Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le nombre de gènes codant pour des protéines chez l’'homme, le vers rond et la mouche des fruits est du même ordre de grandeur. Cette absence de correspondance entre le nombre de gènes d’un eucaryote et sa complexité phénotypique s’explique en partie par le caractère alternatif de l’épissage.L'épissage alternatif augmente considérablement le répertoire fonctionnel de protéines codées par un nombre limité de gènes. Ce mécanisme, très actif lors du développement embryonnaire, participe au devenir cellulaire. De nombreux troubles génétiques, hérités ou acquis (en particulier certains cancers), se caractérisent par une altération de son fonctionnement.Les technologies de séquençage à haut débit de l'ARN donnent accès a une information plus riche sur le mécanisme de l’épissage. Cependant, si la lecture à haut débit des séquences d’ARN est plus rapide et moins coûteuse, les données qui en sont issues sont complexes et nécessitent le développement d’outils algorithmiques pour leur interprétation. En particulier, la reconstruction des transcrits alternatifs requiert une étape de déconvolution non triviale.Dans ce contexte, cette thèse participe à l'étude des événements d'épissage et des transcrits alternatifs sur des données de séquençage à haut débit de l'ARN.Nous proposons de nouvelles méthodes pour reconstruire et quantifier les transcrits alternatifs de façon plus efficace et précise. Nos contributions méthodologiques impliquent des techniques de régression parcimonieuse, basées sur l'optimisation convexe et sur des algorithmes de flots. Nous étudions également une procédure pour détecter des anomalies d'épissage dans un contexte de diagnostic clinique. Nous suggérons un protocole expérimental facilement opérant et développons de nouveaux modèles statistiques et algorithmes pour quantifier des événements d’épissage et mesurer leur degré d'anormalité chez le patient. / The number of protein-coding genes in a human, a nematodeand a fruit fly are roughly equal.The paradoxical miscorrelation between the number of genesin an organism's genome and its phenotypic complexityfinds an explanation in the alternative natureof splicing in higher organisms.Alternative splicing largely increases the functionaldiversity of proteins encoded by a limitednumber of genes.It is known to be involved incell fate decisionand embryonic development,but also appears to be dysregulatedin inherited and acquired human genetic disorders,in particular in cancers.High-throughput RNA sequencing technologiesallow us to measure and question splicingat an unprecedented resolution.However, while the cost of sequencing RNA decreasesand throughput increases,many computational challenges arise from the discrete and local nature of the data.In particular, the task of inferring alternative transcripts requires a non-trivial deconvolution procedure.In this thesis, we contribute to deciphering alternative transcript expressions andalternative splicing events fromhigh-throughput RNA sequencing data.We propose new methods to accurately and efficientlydetect and quantify alternative transcripts.Our methodological contributionslargely rely on sparse regression techniquesand takes advantage ofnetwork flow optimization techniques.Besides, we investigate means to query splicing abnormalitiesfor clinical diagnosis purposes.We suggest an experimental protocolthat can be easily implemented in routine clinical practice,and present new statistical models and algorithmsto quantify splicing events and measure how abnormal these eventsmight be in patient data compared to wild-type situations.

Ce travail a comme objectif d‘analyser la voix et le silence dans l‘œuvre fragmentaire de deux écrivains, Fernando Pessoa (1888-1935) et Maurice Maeterlinck (1862-1949), héritiers de plusieurs cultures, auteurs dont l‘écriture gagne un surplus de sens grâce aux voix qu‘elle crée et qui font entendre leurs mots ou bien le silence de leur absence.A travers l‘analyse de quelques-unes de leurs oeuvres, nous essayons de comprendre jusqu‘à quel point ces deux poètes, rattachés aux mouvements moderniste et symboliste, vécurent l‘inquiétude propre à leur siècle, réfléchissant sur les raisons qui les menèrent à transformer la vie en un éternel mouvement vers l‘absolu, une quête d‘un état d‘âme impossible en dehors de leur création poétique ou théâtrale. Nous tenterons ainsi de justifier, dans la mesure du possible, la forme inachevée d‘une grande partie de leurs écrits, marqués par la dépersonnalisation et le questionnement concernant l‘énigme de l‘existence.Fernando Pessoa et ses hétéronymes seront les voix (im)possibles dans le silence de Maeterlinck, deux formes d‘une même polyphonie, placée en rapport avec la fragmentation formelle des personnages des oeuvres de chacun des auteurs. / This work pretends to analyse voice and silence having in mind the fragmentation of Fernando Pessoa (1888-1935) and Maurice Maeterlinck‘s (1862-1949) work, heirs to several cultures and owners of a writing where the meaning of words depend on the voices or on the silence of their absence.Through some of their works, we try to understand how these poets of symbolism and modernism lived the disquietude of a century, to analyse the causes that made them change life into an eternal movement in direction of the absolute, looking for a state of soul, only possible in their poetry and theatre, and justify, whenever possible, the infinite form that determined the unaccomplishement of most of their writings, which they developped together with the depersonalization and the irreducibility that caracterizes the enigma of life.Fernando Pessoa and his heteronymous are the (im)possible voices in Maeterlinck‘s silence, two forms of the same polyphony, in relation with the formal fragmentation of the characters of their works. / Este trabalho tem como objectivo analisar a voz e o silêncio na fragmentação da obra de dois autores, Fernando Pessoa (1888-1935) e Maurice Maeterlinck (1862- 1949), herdeiros de várias culturas e donos de uma escrita em que as palavras ganham sentido pelas vozes a que dão corpo ou pelo silêncio da sua ausência.Através da apreciação de algumas das suas obras, tentamos compreender até que ponto estes dois poetas do modernismo e do simbolismo viveram a inquietude de um século, reflectir sobre os motivos que os levaram a transformar a vida num eterno movimento em direcção ao absoluto, na busca de um estado de alma só possível no acontecer da sua poesia ou teatro e justificar, sempre que possível, a forma infinita que definiu o inacabamento de grande parte dos seus escritos, desenvolvidos a par com uma despersonalização e a irredutibilidade que caracteriza o enigma da existência.Fernando Pessoa e os seus heterónimos são as vozes (im)possíveis no silêncio de Maeterlinck, duas formas de uma mesma polifonia, colocada em relação com a fragmentação formal das personagens nas obras de cada um dos autores.