Thesis (M.S.)--University of Delaware, 2009. / Principal faculty advisor: Calvin L. Keeler, Jr., Dept. of Animal & Food Sciences. Includes bibliographical references.

Influenza A is one of the most prevalent and significant viral infections worldwide, resulting in annual epidemics and occasional pandemics. Upon infection, antiviral drugs targeting the neuraminidase protein and M2 protein are the only treatment options available. However, the emergence of antiviral drug resistance is concerning, therefore the aim of this work was to identify inhibitor molecules that may bind to highly conserved regions of selected internal influenza A proteins. Sequences of the non-structural protein 1 (NS1), nuclear export protein (NEP) and polymerase basic protein 2 (PB2) from all hosts and subtypes were aligned and the degree of amino acid conservation was calculated based on Valdar's scoring method. Missing parts of the experimental structures were predicted using the I-TASSER server and ligand binding hot spots were identified with computational solvent mapping. Selected binding sites in conserved regions were subjected to virtual screening against two compound libraries using AutoDock Vina and AutoDock 4. Two out of twelve top hit compounds predicted to target the NS1 protein showed capability of reducing influenza A H1N1 replication in plaque reduction assays at concentrations below 100 μM, although the target protein and mechanism of action could not be confirmed. For the NEP, conservation analysis was based on 3000 sequences and binding hot spots were located in common areas amongst three structures. Docking results revealed predicted binding affinities of up to -8.95 kcal/mol, and conserved amino acid residues interacting with top compounds include Arg42, Asp43, Lys39, Ile80, Gln101, Leu105, and Val109. For the PB2 protein, conservation analysis was based on ~12,000 sequences and fifteen potential binding hot spots were identified. Docking results revealed predicted binding affinities of up to -10.3 kcal/mol, with top molecules interacting with the highly conserved residues Gln138, Gly222, Ile539, Asn540, Gly541, Tyr531 and Thr530. The findings from this research could provide starting points for in vitro experiments, as well as the development of antiviral drugs that function to inhibit influenza A replication without leading to resistance.

O vírus influenza A (IAV) é um agente zoonótico de grande relevância tanto para saúde humana como animal. A influenza suína teve seu primeiro reconhecimento clínico em 1918, em suínos do Meio Oeste dos EUA, coincidindo com a pandemia de influenza em humanos. Desde então, o IAV permanece como um importante patógeno para a indústria suinícola em todo o mundo. A grande variabilidade genética destes vírus é causada por dois principais mecanismos genéticos: mutações pontuais e recombinações genéticas. A influenza é endêmica em muitos países e a emergências de recombinantes tem desafiado o controle e o diagnóstico desta enfermidade. No Brasil, a infecção pelo IAV em suínos (swIAV) não está bem caracterizada; poucos relatos evidenciam a prevalência deste agente antes do ano de 2009, especialmente no Estado do Rio Grande do Sul, que alberga um dos maiores rebanhos de suínos do Brasil. Em vista disso, este trabalho teve como objetivo investigar ocorrência de swIAV em alguns rebanhos suínos comerciais do Estado do Rio Grande do Sul, Brasil, no período de 2013-2014, e determinar os tipos e subtipos de vírus circulantes naquelas propriedades. O primeiro capítulo deste estudo reporta os aspectos clínicos, patológicos e virológicos da ocorrência de influenza suína e co-infecções identificadas em seis propriedades suinícolas selecionadas na região do Vale do Taquari. Neste estudo foram analisados suabes nasais coletados de 66 animais e 6 amostras de tecido pulmonar de suínos com sinais de infecção respiratória. A detecção viral foi feita através de uma PCR de triagem e confirmada através do isolamento viral em células MDCK. A identificação dos subtipos virais foi feita através de uma PCR em Tempo Real (rRT-PCR) para o subtipo A(H1N1)pdm09 ou através de uma PCR multiplex (RT-PCR) para outros subtipos de swIAV. A detecção de agentes bacterianos foi realizada apenas nas amostras de tecido pulmonar, através da pesquisa de genomas bacterianos por PCR. O subtipo A(H1N1)pdm09 foi identificado em 4/6 granjas e o subtipo H1N2 em 2/6 granjas. Além disso, agentes envolvidos no complexo respiratório dos suínos foram identificados em todas as granjas; Pasteurella multocida foi identificada em 5/6 granjas e Mycoplasma hyopneumoniae em 3/6 granjas. Actinobacillus pleuropneumoniae (1/6), Haemophilus parasuis (1/6) e PCV2 (1/6) também foram detectados. O segundo capítulo deste estudo teve como objetivo o sequenciamento do genoma completo de um novo recombinante H1N2 de origem humana, detectado em suínos. O genoma completo foi gerado através de uma RT-PCR. Os produtos foram purificados e submetidos ao sequenciamento utilizando a plataforma MiSeq (illumina). A análise filogenética revelou que as sequencias dos genes HA e NA correspondem a genes de IAV de origem humana, enquanto que as sequencias dos genes que codificam as proteínas internas do vírus (PB1, PB2, PA, NP, M e NS) correspondem a genes de amostras do vírus A(H1N1)pdm09. O terceiro capítulo reporta o sequenciamento completo dos genomas de 8 amostras de vírus influenza identificados nas populações de suínos amostradas. Foram identificados dois subtipos virais de origem humana (H1N2 e H3N2), além do vírus A(H1N1)pdm09. Os subtipos de origem humana possuem os genes HA e NA similares a vírus sazonais de humanos e os genes internos são estreitamente relacionados com o vírus A(H1N1)pdm09. / Influenza A virus (IAV) is a zoonotic agent of great relevance to human and animal health. Swine influenza was first recognized clinically in pigs in the Midwestern U.S., in 1918, coinciding with the human influenza pandemic. Since that time swine influenza has remained of importance to the swine industry throughout the world. The great genetic variability of influenza viruses is caused by two main genetic mechanisms: point mutations (antigenic drift) and gene reassortment (antigenic shift). Influenza is endemic in pigs in many countries and the emergence of new viruses has been challenging its control and diagnostics. Influenza virus (swIAV) infection in Brazilian swine population is not well characterized, and little evidence existed of swIAV circulation before 2009, especially in Rio Grande do Sul State, which hosts one of the largest swine populations in Brazil. Thus, this study aimed to investigate the occurrence of IAV in commercial swine herds in the state of Rio Grande do Sul, Brazil, between 2013-2014 and to know the types and subtypes of swine influenza viruses that are circulating in these herd. The first chapter of this study reports the clinical, pathological and virological aspects of the occurrence of swine influenza and related co-infections in six pig properties of the Taquari Valley region. In this study were analyzed nasal swabs collected from 66 animals and six lung tissue samples from pigs showing clinical signs of respiratory disease. IAV detection was performed by PCR screening and confirmed by virus isolation in MDCK cells and hemagglutination (HA). Influenza A subtyping was performed by real-time reverse transcription PCR (rRT-PCR) to detect the 2009 H1N1pandemic A(H1N1)pdm09; other swIAV subtypes were identifieded by multiplex RT-PCR. Bacterial infections were identified through detection of bacterial genomes by PCR, only in lung samples. Influenza A was detected by screening PCR in 46/66 swab samples and from 5/6 lungs. Virus was recovered from pigs of the six herds. Subtype A(H1N1)pdm09 was detected in 4/6 herds and H1N2 in the other 2/6 herds. In lung tissues, further agents involved in porcine respiratory disease complex were detected in all cases; Pasteurella multocida was identified in 5/6 samples and Mycoplasma hyopneumoniae in 3/6. Actinobacillus pleuropneumoniae (1/6), Haemophilus parasuis (1/6) and PCV2 (1/6) were also detected. The aim of the second chapter was to sequence the whole-genome of a novel human-like H1N2 swine influenza virus. Wholegenome sequences were generated by RT-PCR. Amplicons were purified followed by sequencing in the MiSeq sequencing platform (Illumina). Phylogenetic analyses revealed that the HA and NA genes clustered with influenza viruses of human lineage, whereas the internal genes (PB1, PB2, PA, NP, M and NS) clustered with the A(H1N1)pdm09. The third chapter reports the genetic sequencing of the full genomes of eight swine influenza viruses circulating in the sampled pig population. Two swine human-like subtypes (H1N2 and H3N2) and the A(H1N1)pdm09 virus were identified. The human-like subtypes have the HA and NA genes similar to the human seasonal strains and the internal genes are closely related to the virus A(H1N1)pdm09.

Cap-snatching by the influenza A virus (IAV) RNA-dependant RNA polymerase (RdRp) is driven by the abundance of transcripts being actively transcribed by host RNA polymerase II (Pol II)[1]–[3]. Deviations from a direct correlation with abundance do arise, due to selective cleavage of transcripts with a compatible length (10 to 13 nucleotides) and nucleotide sequence (ending in 3’AG)[4]–[7]. Some cap-snatched primers are not directly used to transcribe mRNA, but instead undergo a prime-and-realign mechanism (PAR). As of yet it is unknown why this process occurs. My hypothesis is that the prime-and-realign process is related to the physical characteristics of the primers and their interactions with RdRp and the vRNA template. Here, I used four published deep sequencing datasets of the 5’ ends of IAV mRNA obtained from IAV infected A549 cells to examine PAR[1], [7]–[9]. Primers are biased towards PAR on the basis of length (<12 nucleotides) and RNA duplex stability (mediated by the base directed at 3’U1 and the pyrimidine-purine base pair at position four). PAR typically adds a GCA addition resulting in a primer three nucleotides longer ending in a compatible nucleotide sequence with 3’U1. Prime-and-realign converts poor primers on the basis of length and sequence compatibility with the 3’ end of the vRNA into one that can efficiently undergo transcription of the critical conserved sequence without errors, or failure. Prime-and-realign, therefore, affords tremendous flexibility to RdRp in cap snatched primer length and sequence compatibility.

MicroRNAs (miRNAs) have been identified as a key regulator in various biological processes and different diseases including cancer, heart disease, and viral infections. In the context of virus-host interactions, previous genome wide functional screen involving overexpression and inhibition of murine miRNAs in vitro identified several miRNAs that suppressed viral replication in diverse herpesviruses including herpes simplex virus 1 (HSV-1), murine cytomegalovirus (MCMV) and murine gamma herpesvirus 68 (MHV-68) (Santhakumar, D. et al, 2010). One of the top broad-spectrum anti-viral miRNAs, miR-542-5p, also suppressed human cytomegalovirus (HCMV) as well as a Semliki Forest virus (SFV) and two subtypes of influenza A virus (H1N1 & H3N2) in vitro. Following the previous study, this thesis focuses on generation of in vivo anti-viral efficacy data using miR-542-5p against two diverse viruses: MCMV and influenza (H1N1) in a pre-clinical model (mouse). One of the key challenges for generating in vivo efficacy data with miRNAs is the choice of delivery vehicle. To address this issue the first part of the project focused on optimising delivery conditions (dose, route of administration) for miR-542-5p mimic to target the lungs of mice (as both MCMV and H1N1 replicate in lungs). Initially, delivery was optimised using two cationic polymers: linear polyethylenimine (in vivo-JetPEI) and branched polyethylenimine (25KDa bPEI) that have been widely used previously to deliver nucleic acids in mouse. In parallel, two novel delivery systems were tested as an alternative delivery vehicle for miRNA mimics: biodegradable cationic lipids (Lifectin) and exosomes, natural vesicles produced by cells that can transport RNA. Results from in vivo delivery studies indicate that nebulisation of miR-542-5p mimic complexed with bPEI (25KDa) showed a more significant increase in the level of miRNA in the lung compared to other delivery systems and did not result in an immune response. Using bPEI as the delivery vehicle, the miR-542-5p mimic was administered to mouse lungs to test its anti-viral function against H1N1 and MCMV. Delivery of the miR-542-5p mimic resulted in 4.6 fold reduction of H1N1 virus titre in lungs (averaged across multiple experiments). The miR-542-5p mimic also had a 2 fold reduction in MCMV titre in the lungs. These data confirm the broad-spectrum anti-viral effect of miR-542-5p in mouse as observed in previous in vitro studies. Preliminary microarray analysis of genes regulated by miR-542-5p in vitro suggest this miRNA may target multiple genes required by diverse viruses during their life cycles and may modulate the PI3K-Akt signalling pathway.

Trata-se de um estudo sobre o impacto da introdução da vacina contra influenza no perfil de morbimortalidade por pneumonias na população acima de 65 anos, em Porto Alegre, no período de 1995 a 2001. Associado ao estudo da série histórica, investigamos os motivos de adesão ou recusa à prática de vacinação contra influenza entre 138 idosos. Aprofundamos a análise das concepções do processo saúde-doença e das práticas preventivas em saúde com um grupo de 30 idosos usuários do sistema público de saúde. A metodologia utilizada é de caráter epidemiológico do tipo série temporal, combinando entrevistas com idosos e categorização temática das informações obtidas. Os dados de morbidade foram obtidos pela pesquisa documental estatística, a partir dos dados de internação hospitalar do Sistema Único de Saúde (Tabwin) e os dados de mortalidade foram obtidos a partir do Sistema de Informação em Mortalidade (SIM). Os resultados apontam um comportamento de tendência à queda na morbidade, através das internações hospitalares e na mortalidade por pneumonias, após a introdução regular da vacina contra influenza em nosso meio no ano de 1999. Particularizando a adesão ou recusa à prática de vacinação, os idosos demonstram que fatores culturais e sociais influenciaram suas decisões. Os idosos que participaram deste estudo também revelaram que é fundamental a manutenção de uma atividade física, intelectual ou laboral para um envelhecimento saudável. Os resultados deste estudo, acredita-se, contribuem para o aperfeiçoamento das práticas de promoção em saúde através da educação em saúde e da adoção de medidas de proteção específica como a vacinação com eficácia e credibilidade junto à população.

O presente trabalho aborda como questão central o desfecho das gestações expostas ao vírus Influenza A (H1N1) e, consequentemente, ao seu tratamento com o fármaco oseltamivir durante a pandemia do ano 2009. O vírus influenza A H1N1 é produto de vários rearranjos genéticos entre cepas dos vírus influenza previamente circulantes, alguns destes exclusivos de suínos ou de aves, e que se tornaram capazes de infectar humanos. A epidemia de influenza A (H1N1) teve início no México, e expandiu-se rapidamente para países do mundo inteiro, sendo declarada pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente dois meses após o aparecimento dos primeiros casos. As gestantes são consideradas um grupo de risco para complicações graves relacionadas ao vírus influenza H1N1, com grande morbidade e mortalidade observadas em epidemias anteriores do vírus Influenza. Quanto aos efeitos sobre o embrião-feto, os estudos a respeito do potencial teratogênico do vírus influenza ainda são limitados. A literatura não demonstrou, até o momento, efeitos adversos desse vírus sobre o embrião-feto. O tratamento específico consiste no uso de inibidores da neuraminidase, zanamivir e oseltamivir, dos quais apenas o último está disponível no Brasil. O objetivo geral da tese é avaliar as gestações expostas ao vírus H1N1 e submetidas ao tratamento com Fosfato de Oseltamivir. Os objetivos específicos são comparar gestantes expostas e não-expostas ao vírus Influenza A H1N1 quanto aos desfechos maternos e perinatais; avaliar os potenciais efeitos adversos da medicação em gestantes expostas ao oseltamivir; e avaliar a saúde e o desenvolvimento neuropsicomotor das crianças expostas durante a gravidez ao oseltamivir. Foi realizado um estudo de coorte prospectivo não controlado que avaliou gestantes com exposição ao vírus H1N1 e ao tratamento com Fosfato de Oseltamivir. A amostra consistiu nas 589 gestantes com sintomas suspeitos de Influenza A notificadas no Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Influenza (SINAN-Influenza banco de dados do estado do Rio Grande do Sul). Os seguimentos de 424 gestantes foram realizados por contato telefônico, visita domiciliar, dados de prontuário médico ou Declaração de Nascido Vivo, por uma equipe treinada. . Foram obtidos 243 resultados de exames de PCR (polymerase chain reaction). Houve 163 (67%) casos confirmados de H1N1 e 80 (33%) Influenza não-H1N1. Houve 24 óbitos maternos, sendo 18 em H1N1. Houve 8 natimortos, sendo 5 filhos de gestantes expostas ao H1N1. Não houve diferença nos desfechos perinatais. Apenas um caso de malformação congênita (fenda palatina) foi observado em um bebe não exposto ao oseltamivir. Uso de oseltamivir foi identificado em 221 pacientes. Dessas, 86 gestantes apresentaram PCR positivo para Influenza A (H1N1) e 51 estavam no grupo não- H1N1. Reações adversas foram relatadas em 92 (42%) gestantes. Houve um maior número de reações adversas relatadas em pacientes não-H1N1 após o uso do oseltamivir. Ocorreram menos óbitos maternos (7,2%) nas que receberam oseltamivir comparativamente a 34,7% das mulheres que não foram tratadas (OR: 0,14, IC95%: 0,04-0,42, p=0,0003). Da mesma forma a frequência de natimortos foi menor (2,2%) nas tratadas, em comparação a 13,0% das não tratadas (OR: 0,15, IC95%: 0,03-0,89, p=0,03). Atrasos afetando dois ou mais marcos do desenvolvimento foram relatados em 10 (19,2%) de 52 crianças expostas ao oseltamivir durante o período gestacional e seguidas por no mínimo 36 meses. Essa frequência está acima do esperado para a população brasileira (15%). Em conclusão, espera-se que o presente trabalho seja capaz de contribuir para um melhor entendimento a respeito do potencial teratogênico do vírus Influenza A (H1N1) e de seu tratamento com o fármaco oseltamivir. Estudos futuros serão decisivos no estabelecimento de condutas clínicas no que diz respeito ao tratamento e manejo geral dessa condição nesse grupo específico de pacientes. / The present investigation approaches as central issue the outcomes of pregnancies exposed to the Influenza A (H1N1) virus and, consequently, to its treatment with the drug oseltamivir during the pandemic in the year 2009. The Influenza A H1N1 virus is the product of multiple genetic rearrangements among strains of influenza that had previously been circulating. Some of these were unique to swine and birds and became capable of infecting humans. The influenza A (H1N1) epidemic began in Mexico and rapidly spread to other countries around the world and was declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) approximately two months after the first cases appeared. Pregnant women are considered to be a group at risk of serious complications related to the H1N1 influenza virus, with high morbidity and mortality observed in previous Influenza virus epidemics. As for effects on the embryo/fetus, there are still few studies on the teratogenic potential of the influenza virus. The literature has not demonstrated, so far, adverse effects of this virus on the embryo/fetus. The specific treatment is the use of the neuraminidase inhibitors, zanamivir and oseltamivir, of which only the latter is available in Brazil. The general aim of this work is to evaluate pregnancies exposed to the Influenza A (H1N1) virus and submitted to treatment with Oseltamivir Phosphate. Specific objectives are to compare pregnant women exposed and not exposed to the Influenza A H1N1 virus as on maternal and perinatal outcomes; evaluate potential adverse effects of medication in pregnant women exposed to oseltamivir; and evaluate the health and neurodevelopment in children exposed during pregnancy to oseltamivir. We performed an uncontrolled prospective cohort study that evaluated pregnancies with exposure to the H1N1 Influenza virus and its treatment with Oseltamivir Phosphate. The sample consisted of 589 pregnant women with suspected symptoms of Influenza A who were reported in the Information System for Notifiable Diseases - Influenza (SINAN-Influenza, Rio Grande do Sul Database). Follow-up of 424 pregnancies was conducted via telephone, home visit, medical records or Live Birth Certificate, by a trained team. PCR (polymerase chain reaction) was performed in 243 individuals. There were 163 (67%) confirmed cases of H1N1 and 80 (33%) non-H1N1 Influenza virus. There were twenty-four maternal deaths, 18 of these were H1N1+ patients. Eight stillbirths were reported, five of these were for H1N1+ pregnant women. There were no differences in perinatal outcomes. Only one cleft palate was reported in a newborn whose mother did not use oseltamivir. Use of oseltamivir phosphate was identified in 221 patients. Of this, there were 86 confirmed cases of Influenza A (H1N1) and 51 non-H1N1 Influenza virus. Adverse reactions were reported in 92 (42%) pregnancies. There were a higher number of adverse effects reported in non-H1N1 patients after the use of oseltamivir. There were fewer maternal deaths (7.2%) in those who received oseltamivir compared to 34.7% of women who were not treated (OR: 0.14, CI95%: 0.04-0.42, p=0.0003). Similarly, the frequency of stillbirth was lower (2.2%) in treated as compared to 13.0% of the untreated women (OR: 0.15, CI95%: 0.03- 0.89, p=0.03). Developmental delay in two or more skills was reported in 10 (19.2%) of 52 children exposed prenatally to oseltamivir and followed for at least 36 months. This rate is above of expected for the Brazilian population (15%). In conclusion, it is expected that this work can contribute to a better understanding towards the potential teratogenic effect of Influenza A (H1N1) virus and its treatment with oseltamivir. Future studies will be decisive to the establishment of clinical practices about treatment and general management of this condition in this specific group of patients.

Trata-se de um estudo sobre o impacto da introdução da vacina contra influenza no perfil de morbimortalidade por pneumonias na população acima de 65 anos, em Porto Alegre, no período de 1995 a 2001. Associado ao estudo da série histórica, investigamos os motivos de adesão ou recusa à prática de vacinação contra influenza entre 138 idosos. Aprofundamos a análise das concepções do processo saúde-doença e das práticas preventivas em saúde com um grupo de 30 idosos usuários do sistema público de saúde. A metodologia utilizada é de caráter epidemiológico do tipo série temporal, combinando entrevistas com idosos e categorização temática das informações obtidas. Os dados de morbidade foram obtidos pela pesquisa documental estatística, a partir dos dados de internação hospitalar do Sistema Único de Saúde (Tabwin) e os dados de mortalidade foram obtidos a partir do Sistema de Informação em Mortalidade (SIM). Os resultados apontam um comportamento de tendência à queda na morbidade, através das internações hospitalares e na mortalidade por pneumonias, após a introdução regular da vacina contra influenza em nosso meio no ano de 1999. Particularizando a adesão ou recusa à prática de vacinação, os idosos demonstram que fatores culturais e sociais influenciaram suas decisões. Os idosos que participaram deste estudo também revelaram que é fundamental a manutenção de uma atividade física, intelectual ou laboral para um envelhecimento saudável. Os resultados deste estudo, acredita-se, contribuem para o aperfeiçoamento das práticas de promoção em saúde através da educação em saúde e da adoção de medidas de proteção específica como a vacinação com eficácia e credibilidade junto à população.

LEMOS, Daniele Rocha Queiroz. Cenários de pandemia de Influenza A (H1N1) 2009 no Ceará : padrões de morbimortalidade. 2013. 124 f. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-08-05T11:31:19Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_drqlemos.pdf: 1594395 bytes, checksum: 4f8bebd5eeb3cfc329bf36d47719a9ce (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-08-06T11:51:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_drqlemos.pdf: 1594395 bytes, checksum: 4f8bebd5eeb3cfc329bf36d47719a9ce (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-06T11:51:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_drqlemos.pdf: 1594395 bytes, checksum: 4f8bebd5eeb3cfc329bf36d47719a9ce (MD5) Previous issue date: 2013 / Influenza is an acute infectious disease of viral origin, universal distribution, which affects the respiratory tract. According to statistics from the World Health Organization (WHO), about 5-15% of the world population is infected with influenza virus annually. In March 2009, with change in the pattern of occurrence of influenza in Mexico, influenza virus A (H1N1), a quadruple recombinant never seen before, was identified by analyzing samples of nasopharyngeal secretions from symptomatic American children, confirming the epidemiological link with the cases in Mexico (CDC / Atlanta, 2009) and months, with sustained transmission from person to person and involvement of various countries and nations, was sparked a new pandemic. OBJECTIVES - The objectives of this study were to describe the temporal evolution, characterize the patterns of morbidity and mortality in different periods and to identify factors associated with the occurrence and severity of deaths in different phases of pandemic Influenza A (H1N1) 2009 in Ceará. METHODS - This study is a descriptive, retrospective study of cases reported and confirmed pandemic influenza (H1N1) 2009 in the state of Ceará, in the years 2009 and 2010. RESULTS AND DISCUSSION - The pandemic occurred in three small waves, one at retention phase, characterized by mild, with rapid resolution. The second two waves, the mitigation phase, with more severe cases, higher rates of hospitalization, all patients who required intensive care (ICU) and all patients who died. 615 cases were reported, 144 of these were confirmed. 55.5% were female, 30% were mixed race, 72.5% of the cases had some serious comorbidity and 40 patients required hospitalization. Hospital mortality was 20%, and mortality in the ICU was 66%. Were significant for evolution to cure or death issues related to the demand for medical care, delay in initiation of antiviral therapy, obesity, low education, use of mechanical ventilation and be hospitalized in hospitals with specialized care. CONCLUSION - The data analysis of this study allowed in-depth knowledge about the pattern of morbidity and mortality caused by pandemic influenza A (H1N1) 2009 in the state of Ceará. The study suggests that pandemic influenza A (H1N1) 2009 in this region of Brazil was magnitude lower compared to other states in other regions of the country with low incidence but high mortality rates in ICU patients. / A gripe é uma doença infecciosa aguda de origem viral, de distribuição universal, que acomete o trato respiratório. Segundo estatísticas da Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 5 a 15% da população mundial se infecta com o vírus da influenza anualmente. Em março de 2009, com mudança no padrão da ocorrência da influenza no México, o vírus da influenza A (H1N1), um quádruplo recombinante nunca antes visto, foi identificado através da análise de amostras de secreção de nasofaringe de crianças americanas sintomáticas, confirmando o vínculo epidemiológico com os casos no México (CDC/Atlanta, 2009) e em meses seguintes, com a transmissão sustentada de pessoa para pessoa e acometimento de vários países e nações, foi deflagrada uma nova pandemia. OBJETIVOS - Os objetivos deste estudo foram descrever a evolução temporal, caracterizar os padrões de morbi-mortalidade e identificar os fatores associados à ocorrência de gravidade e óbitos nas diferentes fases da pandemia de Influenza A (H1N1) 2009 no Ceará. MÉTODOS - Trata-se de estudo descritivo, retrospectivo, dos casos notificados e confirmados de influenza pandêmica (H1N1) 2009, no Estado do Ceará, nos anos de 2009 e 2010. RESULTADOS E DISCUSSÃO - A pandemia deu-se em três pequenas ondas, uma na fase de contenção, caracterizada por casos leves, com resolução rápida. As duas segundas ondas, na fase de mitigação, com casos com maior gravidade, maior taxa de hospitalização, a totalidade de pacientes que necessitaram de cuidados intensivos (UTI) e todos os pacientes que evoluíram para óbito. Foram notificados 615 casos, destes 144 foram confirmados. 55,5% eram do sexo feminino, 30% eram pardos, 72,5% dos casos graves possuíam alguma comorbidade e 40 pacientes necessitaram de hospitalização. A letalidade hospitalar foi de 20% e a letalidade em UTI foi de 66%. Foram significantes para evolução para cura ou óbito aspectos relacionados à procura por assistência médica, atraso no início da terapia antiviral, obesidade, ter baixa escolaridade, uso de ventilação mecânica e ser hospitalizado em hospitais com atendimento especializado. CONCLUSÃO - A análise dos dados do presente estudo permitiu conhecimento aprofundado acerca do padrão de morbi-mortalidade causado pela pandemia de influenza A (H1N1) 2009 no Estado do Ceará. O estudo sugere que a pandemia de influenza A (H1N1) 2009 nesta região do Brasil teve magnitude menor se comparado a outros estados de outras regiões do país, com baixa incidência, porém altas taxas de letalidade em pacientes internados em UTI.

Made available in DSpace on 2016-01-07T13:36:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 andressa_martorelli_ioc_mest_2014.pdf: 1406086 bytes, checksum: aa1b67f7a16391a611cf88b0ce6ca128 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-11-23 / Indivíduos infectados pelo HIV têm um risco mais elevado de serem afetados por doenças graves, tais como infecções por vírus respiratórios, incluindo o vírus da influenza. A imunossupressão desses indivíduos pode afetar a sua capacidade de resposta à imunização ativa. A vacinação contra o vírus influenza ainda representa a principal forma de reduzir o impacto deste vírus. Devido à circulação em 2009 do vírus influenza pandêmico A (H1N1) pdm09 e influenza sazonal A (H3N2) e vírus B, a composição atual vacina incluem antígenos destes três agentes em sua formulação. Assim, a análise do impacto da vacina trivalente inativada contra influenza (TIV) em indivíduos infectados pelo HIV merece mais estudos. Uma coorte de 131 indivíduos HIV- 1 positivos, com viremia controlada recebeu duas doses únicas de TIV com 21 dias de intervalo. Os títulos de anti- hemaglutinantes (HA) de seus soros foi avaliada em diferentes pontos de tempo (dias zero, 21 e 42, bem como seis meses pós- vacinação). No que diz respeito à resposta imune ao vírus A(H1N1) pdm09 , observouse que um ano depois de ter recebido a vacina monovalente contra este antígeno , 62,6% dos indivíduos permaneceram soroprotegidos, uma queda de 20% em relação à 6 meses pósvacinação monovalente no ano de 2010. Além disso, após a primeira dose de TIV, títulos soroprotetores foram encontrados em todos os indivíduos A soroproteção de baseline para os antígenos H3N2 e influenza B foi de 67,9% e 27,5%, respectivamente. Em relação à soroconversão, observamos que 19,8% e 21% dos indivíduos apresentavam títulos antihemaglutinantes para o vírus A(H1N1)pdm09, 21 e 42 dias pós-vacinação com TIV, respectivamente. A soroconversão para o antígeno H3N2 foi 15,7% e 16% aos 21 e 42 dias respectivamente. Em relação à Influenza B, 35,7% e 38,6% dos indivíduos soroconverteram aos 21 e 42 dias após a vacinação. Aos seis meses pós-vacinação, os títulos de anti \2013 hemaglutinantes dos soros caiu para abaixo 15,7% para o antígeno A(H1N1)pdm09, 14,4% para H3N2 e 29,1% para antígenos de influenza B. Observamos também que indvíduos com maiores contagem de células CD4 resposram melhor a vacinação frente ao virus influenza B. Em conjunto, nossos resultados indicam que indíviduos HIV-1 positivos apresentam melhores repostas humorais para os antígenos A(H1N1)pdm09, quando comparado com os outros dois antígenos presentes na TIV / HIV - infected individuals have a higher risk of being affected by serious illnesses , such as in fections by respiratory viruses , including influenza virus . Immunosuppression of these individuals can affect their ability to respond to active immunization . Vaccination against influenza is still the main way to reduce the impact of this virus . Due to the movement in 2009 pandemic influenza A (H1N1) pdm09 and seasonal influenza A (H3N2) and B viruses , the current vaccine composition include antigens of these three agents in their formula tion . Thus, analysis of the impact of trivalent inactivated influenza vaccine (TIV ) in HIV - infected individuals deserves further study. A cohort of 131 HIV - 1 positive individuals with controlled viremia received two single dose s of TIV 21 days apart. Th e titers of anti - hemagglutinant (HA ) of their sera was assessed at different time points (zero, 21, 42 days a nd six months post - vaccination) . With re gard to immune to the virus A (H1N1) pdm09 response , it was noted that a year af ter having received the monovalent vaccine against this antigen , 62.6 % of subjects remained seroprotection , a decrease of 20 % compared to 6 monovalent months post - vaccination in 2010 . Moreover, after the first dose of TIV , seroprotective titers were f ound in all individuals . The seroprotection baseline for H3N2 and influenza B antigens was 67.9 % and 27.5 % , respectively . Regarding to seroconversion , we found that 19.8 % and 21 % of subjects had anti - hemag glutinin titles for the A (H1N1)pdm09 , 21 and 42 days post - vaccination with TIV , respectively. Seroconversion for H3N2 antigen was 15.7% and 16 % at 21 and 42 days resp ectively. Regarding Influenza B , 35.7 % and 38.6 % of subjects seroconverted after 21 and 42 days after vaccination. At six months po st - vac cination , the titers of anti - hemagglutinin sera fe ll below 15.7 % for antigen A (H1N1)pdm09 , 14.4% to 29.1 % for H3N2 and influenza B antigens . We also observed that indvíduos with higher CD4 cell counts resposram best vaccination against the influ enza virus B. Together, our results indicate that HIV - 1 positive individuals show better humoral responses to antigens A (H1N1) pdm09 compared with others two antigens present in the TIV. / HIV - infected individuals have a higher risk of being affected by serious illnesses , such as in fections by respiratory viruses , including influenza virus . Immunosuppression of these individuals can affect their ability to respond to active immunization . Vaccination against influenza is still the main way to reduce the impact of this virus . Due to the movement in 2009 pandemic influenza A (H1N1) pdm09 and seasonal influenza A (H3N2) and B viruses , the current vaccine composition include antigens of these three agents in their formula tion . Thus, analysis of the impact of trivalent inactivated influenza vaccine (TIV ) in HIV - infected individuals deserves further study. A cohort of 131 HIV - 1 positive individuals with controlled viremia received two single dose s of TIV 21 days apart. Th e titers of anti - hemagglutinant (HA ) of their sera was assessed at different time points (zero, 21, 42 days a nd six months post - vaccination) . With re gard to immune to the virus A (H1N1) pdm09 response , it was noted that a year af ter having received the monovalent vaccine against this antigen , 62.6 % of subjects remained seroprotection , a decrease of 20 % compared to 6 monovalent months post - vaccination in 2010 . Moreover, after the first dose of TIV , seroprotective titers were f ound in all individuals . The seroprotection baseline for H3N2 and influenza B antigens was 67.9 % and 27.5 % , respectively . Regarding to seroconversion , we found that 19.8 % and 21 % of subjects had anti - hemag glutinin titles for the A (H1N1)pdm09 , 21 and 42 days post - vaccination with TIV , respectively. Seroconversion for H3N2 antigen was 15.7% and 16 % at 21 and 42 days resp ectively. Regarding Influenza B , 35.7 % and 38.6 % of subjects seroconverted after 21 and 42 days after vaccination. At six months po st - vac cination , the titers of anti - hemagglutinin sera fe ll below 15.7 % for antigen A (H1N1)pdm09 , 14.4% to 29.1 % for H3N2 and influenza B antigens . We also observed that indvíduos with higher CD4 cell counts resposram best vaccination against the influ enza virus B. Together, our results indicate that HIV - 1 positive individuals show better humoral responses to antigens A (H1N1) pdm09 compared with others two antigens present in the TIV