeurs (arqué, inférieur fronto-occipital, inférieur longitudinal, unciné, AF, IFOF, ILF, UF) obtenus avec une approche de tractographie HARDI de pointe. La majorité des mesures de propriétés structurelles ont montré une bonne ou excellente fiabilité. Ces résultats ont des implications importantes pour l’utilisation d’une telle approche pour l’étude des faisceaux langagiers de matière blanche, car ils renforcent la confiance dans la stabilité des reconstructions et les propriétés structurelles obtenus avec la tractographie HARDI. Le second article de cette thèse visait à déterminer si et quelles propriétés structurelles (FA, AD, volume du faisceau), et la charge lésionnelle, de l’AF et l’UF gauches dans la phase aigüe (≤ 3 jours), obtenus avec l’approche de tractographie HARDI utilisée dans le premier article, prédisent les habilités syntaxiques dans le discours spontané en aphasie post-AVC chronique (≥ 6 mois). Des régressions multiples ascendantes ont révélé que le volume de l’AF prédit la production des verbes, la complexité des phrases et la complexité de la structure argumentale du verbe. Le volume de l’UF a amélioré la prédiction de cette dernière. Ces résultats indiquent que le volume semble être un bon prédicteur précoce des habilités syntaxiques dans le discours spontané en aphasie post-AVC chronique. Mis ensemble, les résultats de cette thèse soulignent l’utilité d’une approche de tractographie HARDI de pointe et son potentiel pour le développement futur de biomarqueurs précoces pouvant améliorer le pronostic de patients ayant une aphasie post-AVC chronique. Cela pourrait promouvoir l’optimisation des soins et le développement de thérapies pour le bienfait des patients et leurs familles. / The search for white matter predictors of language abilities in post-stroke aphasia has gained momentum in recent years. This growing interest has been driven by the emergence of the dual-stream framework where dorsal and ventral white matter bundles play an important functional role in language, as well as the advent of diffusion magnetic resonance imaging (MRI)-based tractography which allows the in-vivo investigation of white matter bundles and their structural properties. Structural characteristics, as well as the lesion load, of white matter bundles have been previously found to predict language impairments in the chronic phase. However, little is known about acute white matter predictors of syntactic abilities in chronic post-stroke aphasia. Leveraging tractography to study white matter language bundles has been limited by several methodological challenges, such as the difficulty of reconstructing white matter bundles with a complex fiber architecture. A number of methodological advances have been introduced fairly recently to address these limitations, the most important of which is the advent of tractography based on High Angular Resolution Imaging (HARDI). However, the test-retest reliability of the reconstruction and structural properties of a state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline has not been previously assessed. The first article of the present thesis aimed to assess the test-retest reliability of the reconstruction and structural properties (fractional anisotropy, FA; mean, axial, radial diffusivity, MD, AD, RD; number of fiber orientations, NuFO; bundle volume; mean length of streamlines) of major white matter language bundles (arcuate, inferior fronto-occipital, inferior longitudinal, and uncinate fasciculi, AF, IFOF, ILF, UF) obtained using a state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline. Most measures of structural properties showed good to excellent test-retest reliability. These findings have important implications for the use of such a pipeline for the study of white matter language bundles, as they increase our confidence that the reconstructions and structural properties obtained from the tractography pipeline are stable and not due to random variations in measurement. The second article of the thesis aimed to determine whether and which structural properties (FA, AD, bundle volume), as well as the lesion load, of the left AF and UF in the acute phase post-stroke (≤ 3 days), obtained with the same state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline used in the first article, predict syntactic abilities in connected speech in chronic post-stroke aphasia (≥ 6 months). Forward multiple regressions revealed that the left AF’s volume predicted the percentage of verbs produced, the structural complexity of sentences, as well as verb-argument structure complexity. The left UF’s volume improved the prediction of verbs with a complex argument structure. These findings indicate that the bundle volume may be a good early predictor of syntactic ability in connected speech in chronic post-stroke aphasia. Overall, the findings of this thesis highlight the usefulness of a state-of-the-art HARDI-based tractography approach and its potential for the future development of early biomarkers that could improve the prognosis and personalized care of patients with chronic post-stroke aphasia. This would promote the optimization of patient care and the development of therapies for the benefit of patients and their families.

Cette thèse est dédiée à améliorer la compréhension neuro-scientifique à l'aide d'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd). Nous nous concentrons sur la modélisation du signal de diffusion et l'estimation par IRMd des biomarqueurs liés à la microstructure, appelé «Microstructure Imaging». Cette thèse est organisée en trois parties. Dans partie I nous commençons par la base de l'IRMd et un aperçu de l'anisotropie en diffusion. Puis nous examinons la plupart des modèles de microstructure utilisant PGSE, en mettant l'accent sur leurs hypothèses et limites, suivi par une validation par l'histologie de la moelle épinière de leur estimation. La partie II présente nos contributions à l'imagerie en 3D et à l’estimation de microstructure. Nous proposons une régularisation laplacienne de la base fonctionnelle MAP, ce qui nous permet d'estimer de façon robuste les indices d'espace q liés au tissu. Nous appliquons cette approche aux données du Human Connectome Project, où nous l'utilisons comme prétraitement pour d'autres modèles de microstructure. Enfin, nous comparons les biomarqueurs dans une étude ex-vivo de rats Alzheimer à différents âges. La partie III présente nos contributions au représentation de l’espace qt - variant sur l'espace q 3D et le temps de diffusion. Nous présentons une approche initiale qui se concentre sur l'estimation du diamètre de l'axone depuis l'espace qt. Nous terminons avec notre approche finale, où nous proposons une nouvelle base fonctionnelle régularisée pour représenter de façon robuste le signal qt, appelé qt-IRMd. Ce qui permet l'estimation des indices d’espace q dépendants du temps, quantifiant la dépendance temporelle du signal IRMd. / This thesis is dedicated to furthering neuroscientific understanding of the human brain using diffusion-sensitized Magnetic Resonance Imaging (dMRI). Within dMRI, we focus on the estimation and interpretation of microstructure-related markers, often referred to as ``Microstructure Imaging''. This thesis is organized in three parts. Part I focuses on understanding the state-of-the-art in Microstructure Imaging. We start with the basic of diffusion MRI and a brief overview of diffusion anisotropy. We then review and compare most state-of-the-art microstructure models in PGSE-based Microstructure Imaging, emphasizing model assumptions and limitations, as well as validating them using spinal cord data with registered ground truth histology. In Part II we present our contributions to 3D q-space imaging and microstructure recovery. We propose closed-form Laplacian regularization for the recent MAP functional basis, allowing robust estimation of tissue-related q-space indices. We also apply this approach to Human Connectome Project data, where we use it as a preprocessing for other microstructure models. Finally, we compare tissue biomarkers in a ex-vivo study of Alzheimer rats at different ages. In Part III, we present our contributions to representing the qt-space - varying over 3D q-space and diffusion time. We present an initial approach that focuses on 3D axon diameter estimation from the qt-space. We end with our final approach, where we propose a novel, regularized functional basis to represent the qt-signal, which we call qt-dMRI. Our approach allows for the estimation of time-dependent q-space indices, which quantify the time-dependence of the diffusion signal.

L’IRM de diffusion (IRMd) est l’unique technique non invasive qui permet l’exploration de la microstructure cérébrale. En plus d’une large utilisation pour les applications médicales, l’IRMd est aussi utilisée en neuroscience pour comprendre l’organisation et le fonctionnement du cerveau. Toutefois, sa faible résolution spatiale et sa sensibilité aux artéfacts limitent son utilisation chez le primate non humain.L’objectif de cette étude est de développer une nouvelle approche qui permette d’acquérir des données d’IRMd à très haute résolution spatiale sur des cerveaux de macaques anesthésiés. Cette méthode est basée sur un balayage 3D de l’espace de Fourier avec un module de lecture d’Echo Planar-segmenté.Cette méthode a été tout d’abord implémentée sur une machine IRM 3 Tesla (Prisma, Siemens), puis validée et optimisée in-vitro et in-vivo. Par rapport à la méthode d’acquisition classique, un gain de sensibilité de l’ordre de 3 pour la substance grise cérébrale et de 4.7 pour la substance blanche cérébrale a été obtenu grâce à la méthode développée.Cette méthode a permis de réaliser l’IRMd du cerveau de Macaque avec une résolution spatiale isotrope de 0.5 mm jamais atteinte auparavant. L’intérêt de réaliser des données d’IRMd à une telle résolution pour visualiser et analyser in-vivo des structures fines non détectables avec la méthode d’acquisition classique comme les sous-champs de l’hippocampe ou encore la substance blanche superficielle, a été démontré dans cette étude. Des résultats préliminaires très encourageants ont également été obtenus chez l’homme / Diffusion MRI (dMRI) is the unique non-invasive technique that allows exploring the cerebral microstructure. Besides a wide use for medical applications, dMRI is also employed in neuroscience to understand the brain organization and connectivity. However, the low spatial resolution and the sensitivity to artefacts limit its application to non-human primates.This work aims to develop a new approach that allows to acquire dMRI at very high spatial resolution on anesthetized macaque brains. This method is based on a 3D sampling of Fourier space with a segmented Echo Planar imaging readout module. This method has been firstly implemented on a 3 Tesla MR scanner (Prisma, Siemens), validated and optimized in-vitro and in-vivo. Compared to the conventional acquisition method, a gain of sensitivity of 3 for the cerebral grey matter and of 4.7 for the white matter was obtained with the proposed approach.This method allowed us to acquire dMRI data on the macaque brain with a spatial isotropic resolution of 0.5 mm ever reached before. The interest to acquire dMRI data with such a spatial resolution to visualize and analyze in-vivo fine structures not detectable with the classical acquisition method, like the sub-fields of hippocampus and the superficial white matter, has also illustrated in this study. Finally, very encouraging preliminary results were also obtained in humans

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