As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.

O presente trabalho avaliou o papel da solução parenteral de fatores hepatotróficos nutricionais em animais com cirrose submetidos à hepatectomia parcial. Este procedimento é temido nestes animais devido à possibilidade de ocorrência de falência hepática aguda, já que a remoção de um fragmento do fígado reduz ainda mais a capacidade funcional de um órgão já comprometido. Além disso, é conhecido que o fígado cirrótico diminui sua capacidade regenerativa, fato que atrasa a recuperação do animal, bem como também regenera cirroticamente. Esses fatores, aliados, contribuem para uma considerável taxa de mortalidade pós-operatória. Porém, há algumas situações em que estes pacientes precisam ser submetidos a ressecções hepáticas, tais como traumas, infecções e neoplasias. De fato, a presença de hepatocarcinomas representa a maior indicação deste procedimento em fígados cirróticos. Por outro lado, tem-se mostrado que a administração parenteral de solução de fatores hepatotróficos nutricionais (FHN), uma mistura de aminoácidos, vitaminas, sais minerais e hormônios, aumenta consideravelmente a proliferação celular e o tamanho do fígado em animais sadios, com fibrose e com cirrose. Nestes dois últimos, além do crescimento hepático, ocorre também uma importante redução na quantidade de colágeno, significando uma melhora morfológica que, por muitas vezes, resulta em uma melhora funcional. Sendo assim, o objetivo do presente trabalho foi o verificar se o uso de fatores hepatotróficos nutricionais traria também uma melhora morfológica e funcional em animais com cirrose induzida por tiocetamida após uma ressecção hepática de 40%. Utilizou-se 40 ratos (Rattus norvegicus) Wistar fêmeas cuja indução da cirrose foi pela administração intraperitoneal de tiocetamida. Ao final deste período, e após 10 dias de descanso, todos os animais foram submetidos a uma hepatectomia parcial (HP) de 40%. Foram então divididos em dois grupos: um que recebeu intraperitonealmente a solução de fatores hepatotróficos nutricionais durante 12 dias, designado grupo HP+FHN, e outro que recebeu solução fisiológica nas mesmas condições, formando o grupo HP+S. Os seguintes parâmetros foram avaliados no término do período experimental: dados biométricos (peso do fígado, IHS: índice hepassomático e IHC: índice hepatocarcaça), bioquímica hepática plasmática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e albumina), quantificação da densidade volumétrica de colágeno hepático por morfometria, quantificação do índice de proliferação celular por imunohistoquímica para PCNA e expressão de genes pró-fibróticos (MMP2, TIMP1, Cola1 e TGFb1) por PCR em tempo real. De fato, os fígados dos animais do grupo HP+FHN estavam maiores do que os animais do grupo HP+S (aumentos de 8,4%, 5,6% e 8,4% no peso do fígado, IHS e IHC respectivamente), e também apresentaram maior índice de proliferação de hepatócitos (44,9%). Ocorreu também redução de 27,9% na densidade volumétrica do colágeno hepático no grupo que recebeu FHN comparandose com o grupo que recebeu solução salina. Esta redução também foi observada na expressão do gene de colágeno a1, que foi de 53%. Porém, não houve diferença nos demais genes avaliados. Dentre os parâmetros bioquímicos, apenas a fosfatase alcalina mostrou redução. Os resultados obtidos permitem concluir que o uso de FHN acarreta em um aumento da regeneração hepática acompanhado de uma redução da quantidade de colágeno e, esses achados, em conjunto, podem representar uma condição benéfica na recuperação de pacientes com cirrose submetidos à ressecção hepática / The current study evaluated the role of parenteral solution of nutritional hepatotrophic factors in animals with cirrhosis undergoing partial hepatectomy. This procedure is fearful in these animals due to the possibility of acute liver failure, since removal of a liver fragment further reduces the functional capacity of an already compromised organ. Moreover, it is known that cirrhotic liver decreases its regenerative capacity, which impairs the recovery of the animal, and also regenerates cirrhotic. These factors, together, contribute to a considerable rate of postoperative mortality. However, there are some situations when these patients need to be submitted to liver resection, such as trauma, infections and neoplasm. In fact, the presence of hepatocellular carcinoma represents the most important indication of this procedure in patients with cirrhosis. On the other hand, it has been shown that parenteral administration of a solution of the nutritional hepatotrophic factors (NHF), a mixture of amino acids, vitamins, minerals and hormones, significantly increases cell proliferation and liver size in healthy, fibrotic and cirrhotic animals. In the two latter, beyond the liver growth, there is also a significant reduction in the amount of collagen, meaning a morphological enhancement, resulting in a functional improvement. Therefore, the objective of this study was to determine whether the use of nutritional hepatotrophic factors would also lead a morphological and functional improvement in animals with thioacetamide-induced cirrhosis after 40% liver resection. We used 40 rats (Rattus norvegicus) female Wistar whose cirrhosis was induced by intraperitoneal administration thioacetamide. At the end of this period, and after 10 days of rest, all animals were underwent a partial hepatectomy (PH) of 40%. They were then divided into two groups: one that received intraperitoneally a solution of nutritional hepatotrophic factors for 12 days, designated PH+NHF group, and another that received saline under the same conditions, forming the PH+S group. The following parameters were evaluated at the end of the trial period: biometrics (liver weight, HSI hepatossomatic index, and HCI hepatocarcass index), plasmatic liver biochemistry (AST, ALT, alkaline phosphatase, total bilirubin and albumin), quantification of volume density of collagen in liver morphology, quantification of cell proliferation by immunohistochemistry for PCNA and expression of pro-fibrotic genes (MMP2, TIMP1, TGF1 and Cola1) by real-time PCR. In fact, the livers of animals in group PH+NHF were larger than the animals in PH+S group (increases of 8.4%, 5.6% and 8.4% in liver weight, HSI and HCI, respectively), and also had higher rates of proliferation of hepatocytes (44.9%). There was also a 27.9% reduction in liver volume density of collagen in the group receiving NHF compared with the group that received saline. This reduction was also observed in gene expression of collagen a1, which was 53%. However, there were no differences in other genes evaluated. Among biochemical parameters, only the alkaline phosphatase showed a reduction. The results indicate that the use of NHF leads to an increase in liver regeneration accompanied by a reduction in the amount of collagen, and these findings, together, can represent a beneficial condition in the recovery of patients with cirrhosis undergoing liver resection

O presente estudo destinou-se a avaliar se os resultados clínicos iniciais da viscossuplementação poderiam ser melhorados com a adição de corticosteróide. As injeções intra-articulares são usadas há muitos anos no tratamento da osteoartrite dos joelhos, principalmente com suspensões cristalinas de corticosteróides. A viscossuplementação é uma intervenção relativamente nova, atualmente recomendada no tratamento da osteoartrite. Trata-se da injeção de ácido hialurônico exógeno em articulações diartrodiais, visando, além de restaurar as propriedades reológicas do líquido sinovial, efeitos modificadores da doença osteoartrite. Revisões sistemáticas mostram que a melhora clínica ocorre em duas a cinco semanas após a viscossuplementação. Comparando-se a viscossuplementação com a injeção intraarticular com corticosteróides, dados recentes sugerem maior eficiência no alívio da dor nas quatro primeiras semanas após a infiltração com corticosteróides, similaridade dos procedimentos ao redor da quarta semana e melhores resultados com a viscossuplementação após a oitava semana. Este inicio de ação mais tardio, associado a relatos de sinovite reacional após a viscossuplementação podem desencorajar médicos e pacientes ao uso desta modalidade de tratamento. No presente estudo foram avaliados 104 pacientes em tratamento para osteoartrite do joelho no grupo de doenças osteometabólicas do Instituto de Ortopedia do Hospital das Clínicas da FMUSP. Os pacientes foram randomizados em dois grupos. Um dos grupos foi denominado VS e recebeu uma única injeção intra-articular de 6ml de Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) no joelho estudado. O segundo grupo foi denominado VS+T e recebeu uma injeção intra-articular de 6ml de Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) mais 1ml (20mg) de Hexacetonido de Triancinolona (Triancil®-Apsen). Foram aplicados a escala visual analógica de dor (EVA) e os questionários de WOMAC e Lequesne uma semana antes da injeção e após uma, quatro, 12 e 24 semanas. Os dois grupos com 52 pacientes cada eram homogêneos. Na primeira semana, o WOMAC e a EVA apresentaram melhores resultados no Grupo VS+T (p < 0,01) em relação ao Grupo VS. Na quarta semana não houve diferença entre os grupos. Ambos apresentaram resultados similares nas semanas 12 e 24. Concluiu-se que a adição de hexacetonido de triancinolona melhorou os resultados clínicos da viscossuplementação no curto prazo, sem interferir nos resultados a longo prazo ou na incidência de efeitos adversos / The present study aims to assess if the initial results of viscosupplementation can be improved by the addition of corticosteroid. Intraarticular injections have been used for many years to treat arthritis and other painful articular disorders, mainly using long-lasting crystalline corticosteroid suspensions. Viscosupplementation is a relatively new intervention that is now widely used and recommended for the treatment of knee osteoarthritis. It is comprised of the injection of exogenous hyaluronic acid in diarthrodial joints, in order to restore the rheological properties of synovial fluid and also to promote osteoarthritis disease-modifying effects. Several placebo-controlled studies reported that clinical improvement began only within two to five weeks after viscosupplementation. When comparing viscosupplementation versus intraarticular injection of corticosteroid, recent data suggest that from baseline to week four, intraarticular steroid were more effective for pain relief. By the fourth week, however, both provided similar relief, but beyond the eighth week, hyaluronic acid provided greater pain reduction. The mechanism of action of hyaluronic acid, with delayed onset of pain/functional improvement, combined with reports of reactional sinovitis may discourage physicians and patients regarding this treatment modality. The present study evaluated 104 patients receiving usual care for knee osteoarthritis at the University of São Paulo Medical Center. Patients were randomized to receive either a single intra-articular injection of 6ml of Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) (Group VS) or a single intra-articular injection of 6ml of Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) plus 1ml (20mg) of Triamcinolone Hexacetonide (Triancil®-Apsen) (Group VS+T). VAS, WOMAC and Lequesne questionnaires were applied one week prior the injection, and after one, four, 12 and 24 weeks. The two groups with 52 patients each were homogeneous. At week one, WOMAC and VAS showed better results for Group VS+T compared to Group VS (p < 0,05). At week four the scores did not show statistically significant differences. The groups showed similar results at weeks 12 and 24. In conclusion, the addition of triamcinolone improved first-week symptom and functional scores of viscosupplementation, but not beyond. It did not seem to alter the likelihood of adverse effects

O presente estudo destinou-se a avaliar se os resultados clínicos iniciais da viscossuplementação poderiam ser melhorados com a adição de corticosteróide. As injeções intra-articulares são usadas há muitos anos no tratamento da osteoartrite dos joelhos, principalmente com suspensões cristalinas de corticosteróides. A viscossuplementação é uma intervenção relativamente nova, atualmente recomendada no tratamento da osteoartrite. Trata-se da injeção de ácido hialurônico exógeno em articulações diartrodiais, visando, além de restaurar as propriedades reológicas do líquido sinovial, efeitos modificadores da doença osteoartrite. Revisões sistemáticas mostram que a melhora clínica ocorre em duas a cinco semanas após a viscossuplementação. Comparando-se a viscossuplementação com a injeção intraarticular com corticosteróides, dados recentes sugerem maior eficiência no alívio da dor nas quatro primeiras semanas após a infiltração com corticosteróides, similaridade dos procedimentos ao redor da quarta semana e melhores resultados com a viscossuplementação após a oitava semana. Este inicio de ação mais tardio, associado a relatos de sinovite reacional após a viscossuplementação podem desencorajar médicos e pacientes ao uso desta modalidade de tratamento. No presente estudo foram avaliados 104 pacientes em tratamento para osteoartrite do joelho no grupo de doenças osteometabólicas do Instituto de Ortopedia do Hospital das Clínicas da FMUSP. Os pacientes foram randomizados em dois grupos. Um dos grupos foi denominado VS e recebeu uma única injeção intra-articular de 6ml de Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) no joelho estudado. O segundo grupo foi denominado VS+T e recebeu uma injeção intra-articular de 6ml de Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) mais 1ml (20mg) de Hexacetonido de Triancinolona (Triancil®-Apsen). Foram aplicados a escala visual analógica de dor (EVA) e os questionários de WOMAC e Lequesne uma semana antes da injeção e após uma, quatro, 12 e 24 semanas. Os dois grupos com 52 pacientes cada eram homogêneos. Na primeira semana, o WOMAC e a EVA apresentaram melhores resultados no Grupo VS+T (p < 0,01) em relação ao Grupo VS. Na quarta semana não houve diferença entre os grupos. Ambos apresentaram resultados similares nas semanas 12 e 24. Concluiu-se que a adição de hexacetonido de triancinolona melhorou os resultados clínicos da viscossuplementação no curto prazo, sem interferir nos resultados a longo prazo ou na incidência de efeitos adversos / The present study aims to assess if the initial results of viscosupplementation can be improved by the addition of corticosteroid. Intraarticular injections have been used for many years to treat arthritis and other painful articular disorders, mainly using long-lasting crystalline corticosteroid suspensions. Viscosupplementation is a relatively new intervention that is now widely used and recommended for the treatment of knee osteoarthritis. It is comprised of the injection of exogenous hyaluronic acid in diarthrodial joints, in order to restore the rheological properties of synovial fluid and also to promote osteoarthritis disease-modifying effects. Several placebo-controlled studies reported that clinical improvement began only within two to five weeks after viscosupplementation. When comparing viscosupplementation versus intraarticular injection of corticosteroid, recent data suggest that from baseline to week four, intraarticular steroid were more effective for pain relief. By the fourth week, however, both provided similar relief, but beyond the eighth week, hyaluronic acid provided greater pain reduction. The mechanism of action of hyaluronic acid, with delayed onset of pain/functional improvement, combined with reports of reactional sinovitis may discourage physicians and patients regarding this treatment modality. The present study evaluated 104 patients receiving usual care for knee osteoarthritis at the University of São Paulo Medical Center. Patients were randomized to receive either a single intra-articular injection of 6ml of Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) (Group VS) or a single intra-articular injection of 6ml of Hylan GF-20 (Synvisc One®-Genzyme) plus 1ml (20mg) of Triamcinolone Hexacetonide (Triancil®-Apsen) (Group VS+T). VAS, WOMAC and Lequesne questionnaires were applied one week prior the injection, and after one, four, 12 and 24 weeks. The two groups with 52 patients each were homogeneous. At week one, WOMAC and VAS showed better results for Group VS+T compared to Group VS (p < 0,05). At week four the scores did not show statistically significant differences. The groups showed similar results at weeks 12 and 24. In conclusion, the addition of triamcinolone improved first-week symptom and functional scores of viscosupplementation, but not beyond. It did not seem to alter the likelihood of adverse effects