In some diseases it is preferable that the drugs used in their treatment are released in the colon. The colon is also suitable for systemic delivery of a variety of drugs. A variety of systems have been developed for the purpose of achieving colonic targeting. These approaches are either drug-specific (prodrugs) or formulation specific (coated or matrix preparations) and depends on the pH, transit time and pressure or bacteria in the colon. Different polymers, like chitosan, have been evaluated for their susceptibility to degradation by these bacterial enzymes. Chitosan is considered a good candidate for bacterial degradation and is widely available at low cost and has favourable biological properties. To investigate the influence of formulation factors on the properties of chitosan minitablets, it was necessary to ensure that the chitosan had satisfactory powder flow characteristics to ensure uniform compression in the tablet press and to prevent unacceptable variation in the tablet properties such as weight, thickness, disintegration and strength. Moisture content of the powder, particle size and the inclusion of glidants had an effect on the flowability and it could be improved from a composite flow index value of 32.7 to a value of 58.8. The compressibility of chitosan is very poor and different factors that might influence it, was investigated. Compression forces of between 15 and 20 bar resulted in tablets with acceptable physical characteristics. An increase in moisture content, using the powder fraction > 212 ym as well as a decrease in powder weight resulted in tablets with a higher tensile strength. Lower compression forces resulted in tablets that are extremely porous. This suggests that the chitosan can only be compressed at high compression forces which are difficult to obtain using a standard tablet press. The standard tablet press was therefore modified to fill more powder in the die and generate higher compression forces. Minitablets were compressed and the dissolution of isoniazide from these tablets was investigated. Varying the punch depth or the compaction of the powder did not result in the desired slower release of the drug as a result. The porosity of the tablets compressed at all the punch depth settings and compaction percentages was probably too high to have an effect on the wettablity of the tablets and as a result on the dissolution of the isoniazide from the tablets. The inclusion of excipients such as citric acid (an organic acid which would lower the pH in the tablet, allowing the chitosan to form a gel) and pectin (which would form an insoluble complex with the chitosan) into the formulation delayed the dissolution of the isoniazide from the minitablets. Coating of the minitablets with an enteric coating (Eudragit S ®) initially delayed the dissolution of the isoniazide and would protect the tablets from the harsh environment of the stomach so that the tablets will reach the colon and release the drug. / Thesis (Ph.D. (Pharmaceutics))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2007

Thesis (Ph.D. (Pharmaceutics))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2007

In some diseases it is preferable that the drugs used in their treatment are released in the colon. The colon is also suitable for systemic delivery of a variety of drugs. A variety of systems have been developed for the purpose of achieving colonic targeting. These approaches are either drug-specific (prodrugs) or formulation specific (coated or matrix preparations) and depends on the pH, transit time and pressure or bacteria in the colon. Different polymers, like chitosan, have been evaluated for their susceptibility to degradation by these bacterial enzymes. Chitosan is considered a good candidate for bacterial degradation and is widely available at low cost and has favourable biological properties. To investigate the influence of formulation factors on the properties of chitosan minitablets, it was necessary to ensure that the chitosan had satisfactory powder flow characteristics to ensure uniform compression in the tablet press and to prevent unacceptable variation in the tablet properties such as weight, thickness, disintegration and strength. Moisture content of the powder, particle size and the inclusion of glidants had an effect on the flowability and it could be improved from a composite flow index value of 32.7 to a value of 58.8. The compressibility of chitosan is very poor and different factors that might influence it, was investigated. Compression forces of between 15 and 20 bar resulted in tablets with acceptable physical characteristics. An increase in moisture content, using the powder fraction > 212 ym as well as a decrease in powder weight resulted in tablets with a higher tensile strength. Lower compression forces resulted in tablets that are extremely porous. This suggests that the chitosan can only be compressed at high compression forces which are difficult to obtain using a standard tablet press. The standard tablet press was therefore modified to fill more powder in the die and generate higher compression forces. Minitablets were compressed and the dissolution of isoniazide from these tablets was investigated. Varying the punch depth or the compaction of the powder did not result in the desired slower release of the drug as a result. The porosity of the tablets compressed at all the punch depth settings and compaction percentages was probably too high to have an effect on the wettablity of the tablets and as a result on the dissolution of the isoniazide from the tablets. The inclusion of excipients such as citric acid (an organic acid which would lower the pH in the tablet, allowing the chitosan to form a gel) and pectin (which would form an insoluble complex with the chitosan) into the formulation delayed the dissolution of the isoniazide from the minitablets. Coating of the minitablets with an enteric coating (Eudragit S ®) initially delayed the dissolution of the isoniazide and would protect the tablets from the harsh environment of the stomach so that the tablets will reach the colon and release the drug. / Thesis (Ph.D. (Pharmaceutics))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2007

Les antibiotiques représentent à l’heure actuelle le seul moyen de lutte efficace contre la tuberculose. Parmi eux, l’éthionamide (ETH) est l’un des antituberculeux les plus efficaces. Il pose cependant des problèmes d’effets indésirables non négligeables ce qui relègue son utilisation en seconde ligne de traitement. Ces inconvénients aboutissent fréquemment à une inobservance au traitement, à l’origine du développement de souches résistantes.L’ETH, à l’instar d’autres composés antimycobactériens, est une pro-drogue nécessitant son activation métabolique par une enzyme produite par la mycobactérie elle-même. Il a été montré que cette bio-activation intra-bactérienne est exercée par la mono-oxygénase EthA dont la production est réprimée par le régulateur transcriptionnel EthR. Lors de travaux précédents, des inhibiteurs de EthR ont été développés dans le but de stimuler la bioactivation de l’ETH par EthA. Ces molécules de synthèse ont permis de potentialiser l’efficacité de l’ETH d’un facteur trois sur un modèle murin d’infection tuberculeuse. Toutefois, bien qu’actifs chez l’animal, cette première série de composés possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) insuffisantes pour une utilisation en clinique humaine. Le premier objectif de ce travail a donc été de définir un « profil minimum acceptable » nécessaire à la réalisation d’études pré-cliniques. L’évaluation systématique des performances de plus de 500 composés a mené à l’identification de leads compatibles avec le profil défini. Notre deuxième objectif a été d’évaluer l’intérêt de la stratégie de potentialisation de l’ETH dans la problématique de la prise en charge de la tuberculose multi-résistante (MDR-TB). Ainsi, dans 80% des cas, l’usage de nos inhibiteurs d’EthR a permis d’abaisser significativement la concentration minimale inhibitrice d’ETH.Parallèlement, tirant profit de la quantité importante de composés générés lors de ce programme d’optimisation, une étude fondamentale des interactions entre inhibiteurs et EthR a été menée. De cette manière, nous avons pu identifier une région restreinte de la poche d’interaction de EthR avec ses inhibiteurs/ligands, nécessaire et suffisante à la réorganisation spatiale menant à une forme inactive du répresseur. Pour la première fois dans cette famille de répresseur de type TetR, nous avons montré que la modification d’un seul acide aminé dans cette région de la protéine provoque les mêmes phénomènes allostériques que ceux induits par la fixation des inhibiteurs/ligands. De façon inattendue, le programme d’optimisation des inhibiteurs nous a mené à l’identification d’une nouvelle famille de molécules capables de potentialiser l’ETH alors qu’elles ont perdu leur capacité d’interagir avec EthR. Des expériences de transcriptomique et de RMN ont révélé que ces composés inhibent une voie de bio-activation de l’ETH indépendante de EthA. Cette voie ouvre des perspectives extraordinaires de traitement puisque ces inhibiteurs augmentent significativement l’efficacité de la prodrogue, non seulement sur les souches cliniques MDR-TB, mais également sur les souches cliniques résistantes à l’ETH. Notre dernier objectif a été de calquer cette stratégie de potentialisation à l’antituberculeux le plus utilisé dans le monde, l’isoniazide (INH). Tout comme l’ETH, l’INH est une pro-drogue. Sa bio-activation est tributaire de la catalase-peroxydase KatG dont le niveau d’expression est sous dépendance du régulateur transcriptionnel FurA. Notre objectif a donc été d’obtenir des inhibiteurs spécifiques de FurA. En l’absence de structure cristallographique de FurA nous empêchant une approche par chimie raisonnée sur cible, nous avons basé notre stratégie sur un criblage à haut débit de vastes chimiothèques. Les premiers hits et leur partielle optimisation sont discutés dans ce travail. / Antibiotics are currently the only effective means of control against tuberculosis. Among them, ethionamide (ETH) is one of the most effective. However it is responsible for significant side effects that relegate the ETH use to a second-line. These events often lead to non-compliance with treatment promoting many cases of multidrug resistant-tuberculosis (MDR-TB). Like other antimycobacterial compounds, ETH is a prodrug that requires bioactivation by an enzyme produced by the mycobacteria. It has been shown that the intrabacterial bioactivation of the prodrug by the monooxygenase EthA is controled by the mycobacterial repressor EthR. In previous studies, our group has developped EthR inhibitors shown to stimulate the bioactivation of ETH by EthA. These synthetic compounds led to boost the ETH efficacy three-fold in a M. tuberculosis-infected mice model. However, although active in animals, these compounds possess insufficient pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) properties for envisaging human clinical evaluation. The first objective of this work was therefore to define a “minimum acceptable profile” required for initiating pre-clinical studies. Systematic evaluation of the performance of more than 500 compounds led to the identification of leads compatible with the defined profile. Our second objective was to evaluate the benefit of the ETH boosting strategy in the management of MDR-TB. In 80% of cases, the use of our EthR inhibitors drastically decreased the minimum inhibitory concentration of ETH.In parallel, we conducted a fundamental study on the interactions between inhibitors and EthR by exploiting the large amount of compounds generated during the optimization blueprint. This way, we have identified a narrow region of the binding pocket of EthR that interacts in all cases with its inhibitors/ligands. For the first time in this TetR family of repressors, we have shown that this portion of the ligand-binding site is necessary and sufficient for the structural reorganization of the repressor. As such, the modification of a single amino acid in this region of the protein caused the same allosteric phenomena as those induced by inhibitors/ligands, which led to the inactive form of EthR.Unexpectedly, the optimization blueprint of EthR inhibitors led to the identification of a new family of compounds able to boost ETH in spite of their loss of interaction with EthR. Transcriptomics and NMR experiments showed that these compounds inhibit the ETH bioactivation independently of EthA. This novel pathway opens up extraordinary opportunities for TB treatment since these compounds significantly increase the effectiveness of ETH, not only against clinical MDR-TB strains, but also against clinical isolates resistant to ETH.The last objective was to transpose this boosting strategy to isoniazid (INH), the most commonly used antituberculosis drug. As ETH, INH is a prodrug. Its bioactivation depends on the catalase-peroxidase KatG whose level of expression is controlled by the transcriptional regulator FurA. Our objective was therefore to obtain specific FurA inhibitors. Due to the absence of crystallographic structure of FurA, which preclude a target based approach, our strategy was based on high-throughput screening of large chemical libraries. The first hits and their partial optimization are discussed in this work.

Le contrôle de la tuberculose est un enjeu majeur de Santé Publique dans le monde. Nous avons utilisé les systèmes de surveillance mis en place dans deux pays de profil épidémiologique de la tuberculose différent (France et Chine) pour étudier la prise en charge des malades et la résistance aux antituberculeux. En France, nous avons analysé la mono-résistance primaire à l'isoniazide selon les cohortes de naissance et montré des taux de résistance plus élevés parmi les cohortes de jeunes patients nés en France. Ceci suggère une transmission récente de ces souches en France. Les données disponibles actuellement dans les réseaux ne permettent pas d'analyser plus précisément les causes de cette augmentation (origine des parents, type d'exposition, circulation d'un clone particulier ...). Pour ce qui concerne la mono-résistance à la rifampicine, son incidence est très faible (<1%). Nous avons montré que sa prise en charge est très hétérogène et que le taux de succès thérapeutique peut être amélioré. Une réflexion identique à celle qui a eu lieu pour les cas multi résistants doit être mise en place. En Chine, en utilisant un réseau régional, nous avons confirmé que la toux et l'appartenance à des populations vulnérables étaient des facteurs de risque de diagnostic tardif. La formation médicale et l'accès aux structures de soins doivent être améliorés. Les réseaux de surveillance sont des outils clés pour collecter des données permettant de fournir des indicateurs sur les caractéristiques épidémiologiques de la tuberculose sur lesquels vont se baser les programmes de lutte contre la tuberculose

La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde. Malgré l'existence d'un traitement polychimiothérapeutique efficace, le nombre de cas de tuberculose incurable augmente sensiblement en raison de l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux traitements de 1ère, 2ème et 3ème intentions actuellement disponibles. Parmi les antibiotiques spécifiques de la tuberculose, nous nous intéressons plus particulièrement, dans le cadre de cette thèse, aux pro-drogues isoniazide et éthionamide. Ces deux médicaments ciblent l'enzyme InhA du Mycobacterium tuberculosis, qui est impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne. Les principales résistances de Mycobacterium tuberculosis à ces pro-drogues résident en un défaut des enzymes responsables de l'activation de ces médicaments à l'intérieur du pathogène. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier différentes approches originales visant à contourner ces résistances. La première stratégie consiste à concevoir des pro-drogues hybrides d'isoniazide et d'éthionamide qui pourraient être activées indifféremment par KatG et EthA. KatG est la catalase-peroxydase responsable de l'activation de l'isoniazide, et EthA la mono-oxygénase à flavine qui active l'éthionamide. Les chances de bio-activation de ces nouvelles molécules seraient donc supérieures même si l'une des deux enzymes est mutée. La deuxième stratégie examinée consiste à synthétiser des molécules capables d'être activées par l'enzyme KatG mutée qui reste fonctionnelle. Nous avons alors préparé des molécules analogues de l'isoniazide qui pourraient être éventuellement reconnues et activées par une KatG mutée montrant une modification du potentiel d'oxydation ou de la structure protéique. La dernière stratégie étudiée consiste à synthétiser des molécules qui ne nécessitent pas d'être activées par une enzyme pour exercer leur action mais simplement par des agents oxydants endogènes. En se basant sur une molécule décrite dans la littérature par nos collaborateurs brésiliens, le complexe d'isoniazide-fer(II) ((isoniazide)pentacyanoferrate(II) de sodium), nous avons synthétisé différents analogues de ce complexe en faisant varier le ligand et avons évalué par RPE leur capacité à générer des radicaux. Cette étude de relation structure-réactivité a permis de mieux comprendre le mécanisme d'activation de ces complexes en présence de H2O2. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au mécanisme d'activation des pro-drogues isoniazide et éthionamide. Même si ces molécules sont utilisées depuis plus de 50 ans dans le traitement de la tuberculose, leur mécanisme d'activation d'un point de vue chimique est très mal décrit. Dans la mycobactérie, ces pro-drogues, une fois activées, forment un adduit avec le cofacteur NAD(H) donnant ainsi l'inhibiteur ultime de l'enzyme InhA. Dans le cas de l'isoniazide, nous avons utilisé le système biomimétique mis en place dans l'équipe pour étudier son mécanisme d'activation d'un point de vue moléculaire. Dans le cas de l'éthionamide, nous avons développé un système chimique biomimétique qui, pour la première fois, a conduit à la formation de l'adduit éthionamide-NAD+ in vitro. Grâce au succès de cette approche et à la caractérisation des intermédiaires et métabolites formés, nous avons pu proposer un mécanisme d'oxydation moléculaire de l'éthionamide entièrement original, s'affranchissant de l'intermédiaire clé acide sulfinique évoqué jusque-là dans la littérature sans aucune preuve expérimentale. / Tuberculosis is one of the leading causes of death in the world among infectious diseases. Despite the existence of efficient multidrug treatment, the number of incurable cases of tuberculosis substantially increases due to the emergence of Mycobacterium tuberculosis strains resistant to available 1st-, 2nd- and 3rd-lines-treatments. Among the specific drugs currently employed to treat tuberculosis, we particularly focus on pro-drugs (isoniazid and ethionamide) for which resistances mainly result in a default of their activation enzymes inside the pathogen. The aim of this thesis is, firstly, to study various innovative approaches to overcome the resistance. The first strategy consists in designing hybrid pro-drugs, by combination of isoniazid and ethionamide moieties, which could be activated by two different enzymes, KatG and EthA. KatG is the mycobacterial catalase peroxidase enzyme which activates isoniazid, and EthA the flavin monooxygenase responsible of ethionamide activation. Probability of bio-activation of these new molecules would therefore be higher even if one of the two enzymes is mutated. The second strategy discussed herein is the synthesis of molecules able to be activated by mutated KatG enzyme, which remains functional. We synthesized isoniazid derivatives, which might be recognized and activated by a mutated KatG enzyme showing a modification of its oxidation potential or in the protein structure. The last strategy is founded on the development of molecules that do not need to be activated by an enzyme but by a simple chemical oxidation. Based on a molecule described in the literature by our brazilian collaborators, an isoniazid-iron (II) complex (sodium (isoniazid)pentacyanoferrate(II)), we synthesized various analogues of this complex by varying the ligand structure and evaluated by ESR their ability to generate radicals in the presence of H2O2. The structure-reactivity relationship analysis led to better understanding of the molecular activation mechanism of these complexes in the presence of H2O2. The second part of this thesis is dedicated to the activation mechanisms of pro-drugs isoniazid and ethionamide. Even though these molecules have been used for more than 50 years for the treatment of tuberculosis, their activation mechanism on a molecular point of view is poorly described. In the mycobacterium, once activated these pro-drugs form an adduct with the NAD(H) cofactor, leading to the active metabolite. For isoniazid, we used the biomimetic system developed previously by our team to clarify the molecular activation mechanism. For ethionamide, we have developed a biomimetic system which, for the first time, leads to the formation of the ethionamide-NAD+ adduct in vitro. We used this method to study the molecular oxidation mechanism of ethionamide and to characterize intermediates and metabolites. We finally proposed a completely original mechanism, not involving the sulfinic acid intermediate, which has been mentioned in the literature without any experimental evidence.

Fléau mondial depuis des millénaires, la tuberculose (TB) a régressé dans la deuxième moitié du 20ème siècle avant de connaitre une résurgence à partir des années 1980 à la faveur de la pandémie du VIH. Les deux maladies se potentialisent mutuellement et forment un « couple infernal ». En Afrique, la TB est la première cause de mortalité des adultes infectés par le VIH, quel que soit leur niveau d’immunité. Une des mesures pour lutter contre la TB associée au VIH est la chimioprophylaxie, consistant à traiter une infection tuberculeuse latente pour prévenir l’évolution vers une TB maladie. La mieux évaluée, consiste à prescrire 6 à 12 mois de monothérapie d’isoniazide (Isoniazid Preventive Therapy, IPT). Depuis 1993, l’OMS recommande la prescription de 6 mois d’IPT chez toutes les personnes infectées par le VIH sans signe de TB active. Malgré des preuves scientifiques solides à l’appui de cette recommandation, l’utilisation de l’IPT est toujours restée faible. Avant notre travail, trois raisons expliquaient cette faiblesse : (i) la crainte qu’une chimioprophylaxie mal appliquée ne favorise l’émergence de résistances ; (ii) le fait que les essais avaient démontré l’efficacité de l’IPT pour réduire l’incidence de TB, pas pour réduire la mortalité ; (iii) le fait que les essais d’IPT avaient eu lieu en majorité avant l’ère des antirétroviraux (ARV), chez des personnes très immunodéprimées. Les ARV permettant également de réduire le risque de TB en faisant régresser l’immunodépression, certains considéraient que l’IPT était devenue inutile. Dans cette thèse nous faisons d’abord un rappel des connaissances essentielles sur l’infection par le VIH, la TB, l’association TB/VIH, et le concept de chimioprophylaxie antituberculeuse. Puis nous exposons les résultats de l’analyse du suivi prolongé de l’essai randomisé Temprano ANRS 12136, qui s’est déroulé entre 2008 et 2015. Cet essai a suivi 2056 adultes infectés par le VIH dans 9 centres de soins à Abidjan. Les participants qui avaient des CD4 élevés (moyenne 477/mm3) étaient randomisés en 4 bras pour étudier deux interventions : 6 mois d’IPT (reçu vs. non reçu) et ARV (début immédiat vs. début différé). Les participants ont été suivis pendant 4,9 ans en moyenne. 89% d’entre eux ont débuté des ARV. Pendant le suivi, il y a eu 86 décès, 34 dans le groupe avec IPT (probabilité à 6 ans : 4,1% ; IC95% 2,9–5,7) et 52 dans le groupe sans IPT (probabilité à 6 ans: 6,9% ; 5,1–9,2). Le Hazard ratio de décès dans le groupe avec IPT par rapport à l’autre groupe était 0,63 (95% CI 0,41-0,97). Il n’y avait pas d’interaction entre IPT et ARV précoce, ni entre IPT et le temps. Ces résultats ont été publiés dans The Lancet Global Health. Enfin nous discutons ces résultats avec ceux des essais d’IPT précédents, dans une revue critique de la littérature analysant les données d’efficacité et de tolérance, les déterminants de l’efficacité, et les risques de résistance. Nous montrons que l’essai Temprano complète et élargit le spectre des connaissances, et que les preuves scientifiques accumulées depuis 1993 jusqu’à l’essai Temprano inclus suggèrent que les ARV modifient certains paramètres de l’IPT qu’on pensait solidement établis. Avant l’ère des ARV on considérait que l’efficacité de l’IPT était forte chez les personnes avec IDR positive mais très faible voire inexistante chez les personnes avec IDR négative, qu’il y avait une perte d’efficacité de l’IPT au cours du temps et que l’IPT n’avait pas d’effet sur la mortalité. Avec les ARV, on voit que l’IPT est efficace quel que soit le résultat des tests tuberculiniques, que cette efficacité est prolongée, et qu’elle se traduit non seulement par une réduction de la TB mais aussi de la mortalité. L’IPT reste donc une intervention d’une grande actualité à l’ère des ARV. Ces résultats devraient convaincre les pays jusque-là réticents à appliquer les recommandations de l’OMS. / Tuberculosis (TB) has been a worldwide scourge for millennia. It has regressed in the second half of the 20th century before resurging in the 1980s because of the HIV pandemic. Both diseases potentiate each other and form a "cursed duet". In Africa, TB is the leading cause of mortality among HIV-infected adults, regardless of their level of immunity. One of the measures to fight HIV-associated TB is chemoprophylaxis, which consists in treating latent TB infection to prevent the progression to TB disease. The most evaluated chemoprophylaxis, referred to as "Isoniazid Preventive Therapy" (IPT), consists in prescribing 6 to 12 months of isoniazid monotherapy. Since 1993, WHO recommends the prescription of 6 months of IPT in all HIV-infected persons who do not have evidence of active TB. Despite strong scientific evidence to support this recommendation, the use of IPT has remained low. Before our work, there were three reasons for this:(i) people feared that chemoprophylaxis might favor the emergence of resistance to TB drug; (ii) the IPT trials demonstrated the effectiveness of IPT in reducing TB incidence, not in reducing mortality; (iii) most IPT trials took place before the antiretroviral treatment (ART) era, in highly immunocompromised individuals. As ART also reduces the risk of TB by decreasing immunosuppression, some people considered that IPT had become useless. In this work, we first go over the basic knowledge about HIV infection, TB, the combination of the two diseases, and the concept of antituberculous chemoprophylaxis. Then we present the results of the long-term follow-up of the Temprano ANRS 12136 randomized trial, which took place between 2008 and 2015. This trial followed 2056 HIV infected adults in 9 care centers in Abidjan. Participants with high CD4 counts (mean: 477 cells/mm3) were randomized into 4 arms to study two interventions: 6 months of IPT (received vs. not received) and early ART (immediate initiation vs. delayed initiation). Participants were followed for an average of 4.9 years. Eighty nine percent of participants received ART. During follow-up, there were 86 deaths, 34 in patients randomized to IPT (6-year probability: 4.1%, 95% CI 2.9-5.7) and 52 in those randomized to no-IPT (6-year probability: 6.9%, 5.1-9.2). The Hazard ratio of deaths among those randomized to IPT compared to others was 0.63 (95% CI 0.41-0.97). There was no interaction between IPT and early ART, nor between IPT and time. These results were published in The Lancet Global Health. Finally, we discuss these results with those of previous IPT trials, after reviewing all available randomized-controlled evidence on efficacy, safety, efficacy determinants and risks of resistance. We show that the Temprano trial complements and widens the spectrum of evidence accumulated since 1993 and that ART modifies some key parameters of IPT previously thought to be strongly established. Prior to the ART era, evidence suggested that the efficacy of IPT was high in people with positive Tuberculin Skin Test (TST) but very low in those with negative TST; that there was a loss of IPT efficacy over time; and that IPT had no effect on mortality. With ART, IPT appears to be effective regardless of TST results, have prolonged efficacy, and reduce not only TB but also mortality. IPT remains a very topical intervention in the ART era. These results should convince IPT-reluctant countries to implement WHO recommendations.

Malgré l'existence d'un vaccin et de différentes molécules antituberculeuses, l'infection par Mycobacterium tuberculosis est toujours l'un des principaux problèmes de santé publique au niveau mondial. Le traitement standard, bien qu'efficace, est long et difficile à mettre en œuvre. Par ailleurs, l'un des principaux challenges actuels est la prise en charge des formes résistantes de tuberculose, dont la prévalence est en augmentation constante. Nous avons souhaité mettre à profit les techniques récentes de modélisation in silico pour mieux comprendre l'action d'un des antituberculeux majeurs, l'isoniazide. L'objectif de ce travail est de construire un modèle mathématique global du traitement de la tuberculose pulmonaire par l'isoniazide basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques.En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en isoniazide dans le plasma et le poumon de 89 sujets. Des simulations réalisées à partir de ce modèle ont permis de montrer, par combinaison avec un modèle pharmacodynamique, qu'une individualisation de la posologie avec augmentation de la dose chez les métaboliseurs rapides de l'isoniazide n'aurait d'intérêt qu'en cas d'infection par une souche de M. tuberculosis de sensibilité intermédiaire. Ce modèle pharmacocinétique a ensuite été couplé à un modèle pharmacodynamique et à un modèle de la physiopathologie de la tuberculose pour construire un modèle mathématique thérapeutique global. Ce dernier a permis de simuler la dynamique bactérienne à partir du premier jour de l'infection et pour les deux premières semaines de traitement par isoniazide, et de reproduire certaines caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'effet antibactérien initial de l'isoniazide connues en clinique. Les analyses réalisées sur ce modèle ont permis de mieux comprendre les déterminants de la dynamique bactérienne et notamment le ralentissement de l'effet antibactérien après les premiers jours de traitement / Despite the availability of a vaccine and several antituberculosis drugs, tuberculosis, an infection caused by Mycobacterium tuberculosis still remains a major public health concern worldwide. The standard treatment of tuberculosis is efficient but is long and hard to conduct. We decided to use recent in silico modeling techniques to improve our understanding of the action of isoniazid, one of the major antituberculosis drugs. The aim of this work was to build a full mathematical model reproducing the treatment of pulmonary tuberculosis by isoniazid, based on pharmacokinetics, pharmacodynamics and physiopathological data. A pulmonary pharmacokinetic model was developed in order to describe plasma and pulmonary isoniazid concentrations from 89 subjects. This model was used to perform simulations and was coupled to a pharmacodynamic model. The simulations showed that individualizing the dose according to the isoniazid metabolizer status would only be beneficial in fast metabolizers infected with a strain of intermediate sensitivity. This pharmacokinetic model was then integrated to a full mathematical model including a pharmacodynamic and an immune response model. This model adequately reproduced the bacterial dynamics over the development of the infection and its early treatment with isoniazid. It reproduced qualitative and quantitative features of the antimicrobial effect of isoniazid in agreement with clinical data. The simulations and analysis performed enabled us to better characterize the parameters influencing the bacterial dynamics and especially why the antibacterial effect tends to diminish after the first days of treatment

Thesis (M.Med. (Family Medicine)) -- University of Limpopo, 2017 / Objectives: To assess adherence to Isoniazide Prevention Therapy (IPT) among HIV positive patients in Rethabile Community Health Centre in the Capricorn District of the Limpopo Province. Methods: A cross-sectional study with qualitative and quantitative data collection methods was conducted among HIV positive patients in Rethabile Community Health Centre from January 2013 to December 2013. Consecutive sampling was used to select 90 participants. Adherence was assessed using patient self-rated adherence to IPT, and confirmed by urine tests for isoniazid metabolites. Data was collected using an interviewer administered questionnaire. Information was also obtained from health care works regarding the perception about reason for non- adherence to IPT. Data was analysed using STATA software and thematic analysis. Results: Self-rated adherence to IPT among the participant was 80% where as urine test was positive for Isoniazid metabolites in 73%. While 84% of participants reported that transportation was the main reason for non adherence, 70% also reported distance from the health care as their main reasons for non-adherence to IPT. However, health care providers reported that many patients do not adhere to treatment due to: Lack of money for transport, missed clinic appointment due to rain and fear of losing jobs, use of traditional medicine, wrong belief about IPT, medicine side effects and alcohol consumption. Conclusion: Self – rate adherence to IPT was suboptimal and appears over – estimated among study participants. Interventions to improve adherence to IPT must ensure easy access to healthcare facilities, address wrong perceptions and promote healthy social behaviours