Ciclooxigenase (COX) é a enzima marca-passo na rota metabólica onde o ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas. COX-2 é a isoforma que é induzida em sítios de lesão/inflamação e expressa constituivamente em alguns poucos tecidos, como o sistema nervoso central. Tem sido sugerido que a COX-2 tem um papel importante em várias doenças neurodegenerativas, incluindo epilepsia. Neste estudo nós testamos se o celecoxib, um inibidor seletivo da COX-2 (0,2; 2 ou 20 mg/kg, p.o.) protege contra as convulsões, carbonilação de proteínas e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivante clássico que tem sido largamente usado para estudo da epilepsia e na busca de novos compostos com atividade anticonvulsivante. A administração de celecoxib (2 mg/kg) atenuou as convulsões comportamentais e eletrográficas e a inibição da atividade da Na+,K+- ATPase induzidas por PTZ no hipocampo e córtex cerebral de ratos, sugerindo um papel facilitatório para COX-2 nos efeitos do PTZ. Já que existem evidências que a PGE2 é um mediador chave na via de sinalização da COX-2, nós decidimos investigar o efeito da administração intracerebroventricular de anticorpos anti-PGE2 (4 μg/2 μl, i.c.v.) sobre os episódios convulsivos e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ. A administração de anticorpos anti- PGE2 atenuou as convulsões comportamentais e eletrográficas e a inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ no hipocampo e córtex cerebral de ratos. Em outro experimento, nós mostramos que a administração intracerebroventricular de PGE2 (100 ng/2 μl, i.c.v.) não causou convulsões per se, mas induziu o aparecimento de convulsões eletrográficas em combinação com uma dose subconvulsivante de PTZ (20 mg/kg, i.p.), reforçando um importante papel para PGE2 nas convulsões induzidas por PTZ. Em conjunto estes dados suportam um papel facilitatório para a via COX-2/PGE2 nas convulsões e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ. / Cyclooxygenase (COX) is the rate-limiting enzyme in the metabolic pathway where arachidonic acid is converted to prostaglandins. COX-2 is the isoform of cyclooxygenase which is inducible at injury/inflammation sites and expressed constitutively in a few tissues, such as the central nervous system. It has been suggested that COX-2 plays a role in several disorders, including convulsive behavior. In this study we tested whether celecoxib, a selective COX-2 inhibitor (0.2, 2 or 20 mg/kg, p.o.) protects against the convulsions, protein carbonylation and inhibition of Na+,K+- ATPase activity induced by pentylenetetrazol (PTZ; 60 mg/kg, i.p.), a classical convulsant agent that has been fairly used for the study of epilepsy and screening of new compounds with antiepileptic activity. The systemic administration of celecoxib (2 mg/kg) attenuated PTZ-induced behavioral and electroencephalographic seizures and Na+,K+-ATPase activity inhibition in the hippocampus and cerebral cortex of rats, suggesting a facilitatory role for COX-2 on the PTZ-induced effects. Since there is a bulk of evidence showing that PGE2 is a key mediator in COX-2 signaling, we decided to investigate the effect of the intracerebroventricular administration of anti-PGE2 antibodies (4 μg/2 μl, i.c.v.) on the convulsive episodes and inhibition of Na+,K+- ATPase activity induced by PTZ. Administration of anti-PGE2 antibodies attenuated PTZ-induced behavioral and electroencephalographic seizures and Na+,K+-ATPase activity inhibition in the hippocampus and cerebral cortex of rats. In a reverse approach, we showed that intracerebroventricular administration of PGE2 (100 ng/2 μl, i.c.v.) did not cause electrographic alterations per se, but elicits electroencephalographic convulsions if given in combination with a subconvulsant dose of PTZ (20 mg/kg, i.p.), further suggesting an important role for this prostaglandin in the convulsant effects of PTZ. Collectively, these data support a facilitatory role for the COX-2/PGE2 pathway in PTZ-induced convulsions and Na+,K+-ATPase activity inhibition.

Ciclooxigenase (COX) é a enzima marca-passo na rota metabólica onde o ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas. COX-2 é a isoforma que é induzida em sítios de lesão/inflamação e expressa constituivamente em alguns poucos tecidos, como o sistema nervoso central. Tem sido sugerido que a COX-2 tem um papel importante em várias doenças neurodegenerativas, incluindo epilepsia. Neste estudo nós testamos se o celecoxib, um inibidor seletivo da COX-2 (0,2; 2 ou 20 mg/kg, p.o.) protege contra as convulsões, carbonilação de proteínas e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivante clássico que tem sido largamente usado para estudo da epilepsia e na busca de novos compostos com atividade anticonvulsivante. A administração de celecoxib (2 mg/kg) atenuou as convulsões comportamentais e eletrográficas e a inibição da atividade da Na+,K+- ATPase induzidas por PTZ no hipocampo e córtex cerebral de ratos, sugerindo um papel facilitatório para COX-2 nos efeitos do PTZ. Já que existem evidências que a PGE2 é um mediador chave na via de sinalização da COX-2, nós decidimos investigar o efeito da administração intracerebroventricular de anticorpos anti-PGE2 (4 μg/2 μl, i.c.v.) sobre os episódios convulsivos e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ. A administração de anticorpos anti- PGE2 atenuou as convulsões comportamentais e eletrográficas e a inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ no hipocampo e córtex cerebral de ratos. Em outro experimento, nós mostramos que a administração intracerebroventricular de PGE2 (100 ng/2 μl, i.c.v.) não causou convulsões per se, mas induziu o aparecimento de convulsões eletrográficas em combinação com uma dose subconvulsivante de PTZ (20 mg/kg, i.p.), reforçando um importante papel para PGE2 nas convulsões induzidas por PTZ. Em conjunto estes dados suportam um papel facilitatório para a via COX-2/PGE2 nas convulsões e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ. / Cyclooxygenase (COX) is the rate-limiting enzyme in the metabolic pathway where arachidonic acid is converted to prostaglandins. COX-2 is the isoform of cyclooxygenase which is inducible at injury/inflammation sites and expressed constitutively in a few tissues, such as the central nervous system. It has been suggested that COX-2 plays a role in several disorders, including convulsive behavior. In this study we tested whether celecoxib, a selective COX-2 inhibitor (0.2, 2 or 20 mg/kg, p.o.) protects against the convulsions, protein carbonylation and inhibition of Na+,K+- ATPase activity induced by pentylenetetrazol (PTZ; 60 mg/kg, i.p.), a classical convulsant agent that has been fairly used for the study of epilepsy and screening of new compounds with antiepileptic activity. The systemic administration of celecoxib (2 mg/kg) attenuated PTZ-induced behavioral and electroencephalographic seizures and Na+,K+-ATPase activity inhibition in the hippocampus and cerebral cortex of rats, suggesting a facilitatory role for COX-2 on the PTZ-induced effects. Since there is a bulk of evidence showing that PGE2 is a key mediator in COX-2 signaling, we decided to investigate the effect of the intracerebroventricular administration of anti-PGE2 antibodies (4 μg/2 μl, i.c.v.) on the convulsive episodes and inhibition of Na+,K+- ATPase activity induced by PTZ. Administration of anti-PGE2 antibodies attenuated PTZ-induced behavioral and electroencephalographic seizures and Na+,K+-ATPase activity inhibition in the hippocampus and cerebral cortex of rats. In a reverse approach, we showed that intracerebroventricular administration of PGE2 (100 ng/2 μl, i.c.v.) did not cause electrographic alterations per se, but elicits electroencephalographic convulsions if given in combination with a subconvulsant dose of PTZ (20 mg/kg, i.p.), further suggesting an important role for this prostaglandin in the convulsant effects of PTZ. Collectively, these data support a facilitatory role for the COX-2/PGE2 pathway in PTZ-induced convulsions and Na+,K+-ATPase activity inhibition.

Ciclooxigenase (COX) é a enzima marca-passo na rota metabólica onde o ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas. COX-2 é a isoforma que é induzida em sítios de lesão/inflamação e expressa constituivamente em alguns poucos tecidos, como o sistema nervoso central. Tem sido sugerido que a COX-2 tem um papel importante em várias doenças neurodegenerativas, incluindo epilepsia. Neste estudo nós testamos se o celecoxib, um inibidor seletivo da COX-2 (0,2; 2 ou 20 mg/kg, p.o.) protege contra as convulsões, carbonilação de proteínas e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivante clássico que tem sido largamente usado para estudo da epilepsia e na busca de novos compostos com atividade anticonvulsivante. A administração de celecoxib (2 mg/kg) atenuou as convulsões comportamentais e eletrográficas e a inibição da atividade da Na+,K+- ATPase induzidas por PTZ no hipocampo e córtex cerebral de ratos, sugerindo um papel facilitatório para COX-2 nos efeitos do PTZ. Já que existem evidências que a PGE2 é um mediador chave na via de sinalização da COX-2, nós decidimos investigar o efeito da administração intracerebroventricular de anticorpos anti-PGE2 (4 μg/2 μl, i.c.v.) sobre os episódios convulsivos e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ. A administração de anticorpos anti- PGE2 atenuou as convulsões comportamentais e eletrográficas e a inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ no hipocampo e córtex cerebral de ratos. Em outro experimento, nós mostramos que a administração intracerebroventricular de PGE2 (100 ng/2 μl, i.c.v.) não causou convulsões per se, mas induziu o aparecimento de convulsões eletrográficas em combinação com uma dose subconvulsivante de PTZ (20 mg/kg, i.p.), reforçando um importante papel para PGE2 nas convulsões induzidas por PTZ. Em conjunto estes dados suportam um papel facilitatório para a via COX-2/PGE2 nas convulsões e inibição da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas por PTZ. / Cyclooxygenase (COX) is the rate-limiting enzyme in the metabolic pathway where arachidonic acid is converted to prostaglandins. COX-2 is the isoform of cyclooxygenase which is inducible at injury/inflammation sites and expressed constitutively in a few tissues, such as the central nervous system. It has been suggested that COX-2 plays a role in several disorders, including convulsive behavior. In this study we tested whether celecoxib, a selective COX-2 inhibitor (0.2, 2 or 20 mg/kg, p.o.) protects against the convulsions, protein carbonylation and inhibition of Na+,K+- ATPase activity induced by pentylenetetrazol (PTZ; 60 mg/kg, i.p.), a classical convulsant agent that has been fairly used for the study of epilepsy and screening of new compounds with antiepileptic activity. The systemic administration of celecoxib (2 mg/kg) attenuated PTZ-induced behavioral and electroencephalographic seizures and Na+,K+-ATPase activity inhibition in the hippocampus and cerebral cortex of rats, suggesting a facilitatory role for COX-2 on the PTZ-induced effects. Since there is a bulk of evidence showing that PGE2 is a key mediator in COX-2 signaling, we decided to investigate the effect of the intracerebroventricular administration of anti-PGE2 antibodies (4 μg/2 μl, i.c.v.) on the convulsive episodes and inhibition of Na+,K+- ATPase activity induced by PTZ. Administration of anti-PGE2 antibodies attenuated PTZ-induced behavioral and electroencephalographic seizures and Na+,K+-ATPase activity inhibition in the hippocampus and cerebral cortex of rats. In a reverse approach, we showed that intracerebroventricular administration of PGE2 (100 ng/2 μl, i.c.v.) did not cause electrographic alterations per se, but elicits electroencephalographic convulsions if given in combination with a subconvulsant dose of PTZ (20 mg/kg, i.p.), further suggesting an important role for this prostaglandin in the convulsant effects of PTZ. Collectively, these data support a facilitatory role for the COX-2/PGE2 pathway in PTZ-induced convulsions and Na+,K+-ATPase activity inhibition.

O objetivo deste estudo foi avaliar quais os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) mais prescritos entre 100 ortodontistas pesquisados, para alívio da dor durante o tratamento ortodôntico corretivo. E analisar a Influência do mecanismo de ação dos fármacos selecionados e do fármaco nimesulida (seletivo COX-2) durante a movimentação dentária induzida em ratos e nas reabsorções radiculares associadas do ponto de vista celular e tecidual ao microscópio óptico. Foi utilizada uma amostra de 80 ratos albinos da linhagem Wistar com cerca de 300g, os quais obtiveram a instalação do aparelho ortodôntico preconizado por Heller e Nanda que era constituído por uma mola de secção fechada ancorada aos incisivos centrais superiores, movimentando mesialmente o primeiro molar superior esquerdo. Os animais foram divididos em quatro grupos: paracetamol, ibuprofeno, nimesulida e controle (livre de medicamentos) em cada um dos grupos havia 20 animais, os quais foram divididos em subgrupos de acordo com o tempo de tratamento da movimentação dentária induzida: três, cinco e sete dias, submetidos à medicação diariamente. Posteriormente, os animais receberam doses letais da mistura de relaxante muscular e anestésico por via intramuscular, para coleta do material, o qual foi devidamente processado e submetido à análise microscópica por meio de cortes transversais dos molares. Os resultados mostraram que os fármacos de primeira opção na prescrição medicamentosa para dor durante o tratamento ortodôntico foi o paracetamol e a segunda opção o ibuprofeno. As análises microscópicas revelaram durante a movimentação dentária induzida que não houve diferença estatisticamente significante para as reabsorções radiculares e áreas hialinas com relação ao uso do paracetamol, ibuprofeno, nimesulida e grupo controle. / This aim of this study was to investigate which non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) the most prescribed for pain relief during orthodontic treatment among 100 surveyed orthodontists; also to analyze the influence of the mechanism of action of drugs selected and the drug nimesulide (selective COX-2) during induced tooth movement in rats and associated root resorption in terms of cellular and tissue under an optical microscope. We used a sample of 80 Wistar rats (Rattus norvergicus, albinus) weighting about 300g, which obtained the installation of braces recommended by Heller and Nanda who was constituted by a spring anchored to the closed section of the upper central incisors, moving mesially the first left molar. The animals were divided into four groups: paracetamol, ibuprofen, nimesulide and control (drug free). Each group had 20 animals, and they were divided into subgroups according to duration of treatment of induced tooth movement: three, five and seven days, subjected to daily medication. Posteriorly, the animals received lethal doses intramuscular of mixture of muscle relaxant and anesthetic, to collect the material, which was duly processed and subjected to microscopic analysis using transverse sections of the molars. The results showed that the first choice drug prescribed for pain during orthodontic treatment was paracetamol and second option was ibuprofen. Microscopic analysis revealed during induced tooth movement that there was no statistically significant difference in the root resorption and hyaline areas in relation to the usage of paracetamol, ibuprofen, nimesulide and control groups.

O objetivo deste estudo foi avaliar quais os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) mais prescritos entre 100 ortodontistas pesquisados, para alívio da dor durante o tratamento ortodôntico corretivo. E analisar a Influência do mecanismo de ação dos fármacos selecionados e do fármaco nimesulida (seletivo COX-2) durante a movimentação dentária induzida em ratos e nas reabsorções radiculares associadas do ponto de vista celular e tecidual ao microscópio óptico. Foi utilizada uma amostra de 80 ratos albinos da linhagem Wistar com cerca de 300g, os quais obtiveram a instalação do aparelho ortodôntico preconizado por Heller e Nanda que era constituído por uma mola de secção fechada ancorada aos incisivos centrais superiores, movimentando mesialmente o primeiro molar superior esquerdo. Os animais foram divididos em quatro grupos: paracetamol, ibuprofeno, nimesulida e controle (livre de medicamentos) em cada um dos grupos havia 20 animais, os quais foram divididos em subgrupos de acordo com o tempo de tratamento da movimentação dentária induzida: três, cinco e sete dias, submetidos à medicação diariamente. Posteriormente, os animais receberam doses letais da mistura de relaxante muscular e anestésico por via intramuscular, para coleta do material, o qual foi devidamente processado e submetido à análise microscópica por meio de cortes transversais dos molares. Os resultados mostraram que os fármacos de primeira opção na prescrição medicamentosa para dor durante o tratamento ortodôntico foi o paracetamol e a segunda opção o ibuprofeno. As análises microscópicas revelaram durante a movimentação dentária induzida que não houve diferença estatisticamente significante para as reabsorções radiculares e áreas hialinas com relação ao uso do paracetamol, ibuprofeno, nimesulida e grupo controle. / This aim of this study was to investigate which non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) the most prescribed for pain relief during orthodontic treatment among 100 surveyed orthodontists; also to analyze the influence of the mechanism of action of drugs selected and the drug nimesulide (selective COX-2) during induced tooth movement in rats and associated root resorption in terms of cellular and tissue under an optical microscope. We used a sample of 80 Wistar rats (Rattus norvergicus, albinus) weighting about 300g, which obtained the installation of braces recommended by Heller and Nanda who was constituted by a spring anchored to the closed section of the upper central incisors, moving mesially the first left molar. The animals were divided into four groups: paracetamol, ibuprofen, nimesulide and control (drug free). Each group had 20 animals, and they were divided into subgroups according to duration of treatment of induced tooth movement: three, five and seven days, subjected to daily medication. Posteriorly, the animals received lethal doses intramuscular of mixture of muscle relaxant and anesthetic, to collect the material, which was duly processed and subjected to microscopic analysis using transverse sections of the molars. The results showed that the first choice drug prescribed for pain during orthodontic treatment was paracetamol and second option was ibuprofen. Microscopic analysis revealed during induced tooth movement that there was no statistically significant difference in the root resorption and hyaline areas in relation to the usage of paracetamol, ibuprofen, nimesulide and control groups.

Objetivo: Avaliar o efeito do Meloxicam sobre a expressão do VEGF e de seus receptores durante o reparo alveolar pós-exodontia em ratos. Material e Método: Foi realizada a exodontia do incisivo superior direito em 180 ratos Wistar, machos, com 60 dias de idade, subdivididos em dois grupos: 1) Grupo controle (n=90): os animais receberam injeção intraperitoneal de 0,1 ml de solução 0.9% NaCl diariamente, durante 7 dias; e 2) Grupo experimental (n=90): os animais receberam injeção diária de 3mg/kg de massa corporal de Meloxicam em solução 0.9%NaCl, durante 7 dias. Após 3, 7, 10, 14, 21 e 30 dias, os alvéolos foram coletados, fixados em formol a 10% em tampão fosfato, radiografados e processados histologicamente. Para o PCR-RT, as peças foram colocadas em Trizol® e armazenadas a -80ºC e para o Western blotting armazenado a -80ºC. Cortes histológicos semi-seriados (250m de intervalo entre os cortes) de todo o alvéolo no sentido transversal foram obtidos e corados pela hematoxilina e eosina. Avaliou-se nesses cortes pelo método morfométrico de volumetria de pontos a densidade de volume de tecido ósseo (%TO), tecido conjuntivo (%TC), coágulo sanguíneo (%Coa) e vaso sanguíneo (%VS). Os dados obtidos foram submetidos ao teste t para comparação entre os grupos por período e a ANOVA seguido do teste de Tukey para comparação entre períodos dentro de cada grupo, adotando nível de significância de p<0,05. Resultados: A análise radiográfica mostrou ocorrência com o transcorrer do tempo alterações no contorno da cortical óssea e redução no tamanho do alvéolo, além de um pequeno aumento na radiodensidade na região central do alvéolo. Morfologicamente, o grupo experimental exibiu em todos os períodos analisados, um atraso no processo de reparo em relação ao controle, exibindo maior quantidade de coágulo sanguíneo com lenta substituição por tecido conjuntivo e menor reabsorção da cortiça óssea alveolar e da formação/remodelação óssea. Na análise morfométrica a %TO no grupo controle foi de 0.817, 0.255, 0.368, 0.409 e 0.453 vezes maior em relação ao grupo experimental nos períodos de 3, 7, 10, 14 e 21 dias, respectivamente. Quanto a %Coa, os valores no grupo controle foram 0,097, 0,611, 1,189 e 1.497 vezes menor em relação ao grupo experimental nos períodos de 7, 10, 14 e 21 dias,respectivamente. A %VS no grupo controle apresentou 0,328 e 0,439 vezes maiores em relação ao grupo experimental nos períodos de 10 e 14 dias, respectivamente. A %TC não apresentou diferença estatística entre os grupos. As imunomarcações para VEGF e VEGFR-1 foram observadas em osteoblastos e osteócitos na cortical alveolar, e em fibroblastos no interior do alvéolo, com diferença estatisticamente significante apenas para VEGFR-1, onde a imunomarcação no grupo controle foi 0,544; 0,325 e 0,325 vezes maior em relação ao grupo experimental nos períodos de 3, 7 e 10 dias, respectivamente. As análises do PCR-RT para VEGF no grupo controle foi 1,274 vezes maior no período de 10 dias em relação ao grupo experimental. Na expressão de RNAm para VEGFR-1, o grupo controle foi 1,431; 0,951 e 0,845 vezes maior nos períodos de 3, 10 e 30 dias, respectivamente, em relação ao grupo experimental e VEGFR-2 no grupo controle de 4,649 e 0,790 vezes maior nos períodos de 3 e 7 dias, respectivamente. A expressão protéica do VEGF no grupo controle foi 0,365; 1,056; 2,187 e 0,350 vezes maior nos períodos de 3; 7; 10 e 14 dias em relação ao grupo experimental. Conclusões: Com base nos resultados obtidos foi possível concluir que o uso do antiinflamatório Meloxicam, administrado diariamente por 7 dias, altera a expressão do RNAm e das proteínas do VEGF e de seus receptores VEGFR, além de atrasar o processo de reparo e de remodelação óssea alveolar pós-exodontia. / Objective: To evaluate the effect of Meloxicam on the expression of VEGF and its receptors during the post-extraction alveolar healing in rats. Material and Methods: The extraction of the right upper incisor was made in 180 male Wistar rats, aged 60 days old. The sample was divided in: 1) Control group (n=90) - the rats received intraperitoneal injection of 0.1 ml of 0.9% NaCl daily for 7 days, and 2) experimental group (n=90) - the rats received intraperitoneally 3mg/kg body weight of Meloxicam in 0.9% NaCl solution daily for 7 days. At 3, 7, 10, 14, 21 and 30 days later, the alveolar samples were collected, fixed in 10% formaldehyde in phosphate buffer, radiographed and histologically processed. For RT-PCR, the samples were placed in Trizol and stored at -80° and for Western blotting stored at -80°. Transversal semi-serial histological sections (with 250 um interval) of the whole alveolus were obtained and stained with hematoxylin and eosin. In these sections the volume density of bone tissue (% TO), connetive tissue (% CT), blood clot (Coa%) and blood vessel (% VS) was evaluated by point counting volumetry morphometric method. The obtained data were compared between groups for period by \"t\" test and between periods within each group by ANOVA and Tukey test, with a p<0.05 significance level. Results: a) The radiographic analysis showed changes in the contour of the cortical alveolar bone , reduction in size of the alveolus, and a small increase in radiodensity in their central region ; b) Morphologically the experimental group showed, in all periods, a delay in the repair process as compared to control, displaying greater amount of blood clot with slow replacement by connective tissue and lower cortical alveolar bone resorption and bone formation / remodeling c) In morphometric analysis the %TO in the control group were 0.817, 0.255, 0.368, 0.409 and 0.453 times higher than the experimental group during periods of 3, 7, 10, 14 and 21 days , respectively. The %Coa, the values in the control group were 0,097, 0,611, 1,189 and 1.497 times lower than in the experimental group on days 7, 10, 14 and 21 days respectively. The %VS in the control group showed 0.328 and 0.439 times higher than in the experimental group on days 10 and 14 days respectively. The% CT showed no statistical difference between groups. d) The imumunostaining for VEGF and VEGFR-1 were observed in osteoblasts and osteocytes in the cortical alveolar, and fibroblasts within the alveolus, which was statistically significant only for VEGFR-1, where the immunostaining in the control group was 0,544; 0,325 and 0,325 times higher than the experimental group during periods of 3, 7 and 10 days respectively e) The RT-PCR analysis for VEGF in the control group was 1.274 times higher within 10 days compared to the experimental group. In the expression of mRNA for VEGFR-1, the control group was 1,431; 0,951 and 0,845times higher in periods of 3, 10 and 30 days, respectively, compared to the experimental group and VEGFR-2 was 4.64 and 0.79 times higher in periods of 3 and 7 days, respectively, and f) The protein expression of VEGF in the control group was 0,365; 1,056; 2,187 and 0,350 times higher in periods of 3, 7, 10, 14 and 21 days compared to the experimental group. Conclusions: Based on the present results it was concluded that the use of Meloxicam, antiinflammatory administered daily for 7 days, alters the expression of mRNA and protein of VEGF and its receptors VEGFR, and slows the process of repair and remodeling post extraction alveolar

Objetivo: Avaliar o efeito do Meloxicam sobre a expressão do VEGF e de seus receptores durante o reparo alveolar pós-exodontia em ratos. Material e Método: Foi realizada a exodontia do incisivo superior direito em 180 ratos Wistar, machos, com 60 dias de idade, subdivididos em dois grupos: 1) Grupo controle (n=90): os animais receberam injeção intraperitoneal de 0,1 ml de solução 0.9% NaCl diariamente, durante 7 dias; e 2) Grupo experimental (n=90): os animais receberam injeção diária de 3mg/kg de massa corporal de Meloxicam em solução 0.9%NaCl, durante 7 dias. Após 3, 7, 10, 14, 21 e 30 dias, os alvéolos foram coletados, fixados em formol a 10% em tampão fosfato, radiografados e processados histologicamente. Para o PCR-RT, as peças foram colocadas em Trizol® e armazenadas a -80ºC e para o Western blotting armazenado a -80ºC. Cortes histológicos semi-seriados (250m de intervalo entre os cortes) de todo o alvéolo no sentido transversal foram obtidos e corados pela hematoxilina e eosina. Avaliou-se nesses cortes pelo método morfométrico de volumetria de pontos a densidade de volume de tecido ósseo (%TO), tecido conjuntivo (%TC), coágulo sanguíneo (%Coa) e vaso sanguíneo (%VS). Os dados obtidos foram submetidos ao teste t para comparação entre os grupos por período e a ANOVA seguido do teste de Tukey para comparação entre períodos dentro de cada grupo, adotando nível de significância de p<0,05. Resultados: A análise radiográfica mostrou ocorrência com o transcorrer do tempo alterações no contorno da cortical óssea e redução no tamanho do alvéolo, além de um pequeno aumento na radiodensidade na região central do alvéolo. Morfologicamente, o grupo experimental exibiu em todos os períodos analisados, um atraso no processo de reparo em relação ao controle, exibindo maior quantidade de coágulo sanguíneo com lenta substituição por tecido conjuntivo e menor reabsorção da cortiça óssea alveolar e da formação/remodelação óssea. Na análise morfométrica a %TO no grupo controle foi de 0.817, 0.255, 0.368, 0.409 e 0.453 vezes maior em relação ao grupo experimental nos períodos de 3, 7, 10, 14 e 21 dias, respectivamente. Quanto a %Coa, os valores no grupo controle foram 0,097, 0,611, 1,189 e 1.497 vezes menor em relação ao grupo experimental nos períodos de 7, 10, 14 e 21 dias,respectivamente. A %VS no grupo controle apresentou 0,328 e 0,439 vezes maiores em relação ao grupo experimental nos períodos de 10 e 14 dias, respectivamente. A %TC não apresentou diferença estatística entre os grupos. As imunomarcações para VEGF e VEGFR-1 foram observadas em osteoblastos e osteócitos na cortical alveolar, e em fibroblastos no interior do alvéolo, com diferença estatisticamente significante apenas para VEGFR-1, onde a imunomarcação no grupo controle foi 0,544; 0,325 e 0,325 vezes maior em relação ao grupo experimental nos períodos de 3, 7 e 10 dias, respectivamente. As análises do PCR-RT para VEGF no grupo controle foi 1,274 vezes maior no período de 10 dias em relação ao grupo experimental. Na expressão de RNAm para VEGFR-1, o grupo controle foi 1,431; 0,951 e 0,845 vezes maior nos períodos de 3, 10 e 30 dias, respectivamente, em relação ao grupo experimental e VEGFR-2 no grupo controle de 4,649 e 0,790 vezes maior nos períodos de 3 e 7 dias, respectivamente. A expressão protéica do VEGF no grupo controle foi 0,365; 1,056; 2,187 e 0,350 vezes maior nos períodos de 3; 7; 10 e 14 dias em relação ao grupo experimental. Conclusões: Com base nos resultados obtidos foi possível concluir que o uso do antiinflamatório Meloxicam, administrado diariamente por 7 dias, altera a expressão do RNAm e das proteínas do VEGF e de seus receptores VEGFR, além de atrasar o processo de reparo e de remodelação óssea alveolar pós-exodontia. / Objective: To evaluate the effect of Meloxicam on the expression of VEGF and its receptors during the post-extraction alveolar healing in rats. Material and Methods: The extraction of the right upper incisor was made in 180 male Wistar rats, aged 60 days old. The sample was divided in: 1) Control group (n=90) - the rats received intraperitoneal injection of 0.1 ml of 0.9% NaCl daily for 7 days, and 2) experimental group (n=90) - the rats received intraperitoneally 3mg/kg body weight of Meloxicam in 0.9% NaCl solution daily for 7 days. At 3, 7, 10, 14, 21 and 30 days later, the alveolar samples were collected, fixed in 10% formaldehyde in phosphate buffer, radiographed and histologically processed. For RT-PCR, the samples were placed in Trizol and stored at -80° and for Western blotting stored at -80°. Transversal semi-serial histological sections (with 250 um interval) of the whole alveolus were obtained and stained with hematoxylin and eosin. In these sections the volume density of bone tissue (% TO), connetive tissue (% CT), blood clot (Coa%) and blood vessel (% VS) was evaluated by point counting volumetry morphometric method. The obtained data were compared between groups for period by \"t\" test and between periods within each group by ANOVA and Tukey test, with a p<0.05 significance level. Results: a) The radiographic analysis showed changes in the contour of the cortical alveolar bone , reduction in size of the alveolus, and a small increase in radiodensity in their central region ; b) Morphologically the experimental group showed, in all periods, a delay in the repair process as compared to control, displaying greater amount of blood clot with slow replacement by connective tissue and lower cortical alveolar bone resorption and bone formation / remodeling c) In morphometric analysis the %TO in the control group were 0.817, 0.255, 0.368, 0.409 and 0.453 times higher than the experimental group during periods of 3, 7, 10, 14 and 21 days , respectively. The %Coa, the values in the control group were 0,097, 0,611, 1,189 and 1.497 times lower than in the experimental group on days 7, 10, 14 and 21 days respectively. The %VS in the control group showed 0.328 and 0.439 times higher than in the experimental group on days 10 and 14 days respectively. The% CT showed no statistical difference between groups. d) The imumunostaining for VEGF and VEGFR-1 were observed in osteoblasts and osteocytes in the cortical alveolar, and fibroblasts within the alveolus, which was statistically significant only for VEGFR-1, where the immunostaining in the control group was 0,544; 0,325 and 0,325 times higher than the experimental group during periods of 3, 7 and 10 days respectively e) The RT-PCR analysis for VEGF in the control group was 1.274 times higher within 10 days compared to the experimental group. In the expression of mRNA for VEGFR-1, the control group was 1,431; 0,951 and 0,845times higher in periods of 3, 10 and 30 days, respectively, compared to the experimental group and VEGFR-2 was 4.64 and 0.79 times higher in periods of 3 and 7 days, respectively, and f) The protein expression of VEGF in the control group was 0,365; 1,056; 2,187 and 0,350 times higher in periods of 3, 7, 10, 14 and 21 days compared to the experimental group. Conclusions: Based on the present results it was concluded that the use of Meloxicam, antiinflammatory administered daily for 7 days, alters the expression of mRNA and protein of VEGF and its receptors VEGFR, and slows the process of repair and remodeling post extraction alveolar

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / IntroduÃÃo: A via da hemeoxigenase-1 (HO-1) possui aÃÃes antioxidantes. Por outro lado, a ciclo-oxigenase 2 (COX-2) està envolvida na patogÃnese de muitas doenÃas inflamatÃrias e sua inibiÃÃo seletiva reduz eventos inflamatÃrios sem efeitos gÃstricos. Entretanto, ensaios clÃnicos demonstraram que os inibidores seletivos de COX-2 estÃo associados com efeitos cardiovasculares. Objetivo: Avaliar a interaÃÃo entre as vias da HO-1/BVD/CO e da COX-2 no controle da nocicepÃÃo e da inflamaÃÃo. MÃtodos: Protocolo 1: No modelo de contorÃÃo abdominal induzido por Ãcido acÃtico, camundongos foram prÃ-tratados com etoricoxibe (inibidor seletivo da COX-2; 0,1, 1 ou 10mg/Kg; i.p) ou com moduladores da via HO-1/BVD/CO, a saber: Hemina (substrato da via HO-1/BVD/CO; 0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (doador de CO; 0,00025, 0,025 ou 2,5ÂMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (inibidor especÃfico da HO-1; 1, 3 ou 9mg/Kg; s.c). Os animais prÃ-tratados com etoricoxibe ou com os moduladores da via HO-1/BVD/CO receberam, apÃs 30 e 60 min, respectivamente, a injeÃÃo (i.p) de Ãcido acÃtico, seguido da quantificaÃÃo do nÃmero de contorÃÃes abdominais. Realizou-se ainda no mesmo modelo a coadministraÃÃo de doses inefetivas de etoricoxibe com hemina ou DMDC e de uma dose efetiva de etoricoxibe com ZnPP-IX. ApÃs 4 h da injeÃÃo de Ãcido acÃtico, a bilirrubina (produto da conversÃo de BVD pela enzima BVD redutase) foi entÃo dosada no lavado peritoneal. Protocolo 2: No modelo de placa quente, os camundongos foram prÃ-tratados com hemina (0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (0,00025, 0,025 ou 2,5ÂMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (1, 3 ou 9mg/Kg; s.c) e, apÃs 30, 60 e 90 min, foi medido o tempo de permanÃncia dos animais na placa quente (55ÂC). Protocolo 3: No modelo de edema de pata induzido por carragenina (Cg), ratos foram prÃ-tratados com etoricoxibe (0,1, 1 ou 10mg/Kg; i.p) 30 min antes de receber a injeÃÃo sub-plantar na pata traseira direita de Cg, ou 60 min antes com Hemina (0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (0,25, 2,5 ou 25ÂMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (1, 3 ou 9mg/Kg; s.c). Realizou-se ainda no mesmo modelo a coadministraÃÃo de doses nÃo efetivas de etoricoxibe com hemina ou DMDC e de uma dose efetiva de etoricoxibe com ZnPP-IX. Em seguida, o edema da pata foi medido por meio de um pletismÃmetro 1, 2, 3 e 4 h apÃs 60 min da injeÃÃo de Cg. ApÃs 4 h da injeÃÃo de Cg, amostras de tecidos da pata foram coletadas para anÃlise imunohistoquÃmica com anticorpos anti-COX-2 e anti-HO-1. Resultados: Hemina ou DMDC reduziram (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes e o edema de pata na 3 h, enquanto que o ZnPP-IX potencializou (p<0,05) o efeito do Ãcido acÃtico aumentando (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes e o edema de pata na 3 h, intensificando a aÃÃo da Cg. A coadministraÃÃo de etoricoxibe com hemina ou DMDC reduziu (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes. A coadministraÃÃo de etoricoxibe com DMDC reduziu (p<0,05) o edema de pata na 3 h, o que nÃo foi observado de forma significativa (p>0,05) na co-administraÃÃo de etoricoxibe com hemina. Jà na coadministraÃÃo de etoricoxibe com ZnPP-IX, observou-se que o ZnPP-IX reduziu o efeito analgÃsico e antiedematogÃnico do etoricoxibe. Nos modelos de placa quente, a administraÃÃo de hemina, DMDC ou ZnPP-IX nÃo afetou o tempo de permanÃncia dos camundongos na placa. ConclusÃo: A via da HO-1/BVD/CO à ativada nos modelos de contorÃÃo por Ãcido acÃtico e edema de pata por Cg, mas parece nÃo participar na mediaÃÃo central da nocicepÃÃo. O efeito analgÃsico e antiedematogÃnico do etoricoxibe depende, pelo menos parcialmente, da participaÃÃo da via da HO-1/BVD/CO. / Introduction: Heme oxygenase-1 (HO-1) plays a preventive role in oxidative stress. In contrast, COX-2 is involved in the pathogenesis of many inflammatory diseases and COX-2 selective inhibition has been shown to be effective in reversing inflammation without gastric side effects. However, serious cardiovascular effects of some selective COX-2 inhibitors emerged from clinical studies. Purpose: To assess the interaction between heme oxygenase -1/ biliverdin/ carbon monoxide (HO-1/BVD/CO) and cyclooxygenase-2 (COX-2) pathways for nociception and inflammation control in rats and mice. Methods: Protocol 1: In the abdominal writhe model induced by acetic acid, mice were pretreated with etoricoxib (selective COX-2 inhibitor; 0.1, 1 or 10mg/Kg; i.p) or with HO-1/BVD/CO pathway modulators, knowingly: Hemin (substrate of HO-1/BVD/CO pathway; 0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (CO donor; 0.00025, 0.025 or 2.5ÂMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (specific HO-1 inhibitor; 1, 3 or 9mg/Kg; s.c). Animals pretreated with etoricoxib or HO-1/BVD/CO pathway modulators received the acetic acid injection (i.p.) after 30 and 60 min, respectively. Next, the number of abdominal contortions was quantified. In the same model, ineffective doses of etoricoxib were coadministered with hemin or DMDC and an effective dose of etoricoxib with ZnPP-IX. Four hours after the acetic acid injection, bilirubin levels (product of BVD conversion by the BVD reductase enzyme) were diagnosed in the peritoneal lavage. Protocol 2: In the hot-plate model, mice were pretreated with hemin (0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (0.00025, 0.025 or 2.5ÂMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (1, 3 or 9mg/Kg; s.c) and, after 30, 60 and 90 min, the animalsâ response latency on the hot plate (55ÂC) was measured. Protocol 3: In the paw edema model induced by carrageenin (Cg), rats were pretreated with etoricoxib (0.1, 1 or 10mg/Kg; i.p) 30 min before receiving the subplantar injection of Cg in the right back paw, or 60 min before receiving injections with Hemin (0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (0.25, 2.5 or 25ÂMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (1, 3 or 9mg/Kg; s.c). In the same model, ineffective doses of etoricoxib were coadministered with hemin or DMDC and an effective dose of etoricoxib with ZnPP-IX. Next, the paw edema was measured with a plethysmometer 1, 2, 3 and 4 h at 60 min after the Cg injection. Four hours after the Cg injection, paw tissue samples were collected for immunohistochemical analysis with anti-COX-2 and anti-HO-1 antibodies. Results: Hemin or DMDC reduced (p<0.05) the number of writhes and the paw edema in the 3rd h, while ZnPP-IX potentiated (p<0.05) the effect of acetic acid by increasing (p<0.05) the number of writhes and the paw edema in the 3rd h, intensifying Cg action. The coadministration of etoricoxib with hemin or DMDC reduced (p<0.05) the number of writhes. Coadministration of etoricoxib with DMDC reduced (p<0.05) the paw edema in the 3rd h, which was not significantly observed (p>0.05) when etoricoxib was coadministered with hemin. When etoricoxib was coadministered with ZnPP-IX, it was observed that ZnPP-IX reduced the analgesic and antiedematogenic effects of etoricoxib. In the hot-plate model, hemin, DMDC or ZnPP-IX administration did not affect the miceâs response latency on the plate. Conclusion: The HO-1/BVD/CO pathway is activated in the abdominal writhe model induced by acetic acid and paw edema by Cg, but does not seem to participate in the central mediation of nociception. The analgesic and antiedematogenic effect of etoricoxib at least partially depends on the participation of the HO-1/BVD/CO pathway.

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Objective : Compare the renal function of rats receiving combination therapy with FK and a non-selective COX inhibitor, sodium diclofenac (SD) with those receiving FK and a selective COX-2 inhibitor, rofecoxib (RO). Material and Methods : Male Munich-Wistar rats receiving a low sodium diet (0.06%) for 7 days and gavage treatment for 7 days with FK (2 mg/kg/day), SD (10 mg/kg/day), RO (3 mg/kg/day), FK+SD, FK+RO and vehicle (control) were used. Glomerular filtration rate (GFR, inulin clearance, ml/min/100g); renal blood flow (RBF, Doppler ultrasound, ml/min); mean blood pressure (MBP, intracarotid probe, mmHg); renal vascular resistence ( RVR, mmHg/ml/min); hematocrit (Htc); urinary volume ( UV, &#956;l/min); solute clearance; renal histology; animal weight (g) and FK serum concentration (SCFK, ng/ml) were assessed. Results are presented as a mean±standart deviation and compared by ANOVA followed by Student-Neuman-Keuls test. Results : The GRF of the SD group was 0.98±0.03, RO 1.06±0.04 and FK 0.99±0.06 similar to control values (1.10±0.05). GRF values decreased in the FK+RO (0.86±0.06;p<0.05 vs RO and Control) and FK+SD (0.63±0.06;p<0.001 vs control, FK and SD groups and p<0.01 vs FK+RO) groups. RBF, MBP, RVR and Htc values were similar in all groups. Diuresis was lower in the groups with drug combination, but there was a statistically significant difference only between FK+SD and RO groups (8.38±0.46 vs 12.99±1.22;p<0.05). There were no significant histological chan ges in the treatment groups. The FK+SD group showed statistically significant weigth changes (-18±5) when compared to the Control and RO groups (6±2 and 5±2, respectively; p<0.001) and to the SD an FK+RO groups (0.2±4 and 1±2, respectively; p<0.01). SCFK was significantly decreased (p<0.05) for FK+SD and FK+RO (1.7±0.3 and 1.8±0.4) groups when compared to the FK group (3.2±0.4. Conclusions: The combination of FK and a non-selective COX inhibitor significantly decreased GFR regardless of a RBF decrease or RVR increase, and is probably a result of Kf decrease. The trend to antidiuresis was similar for the combination of FK with both classes of NSAIDs. FK combined to a non-selective COX inhibitor caused a mild systemic toxicity when compared with the COX-2 selective inhibitor. Serum FK concentrations were significantly lower in NSAIDs treated animals. / Introdução: O tacrolimus (FK 506) é uma potente droga imunossupressora, pode causar nefrotoxicidade aguda com diminuição do fluxo sanguíneo renal (FSR) e ritmo de filtração glomerular (RFG). Os antiinflamatórios não-hormonais (AINHs) convencionais podem causar nefrotoxicidade, interferindo na hemodinâmica renal e na homeostase de fluidos e eletrólitos. Recentemente surgiram novas drogas do grupo coxib que são inibidores seletivos da COX-2, e portanto teriam menos efeitos colaterais relacionados à inibição da COX-1 (gástricos, cardíacos e renais). O crescente uso do FK 506 e o intenso uso de AINHs com finalidade analgésica e ou antiinflamatória aumenta a possibilidade de utilização em conjunto, potencializando o risco de nefrotoxicidade das duas drogas. Objetivo: Comparar a função renal de ratos sob os efeitos do uso simultâneo do FK e de um inibidor não-seletivo da COX, o diclofenaco sódico (DS) e do FK e de um inibidor seletivo da COX-2, o rofecoxib (RO). Materiais e Método: Utilizaram-se ratos Munich-Wistar machos em dieta hipossódica (0,06%) por 7 dias e tratamento por gavagem por 7 dias com FK (2 mg/kg/dia), DS (l0mg/kg/dia), RO (3mg/kg/dia), FK+DS, FK+RO e veículo (Contr). Aferidos ritmo de filtração glomerular (RFG, depuração de inulina, ml/min/l00g); o fluxo sanguíneo renal (FSR, ultrasom Doppler, ml/min); a pressão arterial média (PAM, probe intracarotídeo, mmHg); a resistência vascular renal (RVR, mmHg/ml/min); hematócríto (Ht); o volume urinário (VU, pl/min); a depuração de solutos; a histologia renal; o peso dos animais (g) e a concentração sanguínea de FK CSFK, ng/ml). Os resultados são apresentados com médiaserro padrão da média e comparados por ANOVA seguido do teste Student-Neuman-Keuls. Resultados: O RFG do grupo DS foi 0,980,03, do RO foi 1,060,04 e do FK 0,990,06 similares ao controle (1,100,05). Houve queda do RFG nos grupos FK+RO (0,860,06;p<0,Os vs RO e Contr) e FK+DS (0,630,06;p<0,001 vs Contr,DS, RO e FK; p<0,01 vs FK+RO) Nota de Resumo O FSR, a PAM, a RVR e o Ht foram semelhantes em todos os grupos. A diurese foi menor nos grupos com associação de drogas, mas houve diferença estatisticamente significante apenas entre os grupos FK+DS e RO (8,380,46 vs l299l,22;p<0,05). Não ocorreram modificações histológicas significativas nos grupos estudados. O grupo FK+DS apresentou variação de peso (-185) estatisticamente significante em relação aos grupos Contr 62 e RO 52 (p<0,001) e DS 0,24 e FK+RO -12 (p<0,01). A CSFK diminuiu significativamente (p<0,05) para os grupos FK+DS e FK+RO (1,70,3 e 1,80,4) em relação ao grupo FK (3,20,4). Conclusões: A associação do FK com um inibidor não-seletivo da COX causou diminuição mais acentuada do RFG independentemente da diminuição do FSR ou aumento da RVR, sendo provavelmente decorrente da diminuição do Kf. A tendência à antidiurese foi similar para a associação do FK com as duas classes de AINHs. O FK associado com um inibidor não-seletivo da COX causou discreta toxicidade sistêmica quando comparado com inibidor seletivo da COX-2. Nos animais tratados com AINHs, as concentrações sanguíneas do FK foram significativamente menores.