O trabalho tem como objetivo determinar a influencia da concentração de monoestearato de sorbitano, componente do núcleo oleoso das nanocápsulas, na cinética de liberação do éster etílico de indometacina a partir de nanocápsulas de poli(ε-caprolactona) (PCL). Com este propósito o éster etílico de indometacina foi associado a cada sistema e sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. A velocidade de consumo do éster etílico de indometacina foi menor conforme o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. O tempo de meia-vida do consumo do éster etílico de indometacina associado as nanocápsulas foi relacionado com a concentração do monoestearato de sorbitano, sendo maior, enquanto maior a concentração do monoestearato. O mecanismo de liberação foi determinado como sendo transporte anômalo. Foi observada uma relação linear direta entre o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano e a concentração de partículas nas suspensões de nanocápsulas (R2=0,9711). Mistura de outras nanopartículas que não as nanocápsulas, foram observadas e caracterizadas. O fluxo difusional do éster a partir das nanocápsulas foi determinado e diminuiu significativamente com o aumento da concentração do monoestearato, devido a mudanças na viscosidade do núcleo das nanocápsulas com o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. Por fim, os resultados demonstraram que o principal fator que contribui para o retardo no tempo para o consumo do éster etílico de indometacina é a relação direta entre a concentração do monoestearato de sorbitano e a permeabilidade das nanocápsulas (R=0,9894). / The aim of this work was to evaluate the influence of the sorbitan monoestearate concentration, one of the components of the oil core of the nanocapsules, in the release kinetic of the indomethacin ethyl ester-loaded poli(ε-caprolactone) nanocapsules. In this way, the indomethacin ethyl ester was entrapped within each system and its alkaline hydrolysis was carried out to simulate a sink condition. The rate for the indomethacin ethyl ester consumption decreased with the increase in sorbitan monostearate concentrations. The indomethacin ethyl ester half-live was related to the sorbitan monostearate concentration, increasing as the sorbitan monostearate concentration increased. The drug release mechanism was determined as anomalous transport. Linear correlations were obtained between the increase in the sorbitan monostearate concentration and the particles concentration in the suspensions (R2 = 0.9711). Mixture of different nanoparticles that are not nanocapsules were observed by density gradient and characterized. The indomethacin ethyl ester fluxes from the nanocapsules were determined and presented a decrease of the flux as the sorbitan monostearate concentration increased. This result was related to changes in the oil core viscosity caused by the variation of the sorbitan monostearate concentration. Finally, the results demonstrated that the main factor that contributes for the delaying in the time for the indometahcin ethyl ester consumption was the direct relation between the sorbitan monostearate concentration and the apparent permeability of the nanocapsules (R2 = 0.9894).

A preparação de partículas pela técnica de granulação por solidificação de material fundido em leito fluidizado tem se destacado no âmbito da indústria farmacêutica. As vantagens do uso deste método têm atraído muitos pesquisadores para aprimorar e colocar em prática tal técnica de preparo. A principal vantagem deste processo é dispensar o uso de solventes e diminuir o tempo de preparo dos granulados para compressão. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e estudo desta técnica de granulação, usando a lactose tipo spray-dried como substrato e como agente aglutinante uma dispersão do polímero polietilenoglicol 4000 contendo indometacina como fármaco modelo. Outra motivação para este trabalho foi realizar a caracterização físico-química dos granulados obtidos e avaliar um possível aumento da solubilidade deste fármaco de classe II. Resultados obtidos durante estudos preliminares mostram que a solubilidade da indometacina foi consideravelmente aumentada com o uso do PEG e análises físico-química indicaram que não há interação entre a indometacina e o PEG. O método utilizado na granulação consistiu na atomização da dispersão liquefeita de PEG 4000 contendo 25% de indometacina sobre o substrato a fim de obter grânulos contendo estes três componentes. Um estudo prévio da fluidodinâmica da lactose provou ser predominante o regime de leito fluidizado. Para viabilizar a obtenção destas dispersões sólidas, foram estudadas as variáveis do processo como vazão da dispersão carreador/fármaco, vazão do ar de atomização e quantidade total de dispersão adicionada, aplicando para tal um planejamento fatorial tipo Box-Behnken. O leito fluidizado se mostrou eficiente para a granulação e os granulados obtidos foram considerados de boa qualidade baseando-se na sua caracterização por densidades aparente e compactada, fluidez, distribuição granulométrica, doseamento do fármaco e perfil de dissolução in-vitro. Granulados de dois tamanhos médios diferentes e com ótima fluidez foram escolhidos para as análises seguintes. A integridade e ausência de interação do fármaco com os demais componentes destes granulados foram comprovadas por calorimetria exploratória diferencial, difração de raios-X, infravermelho, microscopia de plataforma quente e microscopia de varredura eletrônica. As micrografias mostraram visivelmente que as formas dos cristais de indometacina presentes no granulado apresentaram as características da forma y (II), que é a mesma da indometacina padrão. A dissolução de cápsulas gelatinosas duras contendo os lotes de grânulos escolhidos mostraram que no meio tampão fosfato (pH 7,2) foi liberado até 99% da indometacina. Porém, em meio HCl 0,1N; obteve-se liberação de até 28% da indometacina, o que corresponde a um aumento de 14,5 vezes a liberação obtida com a indometacina padrão. / Recently, there is a renewed interest in the fluidized bed hot melt granulation for the preparation of solid dosage forms in the pharmaceutical industry and academy. The several advantages of this technique have attracted may researchers, but the main advantage are undoubtedly the solvent free operation and the short processing times. The aim of this work was to develop and study this granulation technique using spray-dried lactose as substrate and a dispersion of indomethacin in hot melted polyethylene glycol 4000 and as the binder. Another goal in this work was to characterize the granules obtained and to evaluate any increase in indomethacin solubility in the solid dispersions. The results of preliminary evaluation of indomethacin/polyethylene glycol physical mixtures and solid dispersions showed a considerable increase in the drug solubility, while no chemical or physical interaction with the carrier could be observed. Before the granulation experiments the fluid dynamic behavior of the lactose was characterized as fluidization regime. The method of granulation consisted in the atomization of hot melted polyethylene glycol containing 25% of indomethacin onto the fluidized bed of lactose. In order to study the granulation process, a Box-Behnken design was applied to verify the effects of spray air flow rate, drug/carrier feed rate and total amount of drug/carrier added to granules. The fluidized bed showed to be an effective method for hot melt granulation and the granules quality can be considered adequate, based on their characteristics of apparent and compacted densities, flowability, particle size distribution, indomethacin content and in-vitro dissolution profile. From the whole set of experiments, two granule batches were chosen based on their mean particle sizes and excellent flow indexes, to verify any drug/PEG/lactose interaction during the granulation process. The non existence of interaction was proved by differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction, Fourier transform Infra-red, hot stage microscopy and scanning electron microscopy. The scanning electron microscopy showed that indomethacin crystals with the characteristic shape of the form y (II) could be observed in the granules, indicating that its crystalline form did not change during processing. The dissolution profiles of indomethacin from hard gelatin capsules containing the granules showed the release of 99% of the drug in phosphate buffer media (pH 7.2). However, in acidic media (HCl 0,1N) 28% of the total indomethacin was released, which corresponded to a 14.5 fold increase when compared to the pure indomethacin release under the same conditions.

Made available in DSpace on 2016-05-02T13:54:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JusleneAparecidaOliveiraCosta-dissertacao.pdf: 896769 bytes, checksum: 1744062ba6c85af80f07a70043a38f54 (MD5) Previous issue date: 2009-10-09 / Helianthus annus is a plant known as "sunflower". The use of plants as medicine for human use dates back to the old age. The hydroalcoholic extract of sunflower seed (HESS) has been indiscriminately used for gastric lesions, without scientific support to validate their action. This study assessed quantitatively and qualitatively the probable gastric protection of HESS in stress, and in the use of ethanol and indomethacin; checked the acidity (pH) through the gastric pylorus ligation (gastric residue, either pure or added with water); and compared differences in pH values in both techniques. A total of 120 rats (5 in each group) of the species Rattus norvegicus albinus, weighing 150-230g,were divided into 24 groups, which received the following treatments: HESS: 250mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg and 2000mg / kg; ethanol; cimetidine; indomethacin; water; cimetidine and ethanol; cimetidine and endomethacin; pylorus ligation and water; pylorus ligation and cimeditine; HESS and ethanol; HESS and indomethacin; pylorus ligation and HESS. The results were submitted to analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey test for evaluation of gastric lesions, and Kruskal-Wallis test followed by Dunn, to evaluate the gastric pH, with a statistically significance at p <0.05. This work was approved by the Ethics Committee of the Universidade José do Rosário Vellano, with protocol no. 04 A / 2009. The results showed that HESS 250 mg/kg and 1000mg/kg suggests probable gastric protection in stress. In the ethanol-induced gastric ulcer model, the doses of 250 and 1000 mg / kg showed probable gastric protection; the HESS 250 mg / kg + indomethacin, the dose of 250 mg / kg suggests gastric protection. Regarding the pH, the gastric residue, when pure, is more acidic than water, thus indicating that the model of addition of 3 ml of water is increasing the pH, thus proving that the pure pH model is more appropriate and more practical. Therefore, the data obtained in this study show that HESS probably provides gastric protection at certain doses. So, the results show that the sunflower,should be further studied for the development of phytomedicines or new chemicals with antiulcerogenic activity. / Helianthus annus é uma planta conhecida como girassol . A utilização das plantas, como medicamento para o tratamento das enfermidades que acometem a espécie humana remonta à idade antiga. O uso do extrato hidroalcoólico de semente de girassol (EHSG) para lesões gástricas é utilizado de forma indiscriminada, sem base em estudos científicos que tenham validado sua ação. O presente estudo tem como objetivo comparar quantitativamente e qualitativamente a provável proteção gástrica do EHSG com a cimetidina, frente ao estresse, ao uso da indometacina e do etanol e o pH gástrico por meio da ligadura pilórica (resíduo gástrico puro e com adição de água). Foram estudados 120 ratos (5 em cada grupo) da espécie Rattus norvegicus albinus, com peso de 150-230g, divididos em 24 grupos distintos, os quais receberam o EHSG nas dosagens de 250mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg e 2000mg/kg, etanol 0,5ml, cimetidina 150mg/ml, indometacina 20mg/Kg e água 1ml. Estes grupos foram submetidos à associação da cimetidina com etanol e indometacina, às 4 dosagens do EHSG com etanol 70% e indometacina, aos grupos submetidos à ligadura pilórica e administração de água, cimetidina e às 4 dosagens de EHSG. As análises estatísticas dos resultados foram realizadas por meio de análise de variância (ANOVA), seguidas pelo teste de Tukey, para avaliação das lesões no estômago, e Kruskal-Wallis, seguido pelo teste Dunn, para avaliação do pH do estômago, utilizando diferença estatisticamente significante para p<0,05. O presente trabalho foi encaminhado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade José do Rosário Vellano, com o protocolo 04 A / 2009. Os resultados do estudo mostraram que o EHSG nas dosagens 250 e 1000mg/kg sugerem proteção contra as lesões gástricas no estresse. No modelo de indução de úlcera gástrica por etanol, as dosagens de 250 e 1000 mg/kg apresentaram provável proteção gástrica; no grupo utilizando EHSG 250 mg/kg + indometacina, a dosagem de 250 mg/kg sugere proteção gástrica. Em relação ao valor de pH, o resíduo gástrico, quando verificado puro, mostrou-se mais ácido que pelo modelo da adição de água, significando que este último aumentou o pH, verificando assim que o modelo do resíduo gástrico puro é mais indicado e mais prático. Portanto, os resultados obtidos no presente estudo apontam provável efeito protetor gástrico do EHSG em determinadas doses. Assim, pode-se concluir que a planta em questão constitui interessante alvo de estudo, visando ao desenvolvimento de fitomedicamentos ou à busca de novas entidades químicas com ação antiulcerogênica.