L'insuffisance rénale chronique (IRC) et son stade terminal sont associés à diverses complications, parmi lesquelles de nombreuses modifications du milieu intérieur : urémie, anémie, hyperparathyroïdie, rétention urémique… Les taux d'urée plasmatique ont longtemps été utilisés comme critère diagnostique de l'IRC, malgré l'absence de caractéristiques essentielles à un tel marqueur. Ces caractéristiques ont été discutées au regard de l'utilisation historique des déterminations d'urée. La caractérisation des altérations plasmatiques des patients en IRC est essentielle à la compréhension de la maladie et de leur lien avec la morbi-mortalité. Nous avons alors étendu notre champ d'intérêt à l'ensemble des solutés de rétention urémique, et sommes parvenus à identifier 56 nouveaux solutés à partir des études cliniques récemment publiées. L'évaluation diagnostique s'est poursuivie par l'étude des concentrations plasmatiques et urinaires en acides aminés et de leur association avec le stade d'IRC et ses complications, permettant alors la génération d'hypothèses sur l'origine métabolique de ces altérations. D'autre part, la mise en place d'une méta-analyse à montré une réduction du risque de décès chez les patients traités par dérivés de la vitamine D. La correction des comorbidités (hypovitaminose, perturbations du métabolisme phosphocalcique) et d'autres effets néphroprotecteurs expliqueraient ces bénéfices. Enfin, l'évaluation du protéome urinaire et du score CKD273 qui en résulte s'est avérée très intéressante pour l'identification des patients à risque de progresser, ce qui est un enjeu de santé publique. Ces travaux d'analyse bibliographique et de recherche clinique s'intègrent dans une volonté d'amélioration de la caractérisation de l'IRC et de l'évaluation de sa progression dans le but de prévenir ses complications. Ils sont le socle d'un projet plus large d'observation et d'analyse des caractéristiques des patients en IRC et de leur évolution. / Chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) are associated with various complications, many of which occur within the internal environment: uremia, anemia, hyperparathyroidism, uremic retention… Plasma urea concentrations have long been used as a diagnostic criterion of CKD, despite the absence of some key characteristics. We discussed these features with regards to the historical uses of urea determinations. It is essential to characterize the plasma changes which occur in CKD to understand the disease and the relationship with comorbidities. We expanded our focus to all of uremic retention solutes, and identified 56 new solutes from recently published clinical studies. The study of plasma and urinary concentrations of amino acids and their association with CKD stage and complications further extended the study of CKD diagnosis, and allowed to generate hypotheses on the metabolic origin of these alterations. On the other hand, by meta-analysis, we showed a reduced risk of death in patients treated with vitamin D derivatives. Correcting comorbidities (hypovitaminosis, disturbances of bone and mineral metabolism) and other renoprotective effects may explain these benefits. Finally, the determination of the urinary proteome and the resulting CKD273 score was proved to be very useful for identifying patients at risk of progression, which is a public health issue. This work based on clinical research and literature analyses is part of an effort to improve the characterization of CKD and the evaluation of progression in order to avoid complications. It is the basis for a wider observational project: analyzing the characteristics of CKD patients and their changes over time.

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) représente une complication fréquente de lachirurgie cardiaque pédiatrique sous circulation extracorporelle (CEC). Son traitement resteessentiellement conservateur, visant à prévenir l’aggravation de l’atteinte rénale, ousubstitutif, par épuration extrarénale (EER). L’EER précoce améliore le pronostic des adultesen défaillance multiviscérale, mais ceci n’a pas été montré chez l’enfant après chirurgiecardiaque. Le diagnostic de l’IRA repose actuellement sur une diminution du débit defiltration glomérulaire (DFG), reflété par la hausse de la créatinine sérique (sCr), et laréduction de la diurèse. Ces critères traduisent une perte de la fonction glomérulaire ; orl’atteinte initiale dans l’IRA post-chirurgicale se situe au niveau tubulaire. Ces critères sontpeu spécifiques et tardifs, et risquent de retarder le diagnostic et la prise en charge de l’IRA.Des nouveaux biomarqueurs rénaux, traduisant la présence d’une lésion tubulaire, dont leNeutrophil Gelatinase-Associated Lipocaline urinaire (NGALu) est le plus populaire,permettraient un diagnostic plus précoce.Objectif. L’objectif de ce travail est triple : (i) explorer l’association entre le délai de la miseen route de l’EER et le pronostic à court et moyen terme chez le patient < 1an qui développeune IRA post-chirurgie cardiaque ; (ii) explorer les performances diagnostiques desvariations précoces de la sCr pour l’IRA sévère ; et (iii) explorer les performancesdiagnostiques de l’élévation de NGALu pour l’IRA sévère dans des populations similaires depatients < 1an.Méthode. Une cohorte monocentrique rétrospective de patients < 1an constituée sur 10 ansa servi pour étudier l’association entre le délai de la mise en route de l’EER et la survie àcourt et moyen terme. La technique de pondération inverse par le score de propension a étéutilisée afin de réduire le biais associé aux changements des pratiques inhérents à la longuepériode d’inclusion. Une deuxième cohorte monocentrique rétrospective de patients < 1anconstituée sur 3 ½ ans a servi pour étudier les performances diagnostiques des variationsprécoces de la sCr pour l’IRA sévère. Enfin, une troisième cohorte monocentriqueprospective de patients < 1an constituée sur 18 mois a servi pour étudier les performancesdiagnostiques de NGALu pour l’IRA sévère. Pour l’étude des deux biomarqueurs, sCr etNGALu, la méthodologie utilisée a été similaire : partition des trajectoires individuelles devariation, puis analyse de l’association avec un critère composite (recours à l’EER et/oudécès postopératoire) et définition du profil à faible risque d’IRA; enfin, utilisation de laméthodologie des courbes ROC et des tables de reclassification pour quantifier leursperformances diagnostiques respectives.Résultats. La mise en route de l’EER le jour de la chirurgie ou le lendemain a été associéeavec une augmentation d’environ 45% de la survie à 30 et 90 jours. La variation de la sCrdans les 2 jours suivant la chirurgie a été spécifique mais peu sensible et peu discriminantepour le diagnostic de l’IRA sévère ; le profil à faible risque, rencontré chez près de 50% despatients a été une diminution durable d’environ 25% de la sCr par rapport à la valeur basale.NGALu a été discriminant et prédictif pour le critère composite ; la concentration de NGALu aaugmenté dans les 2 heures suivant la chirurgie, et est restée élevée chez les patientsprésentant le critère composite.Discussion et conclusions. Si la prise en charge précoce par EER de l’IRA sévère est unepriorité en termes de pronostic chez le patient < 1an, alors il faut se munir de moyensdiagnostiques précoces et performants. La variation précoce de la sCr est peu sensible etpeu discriminante. En revanche, l’élévation précoce de l’NGALu présente d’excellentesperformances diagnostiques pour l’IRA sévère, faisant de NGALu un marqueur rénalprometteur dans la population < 1an bénéficiant d’une chirurgie cardiaque. / Acute kidney injury (AKI) is common following congenital cardiac surgery withcardiopulmonary bypass (CPB). To date, no prophylactic intervention has proved to beuseful for the prevention of postoperative AKI. When AKI occurs, treatment is mainlysupportive and, when severe, requires renal replacement therapy (RRT). Several reportshave shown better outcome with early RRT in adults with multiorgan failure. No such data isavailable in children undergoing cardiac surgery, and criteria for RRT vary among centres.The definition of AKI is a reduction in the glomerular filtration rate (GFR), and the diagnosis isbased on an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in urine output; these arefunctional criteria, translating the consequences of glomerular injury. However, it iscommonly admitted that the first pathophysiologic finding in AKI following cardiac surgery istubular injury. Besides, the functional criteria are late, are not specific, and may delay thediagnosis of AKI. Novel AKI biomarkers, specific of tubular injury are available nowadays,with urine Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocaline (uNGAL) being the most popular –they may allow for an early diagnosis of AKI.Objectifs. The aim of this work was: (i) explore associations between the delay to RRT, earlyand mid-term outcome in patients younger than 1 year of age who develop AKI followingcardiac surgery; (ii) assess the accuracy of early sCr variations and (iii) of uNGAL for severeAKI in two similar populations aged < 1 year.Methods. A single centre retrospective cohort of patients aged < 1 year undergoing surgeryover 10 years was used to asses the association between the delay to RRT et short and midtermsurvival. Inverse probability of treatment weighting was used to reduce bias due tochanges in practices that occurred during the long study period. A second retrospectivecohort of patients aged < 1 year undergoing surgery over 3 ½ years was used to asses theaccuracy of early sCr variations for the diagnosis of severe AKI. Finally, a third prospectivecohort of patients aged < 1 year undergoing surgery over 18 month was used to asses theaccuracy of uNGAL for the diagnosis of severe AKI. The study of both sCr and uNGAL useda similar methodology: first clustering of all individual trajectories of variation, enablingassessment of the association with a composite outcome (need for RRT and/or death) andidentification of the « normally expected » postoperative evolution of both sCr an uNGAL,associated with the best outcome; second, use of ROC curves and reclassification tables toassess the accuracy of each biomarker for the diagnosis of AKI.Results. Early RRT, initiated on the day of surgery or on day 1 following surgery, wasassociated with a 45% increase in 30-days and 90-days survival. Early sCr variation, within 2days of surgery, had a good specificity but was lacking sensitivity and discrimination for thediagnosis of severe AKI; the « expected » sCr evolution was a persistent 25% postoperativereduction relative to baseline. uNGAL had good discrimination and predictive ability for thecomposite outcome; uNGAL concentration increased within 2 hours of surgery, andremained high in patients with the composite outcome.Discussion and conclusions. If early RRT improves outcome in patients aged < 1 yearswith AKI following cardiac surgery, then it becomes important to perform an early diagnosisof severe AKI. To date, diagnosis of AKI is based on early sCr variations, but such variationslack sensitivity and discrimination for the diagnosis of severe AK. On the other hand, theincrease in uNGAL within hours of surgery has excellent accuracy for the diagnosis of severeAKI, making uNGAL a promising AKI biomarker in patients aged < 1 year undergoing cardiacsurgery with cardiopulmonary bypass.

L'association d'une hépatopathie chronique ou aiguë et d'une insuffisance rénale est habituellement grevée d'une mortalité très importante. La dialyse péritonéale était jusqu'à une date récente considérée comme inefficace dans ce tableau. La revue de la littérature sur cette pathologie et son traitement à l'aide de la dialyse péritonéale, ainsi que l'étude de huit patients, permet pourtant d'affirmer que dans ses modalités actuelles la dialyse péritonéale constitue un traitement substitutif de choix en cas d'insuffisance rénale chez un patient souffrant d'une hépatopathie sévère, que ce soit dans le cadre de l'insuffisance rénale aiguë ou dans celui de l'insuffisance rénale chronique.

Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La glycation et la carbamylation sont deux modifications post traductionnelles non-enzymatiques qui participent au vieillissement moléculaire des protéines. Ces réactions qui peuvent être amplifiées dans certains contextes pathologiques, comme le diabète et l'insuffisance rénale chronique (IRC) consistent en la fixation de métabolites simples sur les groupements aminés des protéines. Ces réactions peuvent donc entrer en compétition pour la modification des protéines. Pour étudier ce phénomène, des situations de compétition ont été reproduites in vitro (incubation d’albumine en présence de glucose et/ou urée ou cyanate) et in vivo (modèles de souris diabétiques avec IRC et diabétiques alimentées en cyanate) puis différents marqueurs de glycation et de carbamylation ont été quantifiés. Les résultats ont montré l’existence d’un phénomène de compétition réciproque in vitro dans la plupart des conditions testées alors qu’in vivo, seule la carbamylation présentait un effet compétiteur. Par exemple, les taux d’HbA1c étaient significativement (p<0,05) diminués de 42% dans le groupe de souris diabétiques avec IRC par rapport aux souris diabétiques. Cet effet compétiteur en faveur de la carbamylation a également été retrouvé au niveau tissulaire sur des échantillons d’aorte et de peau. Ces résultats démontrent l’existence de ce phénomène de compétition qui doit être dorénavant pris en compte lors de l’étude du rôle de ces modifications en physiopathologie, de même que lors de l’utilisation des produits de glycation dont l’HbA1c comme marqueurs de l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques et insuffisants rénaux. / Glycation and carbamylation are two non-enzymatic post-translational modifications that are enhanced in common ageing pathologies: glycation in diabetes and carbamylation in chronic kidney disease (CKD), both diseases prone to molecular aging acceleration. They are characterized respectively by the addition of sugars (for glycation), or isocyanic acid produced by urea decomposition (for carbamylation), on the same binding sites of amino groups on proteins, and thus can compete and interfere. We reproduced competition situations both in vitro and in vivo and measured the glycation products (furosine, fructosamines, carboxymethyllysine, HbA1c) and the carbamylation products (homocitrulline, carbamylated hemoglobin). In vitro, albumin was incubated with glucose, urea or cyanate in different conditions. In vivo CKD was induced (or not) in diabetic (db/db) or non-diabetic mice by subtotal-nephrectomy for 5 weeks, or cyanate was administrated for 6 weeks to diabetic or not mice to amplify carbamylation. After 3 weeks of albumin incubation a reciprocal inhibition of 30% was evidenced. In vivo HbA1c was decreased by 42% and 34% (p<0,05) in CKD-diabetic mice and cyanate-diabetic mice respectively compared to diabetic mice. This competitive effect that favors carbamylation in vivo has been showed on tissue markers (aorta, skin). This competitive effect highlighted by our results must be considered in future studies concerning the consequences of non-enzymatic post-translational modifications and in the clinical use of glycemic markers in diabetic patients with CKD.

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est une pathologie fréquente en réanimation. Elle est associée à une mortalité et une morbidité importante. Le sepsis en est la cause la plus fréquente. La compréhension de la physiopathologie du sepsis et de ses complications a beaucoup progressé ces dernières années mais ne s’est pas encore traduite par des avancées thérapeutiques significatives en pratique clinique. Le paradigme d’une altération de la perfusion sanguine comme paramètre clé de la constitution des lésions rénales a ainsi été remis en question, plusieurs travaux révélant que le débit sanguin rénal n’est pas toujours altéré en cas de sepsis, et qu’une IRA peut se développer en cas de débit sanguin rénal préservé, voire augmenté. Le sepsis est caractérisé par de profondes perturbations de la réponse immunitaire et une réaction inflammatoire disproportionnée. A l’origine de l’atteinte rénale, l’inflammation et les altérations de la microcirculation sont maintenant considérés comme des mécanismes physiopathologiques fondamentaux. Au-delà de leur rôle dans l’hémostase, la contribution des plaquettes sanguines à la réponse inflammatoire, au maintien de l’intégrité tissulaire et à la défense contre les infections a considérablement élargi le spectre de leurs compétences et en a fait des acteurs physiopathologiques potentiels dans le sepsis. Les plaquettes sanguines exercent la plupart de ces fonctions grâce à l’expression de nombreux médiateurs membranaires ou solubles. Parmi eux, le CD154 tient une place particulière : les plaquettes sont une source essentielle de CD154 dans l’organisme et il joue un rôle central dans la réponse inflammatoire. Nous proposons dans ce travail un aperçu de ces avancées physiopathologiques récentes et nous discutons de la contribution des plaquettes et du CD154 dans les atteintes microcirculatoires et les défaillances multi-viscérales dans le sepsis. Nous nous sommes intéressés au rôle pro-inflammatoire du CD154 en conditions d’hypoxie au niveau de l’épithélium tubulaire rénal. Des données récentes soulignent en effet l’importance de l’hypoxie dans la réaction inflammatoire. Le contrôle de la production d’interleukine (IL)-6, une cytokine centrale de la réponse inflammatoire, par le CD154 a été étudié dans un modèle de culture de cellules épithéliales tubulaires (CET) rénales. Un modèle murin d’IRA par ischémie/reperfusion rénale a également été mis au point et appliqué à des souris déficientes en CD154 et CD40. Nos travaux révèlent que le CD154 induit fortement la sécrétion d’IL-6 par les CET en conditions d’hypoxie et que les souris déficientes en CD154 régénèrent plus rapidement leur épithélium tubulaire après ischémie/reperfusion rénale. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de potentielles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des IRA d’origine septique. / Acute kidney injury (AKI) is a common complication in critically ill patients and is associated with increased morbidity and mortality. Sepsis is the most common cause of AKI. The understanding of sepsis pathophysiology and its complications has progressed significantly in recent years but has not yet been translated into significant therapeutic advances in clinical practice. The traditional paradigm that sepsis-induced AKI is linked to renal hypoperfusion has been challenged by recent evidences showing that renal blood flow is not universally impaired during sepsis,and that AKI can develop in the presence of normal or even increased renal bloodflow. Sepsis is characterized by profound alterations of the immune response and adisproportionate inflammatory response. Inflammation and microcirculatorydysfunction are now considered as fundamental pathophysiological mechanisms atthe origin of renal injuries. Beyond haemostasis, the contribution of platelets ininflammation, tissue integrity and defence against infections has considerablywidened the spectrum of their role and made them potential physiopathologicalactors in sepsis. Platelets fulfil most of these functions through the expression ofmembrane-bound or soluble mediators. Among them, CD154 holds a peculiarposition, as platelets represent a major source of CD154 and as CD154 is a centralregulator of inflammation. Here, we provide an overview of these recentpathophysiological advances and discuss the platelets and CD154 contribution tomicrocirculatory alterations in multi-organ dysfunction in sepsis. We investigated thepro-inflammatory role of CD154 under hypoxic conditions in the renal tubularepithelium as recent data highlight the importance of hypoxia in the inflammatoryreaction. We studied the control of interleukin (IL)-6 production, a key cytokineinvolved in inflammation, by CD154 in oxygen deprivation conditions using a kidneytubular epithelial (TEC) cell line model. We also studied a murine model of kidneyinjury after ischemia/reperfusion, a model that was applied in CD154 and CD40deficient mice. We found that CD154 is a potent inducer of IL-6 secretion by TEC inhypoxia and that CD154-deficient mice regenerate earlier the tubular epithelium afterischemia/reperfusion injury. These findings may provide potential avenues for septicAKI management and therapy.

Les modifications post-traductionnelles non enzymatiques des protéines, comme la glycation, l'oxydation ou la carbamylation, participent au vieillissement des tissus. Certaines maladies chroniques constituent des contextes pathologiques favorisant ces modifications chimiques. La carbamylation est une réaction encore peu étudiée à ce jour, qui correspond à la fixation de l'acide isocyanique, principalement dérivé de l'urée, sur les groupements aminés des protéines. Cette réaction mène à la formation de produits de carbamylation (CDP), parmi lesquels l'homocitrulline. Des études in vitro ont montré que la carbamylation participait à l'altération des propriétés structurales et fonctionnelles des protéines tissulaires et plasmatiques. Néanmoins, le devenir tissulaire des CDP reste encore non élucidé. Notre travail a consisté à évaluer la carbamylation des protéines tissulaires dans un contexte in vivo au cours de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et du vieillissement. Ces études ont montré que la carbamylation était une réaction physiologique observée au cours du vieillissement et amplifiée au cours de l'IRC, menant à l'accumulation des CDP dans les tissus. Cette modification a particulièrement lieu au niveau du collagène de type I mais aussi au niveau de l'élastine, deux protéines matricielles à longue demi-vie. Ces résultats peuvent être mis en lien avec les troubles infectieux et inflammatoires observés au cours du vieillissement et de l'IRC. Par ailleurs, l'organisme semble capable de limiter ce processus de carbamylation, ce qui permet d'envisager des investigations supplémentaires dans l'optique de développer des stratégies préventives ou thérapeutiques. / Non-enzymatic post-translational modifications of proteins, such as glycation, oxidation, and carbamylation, are associated with tissue aging. Chronic diseases are pathological contexts known for amplifying these chemical modifications. A still poorly investigated reaction is carbamylation, or the binding of isocyanic acid, a byproduct principally derived from urea, to protein amino groups. This process leads to the formation of carbamylation-derived products (CDPs) such as homocitrulline. In vitro experiments have shown that carbamylation contributes to the alteration of structural and functional properties of various tissue and plasma proteins. The metabolic fate of carbamylated proteins in vivo, however, is still unclear.Herein, we have evaluated tissue carbamylation rate during chronic renal failure (CRF) and aging in vivo. Our results show that carbamylation occurs physiologically during aging and is amplified during CRF, leading to an accumulation of CDPs in tissues. This reaction affects more intensely type I collagen but also affects elastin, both extracellular compounds with long half-lives. These results could be linked with infectious and inflammatory disorders observed in aging and CRF. Moreover, the organism seems to be able to limit the carbamylation process, suggesting that further studies could develop preventive or therapeutic strategies.

La transplantation rénale est reconnue comme le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale chez l’enfant et l’adulte jeune et est associée à une augmentation de la survie et une amélioration de la qualité de vie des patients tout en étant le traitement le plus coût efficace à long terme. Néanmoins, il persiste de nombreuses questions sur la prise en charge des patients avant, pendant et après la transplantation. Le but de cette étude est d’analyser le parcours de soin des enfants présentant une maladie rénale chronique afin de mettre en évidence d’éventuelles disparités dans la prise en charge des patients et de fournir des outils d’aide à la décision afin d’améliorer la prise en charge et le traitement de ces patients.Nous avons utilisé différentes sources de données : le registre français des patients avec traitement de suppléance rénale (registre REIN), le registre européen de traitement de suppléance rénale (ESPN/ERA-EDTA registry) et la base de données médico-administrative des hospitalisations (PMSI).Tout d’abord, nous avons étudié les facteurs médicaux et non-médicaux pouvant induire des inégalités et avons mis en évidence que le sexe féminin est associé à un accès retardé à la transplantation rénale et particulièrement à la transplantation rénale préemptive. Ce désavantage pourrait être en parti expliqué par une progression plus rapide vers l’insuffisance rénale terminale même chez des patients présentant la même maladie. Nous avons également montré que les pratiques des centres de traitements impactaient de façon importante la trajectoire des patients. C’est un déterminant majeur du choix de la modalité de suppléance rénale initiale (hémodialyse ou dialyse péritonéale) et de l’accès à la transplantation rénale essentiellement par le biais de la rapidité d’inscription sur la liste d’attente.Nous nous sommes focalisé sur le sous-groupe des patients les plus jeunes, débutant le traitement de suppléance avant l’âge de 2 ans, dont la prise en charge reste un challenge. Nous avons confirmé d’important progrès dans la prise en charge de ces patients en montrant que seul la présence de comorbidités extra-rénales restait associée à une survie inférieure à celle des autres patients en insuffisance rénale terminale. Concernant la durée de vie des greffons, nous avons montré l’importance du matching de taille entre le donneur et le receveur avec un ratio de taille donneur/receveur optimal entre 1.4 et 1.8. De même, nous retrouvons l’importance du matching HLA classe 2 sur la survie du greffon. Nous allons combiner ces facteurs de risques dans un outils de prédiction pour aider les cliniciens dans le choix des greffons et allons réaliser une validation externe de cet outil sur une autre cohorte.A partir des données d’hospitalisation, nous avons montré que les infections sont la première cause d’hospitalisation post-transplantation devant les rejets et les cancers.Enfin, Du fait de la durée de vie limitée des greffons rénaux et de l’amélioration importante de l’espérance de vie, ces jeunes patients ont la particularité de nécessité fréquemment des transplantations répétées plus ou moins précédées de périodes de dialyse. De ce fait, il convient de considérer la trajectoire globale de ces patients afin de maximiser le temps passé avec un greffon fonctionnel et de minimiser le temps passé en dialyse. Nous avons développé un outil de simulation permettant de tester des modifications de stratégies de prise en charges (ex : augmentation du don vivant ou de la transplantation préemptive, modification des exigences de matching HLA) et leurs effets sur la trajectoire des patients. Cet outil sera développé afin de répondre à des questions plus complexes sur des sous-groupes de patients. / Renal transplantation is nowadays recognized as the treatment of choice for end-stage renal disease in children and young adults. It is associated with improved survival, better quality of life and better long-term cost-effectiveness. However, many questions remain considering the optimal management of the patients before transplantation, during the transplantation process and after transplantation. We aim to analyze the care and treatment received by children with chronic kidney diseases, to detect potential disparities in patients’ management and to provide useful tools to help decision-making and treatment planning.We used several data sources including the French renal replacement therapy (RRT) registry (REIN), the European RRT registry (ESPN/ERA-EDTA) and the French National medico-administrative Hospital Discharge database (PMSI).First, we focused on medical and non-medical factors that may induce disparity and found that besides medical factors, female gender was associated with a delayed access to renal transplantation and especially to preemptive transplantation. This might be partially explained by a faster decline of renal function in girls that remains to be explored. Aside for patients’ characteristics, we found that centers’ practices strongly impact patients’ trajectories. It is a main factor both in the choice of the first modality of RRT (hemodialysis or peritoneal dialysis) and in the access to renal transplantation especially through a faster access to the renal transplant waiting list.Then, we focused on the subgroup of the younger patients starting RRT before 2 years old, whose management is particularly challenging. We confirmed the great improvement in the care of those patients with only extrarenal comorbidities being still associated with a poorer survival. Considering renal transplant survival, we assess the importance of a matching in height between the donor and the recipient with an optimal donor/recipient height ratio between 1.4 and 1.8 and the importance of HLA matching especially in class 2. We aim to combine those risk factors in a prediction tool to help clinicians in their choices and will perform an external validation of this tool on another cohort.Based on the hospital discharge data, we studied post-transplant complications requiring a hospitalization and found that infections are the main cause of hospitalization post-transplant, far more frequent than graft rejection or cancer.Finally, given the longevity of children undergoing kidney transplantation, most pediatric recipients will inevitably develop graft failure, requiring a return to dialysis or a second transplant so that one should consider the complete trajectory of the patients and try to maximize the time spent with a functioning transplant and minimize the time spent on dialysis. We developed a simulation tool allowing us to test modifications of treatment strategies (e.i: increase in transplantation from living-donor kidney or in preemptive transplantation, better HLA-matching at first transplantation) and their effect on patients’ trajectories. This tool will be further implemented to answer more complex questions on specific subgroups of patients.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.