L'insuffisance rénale chronique (IRC) se caractérise par la diminution progressive et irréversible des fonctions renales. Elle s'accompagne d'une accumulation d'un ensemble de toxines responsable du syndrome urémique. Le syndrome urémique touche tous les organes, et de façon préoccupante le système cardiovasculaire. Il est associé à une dysfonction endothéliale, à la production d'un stress oxydant et d'une inflammation. L'objectif de cette thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires responsables des complications du syndrome urémique. La première partie a tenté d'identifier des épissages alternatifs associés à l'IRC. Deux épissages alternatifs ont été identifiés. Cependant, le petit nombre d'épissages alternatifs trouvé au vue du nombre de gènes étudiés, nous permet de conclure que si l'IRC peut être responsable de l'apparition d'épissages alternatifs, ce phénomène n'est pas déterminant dans la régulation de l'expression des gènes responsable des complications de l'IRC. Dans la deuxième partie, nous avons montré par une étude clinique que le taux d'une toxine urémique, l'acide indole acétique (IAA), était associé à la mortalité et à la survenue d'événements cardio-vasculaires. In vitro, l'IAA induit un stress oxydant et un signal inflammatoire par l'induction de la cyclooxygénase 2 (COX-2). Une voie inflammatoire non génomique impliquant aryl hydrocarbon receptor (AhR), p38 MAPK et NF-κB est responsable de l'induction de la COX-2 endothéliale par l'IAA. Nos travaux ont identifié de nouvelles cibles thérapeutiques dont la modulation pourrait avoir un impact sur la mortalité cardiovasculaire des patients présentant une maladie rénale chronique. / Chronic kidney disease (CKD) is characterized by an irreversible decrease in kidney functions. Accumulation of uremic toxins is implicated in the uremic syndrome. Uremic syndrome affects all organs and particularly the cardiovascular system. The aim of this thesis was to identify and understand the molecular mechanisms implicated in the uremic syndrome.The first part attempted to ascertain the existence of alternative splice events associated with CKD. Two alternative splicing were identified. The small number of alternative splice events highlighted allows us to conclude that this phenomenon does not seem to be a key event in the modulation of gene expression during CKD.In the second part of this work, we demonstrated that the plasmatic concentration of an uremic toxin, Indole-3-acetic acid (IAA), is associated with all-cause mortality and major cardiovascular events. In vitro, we demonstrated that IAA induced endothelial cyclooxygenase-2 expression and endothelial oxidative stress production. IAA activated an endothelial Aryl hydrocarbon receptor/P38MAPK/NF-κB pathway. The activation of this inflammatory AHR dependant pathway could play a critical role in the increase of cardiovascular morbidity and mortality observed during CKD.Our work provides new therapeutic targets. The modulation of their activation could reduce cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) terminale est une situation peu fréquente chez l’enfant mais a des conséquences importantes sur la survie et la qualité de vie. De nos jours, la majorité des enfants en IRC terminale en Europe vont recevoir une greffe de rein après un traitement de suppléance par dialyse ou de manière préemptive après un traitement conservateur de l’insuffisance rénale. Les objectifs de cette thèse sont de décrire l’épidémiologie de l’IRC chez l’enfant, d’évaluer les différences de pratiques et d’accès à la greffe rénale entre pays Européens, et d’investiguer le devenir clinique après transplantation, notamment la survie du greffon, la croissance, et la récidive de la maladie initiale sur le greffon. Premièrement, une revue de littérature sur l’épidémiologie de l’IRC chez l’enfant a été réalisée. Deuxièmement, nous avons mis en évidence par une enquête d’importantes variations de pratiques, de politiques d’allocation des greffons rénaux et d’accès à la greffe rénale pédiatrique à travers l’Europe. Des facteurs tels que le taux de greffe avec donneur vivant, la priorité nationale donnée aux enfants pour les donneurs décédés, ou un indicateur de richesse tel que le produit intérieur brut étaient associés à un meilleur accès à la greffe par pays. Troisièmement, l’étude du devenir après greffe par des études observationnelles a montré une amélioration de de la survie des greffons et de la taille à l’âge adulte après IRC terminale dans l’enfance. En utilisant l’oxalose comme exemple de maladie à haut risque de révidive, nous avons trouvé que le pronostic des enfants atteints d’oxalose en IRCT s’est amélioré au cours du temps. Il a été possible de déterminer quelles pratiques cliniques sont associées avec le meilleur devenir. L’ensemble de ces résultats suggère une augmentation de la prévalence et une meilleure prise en charge des enfants transplantés du rein en Europe. / Although end-stage renal disease (ESRD) is a rare condition in children, it has major consequences on their survival and quality of life. Most children with ESRD in Europe nowadays receive a renal transplant after variable periods of renal replacement therapy (RRT) with dialysis, or preemptively after conservative treatment of chronic kidney disease (CKD). The objectives of this thesis are to describe the epidemiology of CKD in children, to evaluate the differences of practices and access to transplant in Europe, and to investigate post transplant outcomes including graft survival, final height and disease recurrence. First, a literature review of the available data on pediatric CKD epidemiology was performed. Second, we analyzed the differences in transplantation practices, kidney allocation policies and access to transplantation between European countries in a survey study. Living donor transplant rate, national priority given to children, and an economic indicator like gross domestic product were found to be associated with a better access to transplantation by country. Third, we assessed post transplantation outcomes in longitudinal observational studies, including data from the European registry. We showed an improvement of graft survival and of adult height after childhood RRT over the years. Using oxalosis as an example of a rare disease with high risk of recurrence, we also found that the prognosis on RRT of children with such a disease improved over time. Some practices associated with better outcomes could be identified. Overall, our findings suggest an increasing prevalence and progress in the management of pediatric kidney transplant recipients in Europe.

L’Insuffisance Rénale Chronique (IRC) résulte de la destruction progressive et irréversible des reins. Elle est associée à une rétention de toxines urémiques à l’origine des nombreuses complications de la maladie rénale chronique (cardiovasculaires, osseuses ou métaboliques). Nos travaux se sont focalisés sur l’impact de la dysfonction rénale et de l’urémie sur la fonction barrière de l’intestin et la motilité intestinale. Deux modèles d’IRC ont été implémentés : un modèle animal, chez la souris, par néphrectomie chimique (régime alimentaire enrichi en adénine) et un modèle cellulaire d’urémie en incubant des cellules coliques Caco-2 avec 10% de plasma de patients hémodialysés (HD). Le transit, la motilité, la perméabilité intestinale et la régulation des protéines des jonctions serrées ont été explorés. Les animaux urémiques présentent un transit gastro-intestinal ralenti et une perméabilité intestinale augmentée associés à une dérégulation de l’expression et de l’abondance des protéines des jonctions serrées dans le côlon (surexpression de la Claudine 1). La perméabilité de la monocouche cellulaire de Caco-2 incubées avec du plasma HD est significativement augmentée et est associée à une augmentation de l’expression et de l’abondance de la Claudine-1. En IRC, la motilité digestive et la fonction barrière de l’intestin sont significativement altérées. Ces dysfonctions pourraient contribuer à la production intestinale et l’absorption des toxines urémiques accélérant ainsi la progression du syndrome urémique et installant un véritable « cercle vicieux ». / Chronic Kidney Disease (CKD) result from a progressive kidney dysfunction. CKD is associated with an increase in the concentration of uremic toxins inducing CKD-associated metabolic alterations. Our work focused on the impact of renal dysfunction on gut permeability and gut motility. In vivo, CKD was induced in mice by chemical nephrectomy (adenine-enriched diet); In vitro, Caco-2 cells were incubated for 24h with 10% (v/v) of uremic plasma to mimic the uremic environment. Gastrointestinal transit time, gut motility, intestinal permeability and expression of tight junction proteins were explored. In vivo, kidney failure was associated with an impaired gastrointestinal transit and an increased intestinal permeability associated with a dysregulation of tight junction proteins (mainly claudine-1 overexpression). The Caco-2 monolayer permeability was significantly increased in cell monolayers incubated with uremic plasma. Claudine-1 expression and abundance was increased. In CKD, gut motility and gut permeability (e.g. « leaky » gut) are significantly impaired. Generally speaking, these gut dysfunctions could promote the production and the absorption of uremic toxins contributing to the uremic syndrom.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) demeure un problème de santé publique du fait de l'augmentation de sa prévalence. Malgré l'amélioration de la prise en charge, le taux de mortalité reste plus élevé comparé à la population générale. Parmi les causes de décès, les maladies cardiovasculaires, d'origine multifactorielle (élargissement et hypertrophie des artères, athérosclérose, calcifications vasculaires et valvulaires) sont au premier plan. A côté des facteurs de risque classiques, des facteurs non traditionnels, liés aux perturbations métaboliques de l'IRC, ont été mis en évidence, comme l'inflammation, la malnutrition, le stress oxydant, les anomalies du métabolisme minéralo-osseux. La meilleure connaissance de la physiopathologie de la vasculopathie de l'IRC permet d'émerger de nouveaux biomarqueurs pour stratifier le risque cardiovasculaire chez l'IRC.OBJECTIFS-METHODOLOGIE GENERALE : Nous avons réalisé une approche biochimique pour explorer trois composantes du risque cardiovasculaire chez l'IRC : stress oxydant, perturbations qualitatives des HDL (high-density lipoprotein) et métabolisme minéralo-osseux.RESULTATS : Dans une première publication la production d'anion superoxyde a été évaluée, via une méthode de chemoluminescence, en fonction du stade de l'IRC. Alors que la surproduction de formes réactives de l'oxygène est bien connue au stade 5d et peut être liée à la procédure dialytique, il existe peu de données aux stades précoces. Notre étude a porté sur 136 patients IRC non dialysés des stades 1à 5. Les résultats montrent que la production de FRO est assurée aux stades 4 et 5. Un bas débit de filtration glomérulaire (MDRD<30ml/min/1.73m2), l'inflammation (fibrinogène >3.7g/l) et des taux anormaux d' HDL (<1.42mM et >1.75mM) apparaissent comme les principaux déterminants du stress oxydant chez l'IRC non dialysé.Alors que dans la population générale, un taux bas de HDL est reconnu comme un facteur de risque important, nous avons montré (publication 1) que des taux anormaux de HDL, bas comme hauts, étaient indépendamment associés au stress oxydant chez les sujets IRC. Dans une deuxième publication, nous avons précisé la composition des HDL en se basant sur d'éventuelles modifications qualitatives des protéines associées à la structure des lipoprotéines. Une étude protéomique a été réalisée chez 7 patients hémodialysés versus 7 sujets sains. Nous avons retrouvé 40 protéines exprimées différemment sur les 122 identifiées, dont l'apoCII, l'apoCIII qui sont significativement augmentées et la transferrine abaissée. Ces protéines interviennent dans de nombreuses fonctions comme la réponse inflammatoire, l'activation du complément, la régulation de l'oxydation des lipoprotéines, l'homéostasie des cations.Dans une troisième publication, l'épuration du FGF23, phosphatonine impliquée dans les anomalies du métabolisme minéralo-osseux, été étudiée chez l'hémodialysé chronique en fonction de la techniques de dialyse (hémodialyse (HD) high flux versus hémodiafiltration on line (OL-HDF)). Notre étude a porté sur 53 patients dans le groupe HD et 32 patients dans le groupe OL-HDF. Dans les deux groupes le taux de FGF23 en post-dialyse est significativement plus bas qu'en pré-dialyse. Cependant, le taux de réduction, la clairance et le KT/V du FGF23 sont significativement plus bas dans le groupe OL-HDF.CONCLUSION-PERSPECTIVES : Chez l'IRC, avec l'appariation de facteurs de risque non traditionnels, de nouveaux biomarqueurs ont émergés dans la stratification du risque cardio-vasculaire. Ces biomarqueurs peuvent devenir des bioacteurs et représenter de nouvelles cibles d'action et de prévention de l'atteinte cardio-vasculaire chez l'IRC. La complexité des mécanismes physiopathologiques impliqués, nous incite à proposer des approches multimarqueurs. Actuellement des études biocliniques se poursuivent en mettant en place des cohortes régionales de patients aux stades 1 à 5 et de patients incidents en dialyse. / BACKGROUND: Chronic kidney disease (CKD) is a public health problem because of its increasing prevalence. Despite care improvements, the mortality rate remains higher compared to general population. Among causes of death, cardiovascular diseases with multifactorial origins (enlargement and hypertrophy of arteries, atherosclerosis, vascular and valvular calcifications) are in the foreground. Besides the traditional risk factors, non-traditional factors associated with metabolic disorders in CKD were bring out, such as inflammation, malnutrition, oxidative stress, mineral and bone disorder. A better knowledge of vasculopathy physiopathology in CKD allows the emergence of new biomarkers to stratify cardiovascular risk in CKD.AIMS-METHODOLOGY: We performed a biochemical approach to explore three components of cardiovascular risk in CKD: oxidative stress, qualitative alterations of HDL (high-density lipoprotein) and mineral and bone disorder.RESULTS: In a first publication, the superoxide anion production, according to the stage of CKD, was assessed using a chemiluminescence method. While the overproduction of reactive oxygen species is well known at the 5d stage of CKD and may be related to the dialysis procedure, there are few data in the early stages. Our study included 136 non-dialysis patients at stages 1 to 5 of CKD. Results showed an enhanced superoxide production at the pre-dialysis phase, stages 4 and 5 of CKD. Reduced glomerular filtration rate (MDRD <30 ml / min / 1.73m2), inflammation (fibrinogène≥3.7g / l) and abnormal levels of HDL (<1.42mM and ≥1.75mM) appears as main determinants of oxidative stress in non-dialysis CKD patients.While in general population, a low HDL rate is recognized as an important risk factor, we showed (publication 1) that abnormal levels of HDL, low as high, were independently associated with oxidative stress in CKD subjects. In a second publication, we have defined the HDL composition based on qualitative changes in the structure of proteins associated with lipoproteins. A proteomic study was performed in 7 patients on hemodialysis versus 7 healthy subjects. We found 40 proteins differently expressed on the 122 identified, including apoCII, apoCIII which are significantly increased and transferrin lowered. These proteins are involved in many functions such as inflammatory response, complement activation, regulation of lipoprotein oxidation and homeostasis cations. In a third publication, the removal of FGF23, phosphatonin involved in mineral and bone metabolism, was studied in chronic hemodialysis according to the dialysis techniques (high flux hemodialysis (HD) versus on line hemodiafiltration (OL- HDF)). Our study included 53 patients in the HD group and 32 patients in the OL-HDF group. In both groups the rate of FGF23 in post-dialysis was significantly lower than in pre-dialysis. However, rate of reduction, clearance and KT / V of FGF23 were significantly lower in the OL-HDF group.CONCLUSION-PROSPECTS: In the IRC, with the appearance of non traditional risk-factors, new biomarkers have emerged in the stratification of cardiovascular risk. These biomarkers can become bioactors and represent novel targets of action and prevention in the cardiovascular disease in CKD. The complexity of the involved physiopatholological mechanisms, leads us to propose multimarkers approaches. Currently bioclinical studies continue with the constitution of regional cohorts of patients at stages 1 to 5 of CKD and incident dialysis.

La calcification vasculaire est l’accumulation de cristaux de calcium dans les vaisseaux sanguins à travers un processus pathologique qui ressemble à la formation de l’os ou du cartilage. Elle apparaît notamment chez les patients diabétiques ou atteints d’une insuffisance rénale chronique. La conséquence principale de la calcification vasculaire est la perte de l’élasticité qui est indispensable pour la fonction des larges artères, elle est de plus associée à la mortalité des patients hémodialysés. Les traitements contre la calcification vasculaire sont généralement limités à ceux qui corrigent les facteurs causatifs des problèmes de santé mais aucune intervention efficace, spécifique et ciblée n’est disponible. Par conséquence, une compréhension profonde des mécanismes moléculaires impliqués dans la calcification vasculaire est nécessaire dans le but de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. La phospholipase D catalyse l’hydrolyse des phospholipides en acide phosphatidique et une tête polaire, elle est aussi impliquée dans différentes fonctions cellulaires et maladies. Il a été démontré qu’elle peut être activée par des facteurs impliqués dans l’ostéogenèse et par d’autres impliqués dans la calcification vasculaire. Ainsi, nous avons étudié le rôle de la phospholipase D dans la calcification vasculaire dans 3 modèles différents. Le premier est un modèle in-vitro de cellules musculaires lisses murines (lignée cellulaire MOVAS), elles sont cultivées en présence d’acide ascorbique et de β-glycérophosphate. Le deuxième est un modèle ex-vivo d’explants d’aortes cultivés en présence de fortes concentrations de phosphate et le troisième est un modèle in-vivo d’insuffisance rénale chronique produite chez des rats. Dans ce dernier modèle, la calcification vasculaire est induite par un régime riche en phosphore et en calcium et par des injections de vitamine D active. La calcification dans ces trois modèles a été suivie par l’analyse de la minéralisation en dosant les dépôts de calcium, de l’activité phosphatase alcaline, et de l’expression de différents marqueurs ostéo-chondrocytaires. Une augmentation de l’expression génique de Pld1 a été observée dans les trois modèles, en particulier au cours des premières étapes de la calcification, et a été accompagnée d'une activité accrue de la phospholipase D dans les modèles in vitro et ex-vivo. L’inhibition de l’activité phospholipase D dans ces deux modèles ou de la phospholipase D1 dans le modèle MOVAS a bloqué complètement la calcification. Par contre, l’inhibition spécifique de la phospholipase D2 n’a pas montré des effets significatifs. Deux voies par lesquelles la phospholipase D peut être activée ont été testées, la voie de la protéine kinase C et la voie de la sphingosine-1-phosphate. Ces deux voies métaboliques se sont révélées être impliquées dans le processus de calcification mais pas forcément dans l’activation de la phospholipase D au cours de ce processus. Des résultats préliminaires ont montré que la phospholipase D pourrait agir après activation de la sphingosine kinase 2 dont l’activité s’est avérée nécessaire pour la calcification dans le modèle MOVAS. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre par quels mécanismes la phospholipase D est activée et comment elle agit. La phospholipase D pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la calcification vasculaire vu que son inhibition ne semble pas avoir des effets secondaires chez les patients / Vascular calcification is the accumulation of calcium phosphate crystals in blood vessels via a pathological process that resembles physiological bone or cartilage formation. Calcification in the medial layer is mainly seen in diabetic and chronic kidney disease patients. Its main consequence is the loss of elasticity which is indispensable for the function of large arteries. Accordingly, vascular medial calcification was significantly associated with mortality in hemodialysis patients. Vascular calcification treatments are limited to those that correct its causative health problems, but no efficient, specific and targeted interventions are available. Therefore, a deep understanding of its molecular mechanisms is needed to find novel therapeutic targets. Phospholipase D catalyses the hydrolysis of phospholipids into phosphatidic acid and a head group. It is implicated in different cellular functions and diseases. It was found to be activated by factors involved in osteogenesis and others involved in vascular calcification. Thus, we investigated its role in vascular calcification in 3 models: an in-vitro model of murine smooth muscle cell line MOVAS cultured with ascorbic acid and β-glycerophosphate, an ex-vivo model of rat aortas cultured in high phosphate medium, and an in-vivo model of adenine-induced kidney disease in rats in which vascular calcification is induced by further administration of high phosphorus/calcium diet and active vitamin D injections. Calcification was detected in these models using different approaches including alkaline phosphatase activity, calcium dosage, and/or evaluation of osteo-chondrocytic markers expression. Pld1 expression was seen upregulated in all the three models, especially during early stages of calcification, and was accompanied with increased phospholipase D activity in the in-vitro and ex-vivo model. The inhibition of total phospholipase D activity in these two models, or that of phospholipase D1 in case of MOVAS model, abolished calcification. Phospholipase D2-specific inhibition did not induce significant effects. Two pathways by which phospholipase D can be activated were tested, protein kinase C and sphingosine 1-phosphate pathways, but they were found to be involved in calcification but not necessary for phospholipase D activation during this process. Alternatively, the preliminary results showed that PLD may be acting by activation of sphingosine kinase 2 whose activity was found necessary for calcification in the MOVAS model. Further investigations are needed to understand the mechanisms by which phospholipase D is activated and by which it is acting. Phospholipase D could be a novel target for vascular calcification especially that its inhibition in patients did not induce adverse health effects

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une pathologie entraînant des complications sur la santé. Au stade terminal, le patient doit avoir recours à un traitement curatif. La qualité de vie s’en retrouve altérée et l’identité de la personne en est malmenée. L’activité physique adaptée (APA), ancrée dans un programme d’éducation thérapeutique du patient, va octroyer de nouveaux rôles. Nous nous intéressons à 10 patients IRC qui bénéficient d’un programme d’APA durant 6 mois. La pensée systémique de la santé nous permet d’évaluer les effets de cette prise en charge globale sur les dynamiques identitaires des patients. Le recours à la méthode mixte nous donne l’occasion de combiner des mesures quantitatives et qualitatives. Le programme APA se centre sur le patient qui devient acteur et prend alors possession d’une identité propre qui fluctue au même rythme que la maladie. L’APA va alors servir de support et de fil d’Ariane, comme une ligne constante dans cet état mouvant. / Chronickidneydisease (CKD) leads to health complications. At the end-stage, CKD patients need to undergo curative treatment. Adapted physical activity (APA) implemented through a therapeutic patient education programme, gives them new roles. This study examines 10 CKD patients involved in an APA programme for 6 months. Systemic thinking in health enables us to evaluate the effects of global patient care on their identity dynamics. A mixed-method approach gives us the opportunity to combine quantitative and qualitative measurements. The APA programme focuses on patients who play an active role and take ownership of their own identity. Reconstruction of individual identity is continuous. It fluctuates in relation with the disease. APA acts as a support for patients, guiding them as a steady guideline through their shifting condition.

L'administration chronique de rHuEPO peut engendrer de graves effets secondaires. Une augmentation de l'hématocrite provoquée par la rHuEPO, en augmentant l'érythrocytose, la viscosité sanguine et les forces de cisaillement à la surface vasculaire, peut être responsable d'hypertension artérielle (HTA) et de thromboses artérielles. La présence d'une fonction endothéliale normale et de monoxyde d'azote (NO) peut contrer les effets délétères thrombogène et hypertenseur de l'EPO. Sur ces bases, nous avons étudié les effets cardiovasculaires d'une administration chronique de rHuEPO dans différentes situations : dans le cadre du dopage, chezdes rats "sportifs" présentant une dysfonction endothéliale NO-dépendante induite par l'administration chronique de L-NAME et dans le cadre d'un traitement chez des rats urémiques développant une dysfonction endothéliale NO-dépendante résultante d'une néphrectomie de 5/6de la masse rénale. Chez nos rats entrainés, dopés et traités au L-NAME, nous avons observé une altération de la performance physique avec une mortalité importante (51%). Une HTA sévères'est développée chez ces rats, avec des valeurs de pression artérielle (> 220 mmHg) bien plusélevées que celles des rats recevant le L-NAME seul, associée à une altération de la vasorelaxation NO-dépendante aortique (< 60%). Les rats insuffisants rénaux (IRC) ont eux aussi montré une augmentation de la pression artérielle et une dysfonction endothéliale en réponse àl'acétylcholine au niveau de l'aorte et en réponse à une élévation du flux au niveau de l'artère mésentérique perfusée. Ces différents paramètres ont été améliorés par l'exercice. Les coupes de rein colorées au rouge Sirius ont montré une fibrose accentuée chez les rats CKD. La fibrose, la créatinémie et l'albuminurie ont été diminuées par l'exercice seul mais ont été aggravées chez les rats du groupe CKD+EPO+Ex. L'activité NADPH oxydase et l'expression des Nox4, p67phox etMAPK erk1/2 ont été augmentées chez les les rats CKD. L'exercice ou la rHuEPO ont prévenuces augmentations. Cependant, l'activité de la NAD(P)H oxydase et l'expression des MAPKerk1/2 sont restées élevées dans le rein des rats CKD+EPO+Ex. Nos données suggèrent que l'exercice seul a un effet protecteur contre les dysfonctions vasculaire et rénale et la fibrose rénale. Ces effets protecteurs sont associés à une inhibition de l'activité de la NADPH oxydase et des voies de signalisation MAPK erk1/2. Par contre, l'exercice combiné avec le traitement rHuEPO, a des effets délétères sur la structure et la fonction rénale des rats CKD. Ces effets nocifs semblent liés à la stimulation de la NADPH oxydase et des voies de signalisation MAPKerk1/2. Malgré les effets protecteurs cardiovasculaire et rénal de l'entraînement physique, ces résultats mettent en évidence que la fonction rénale peut être potentiellement endommagée ainsique la structure du rein en combinant l'exercice avec le traitement rHuEPO dans l'insuffisance rénale. En conclusion, nous pouvons dire que la rHuEPO affecte gravement la fonction cardiovasculaire du rat entraîné présentant une dysfonction endothéliale. Ce risque étant fatal,beaucoup de sportifs, voulant augmenter leur performance, mettent leur vie en danger. Par ailleurs, ayant remarqué les effets délétères au niveau rénal, en associant exercice et traitement rHuEPO dans des conditions expérimentales sur un modèle d'insuffisance rénale, nous suggérons une investigation clinique afin de vérifier la transposition de nos résultats aux patients insuffisants rénaux.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La loi du 04 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité et à la qualité du système de santé et la loi HPST (Hôpital, Patients, Santé et Territoires) de 2009 qui accorde un cadre légal à l’éducation thérapeutique ont promu l’autonomie du patient en favorisant sa participation aux décisions médicales. L’autogestion de la maladie chronique voulue par les pouvoirs publics en fournissant ces outils juridiques pour améliorer la qualité de soins, a suscité notre intérêt pour programme d’éducation thérapeutique destiné à des patients insuffisants rénaux en pré-dialyse. L’un des objectifs est de favoriser la liberté des patients à choisir une méthode de dialyse. Dans notre travail de thèse, nous avons voulu montrer comment les déterminants sociaux des décisions médicales et ceux liés aux choix d’une méthode de dialyse sont construits. Si en France, les patients semblent davantage se tourner vers une prise en charge à l’hôpital, dans certains pays, c’est le pluralisme médical qui est de mise. L’exercice de l’auto-analyse a montré le poids de l’économique, de la culture, de la famille dans les choix de santé.Par ailleurs, la place de l’éducation thérapeutique dans le processus décisionnel n’est pas figée : l’éducation thérapeutique peut être complémentaire à la pratique médicale, être un outil d’aide à la décision pour certains patients insuffisants rénaux ou être utilisée par les médecins pour favoriser l’observance décisionnelle des patients. Nous avons montré que les patients et les médecins se basent sur plusieurs facteurs qui peuvent influencer la nature de la délibération.Cette étude a montré que le choix est réseauté et que les décisions sont construites car elles sont basées sur des interactions et des stratégies médicales. Ces déterminants permettent également de comprendre comment la confiance est construite dans le processus décisionnel. Tantôt distribuée, tantôt déplacée, la confiance est explicative du type d’information que le patient priorise. Le choix réseauté du patient amène finalement à la relativisation du modèle de décision médicale partagée qui semble de plus en plus avoir un caractère normatif dans la relation entre professionnels de santé et patients. / The law of March 04th, 2002 on the rights of patients and the quality of the health system and the law HPST (Hôpital, Patients, Santé et Territoires) of 2009 that grants legal framework for patients’ education, have promoted the patient’s autonomy by encouraging his participation in medical decisions. Self-management of chronic illness as favoured by public authorities in providing the legal tools to improve the quality of care has aroused our interest in patient education programs for patients with renal failure in pre-dialysis. One of the objectives of this program is to allow patients free choice when deciding on the method of dialysis.Our thesis aims to underline how the social determinants at work in medical decisions and those involved in the choice of a dialysis method are constructed.In France, patients seem to favor hospital patient care, but in some countries, medical pluralism is more frequent. The exercise of self-analysis has revealed the significant part played by economy, culture and family in health choices.Moreover, the part played by patient education in the decision-making process is neither fixed nor pre-determined: patient education can complement medical practice, can be a decision support tool for some kidney patients or be used by doctors to promote patient decision-making compliance.We have shown that patients and physicians rely on several factors that may influence the nature of the discussion.This study reveals that the choice is networked and that the decisions that are made are the outcome of several interactions and medical strategies. These determinants also help to understand how trust develops and leads to decision-making.Sometimes distributed, sometimes shifted, trust accounts for the type of information prioritized by the patient. The networked choice of the patient finally puts the shared decision-making model into perspective as it increasingly seems to have a normative character in the relationship between health professionals and patients.

L’insuffisance rénale est une maladie chronique, qui, parvenue à un certain stade, nécessite au patient qui en est atteint, d’avoir recours à un traitement de suppléance permettant de pallier les défaillances de la fonction du rein. Une de ces techniques, l’hémodialyse, comprend trois étapes importantes dans le parcours de la personne malade: l’annonce de la maladie, la création d’un abord vasculaire, le passage au traitement. L’annonce de l’insuffisance rénale a souvent lieu quelques années avant l’intervention de la fistule artério-veineuse et donc bien en amont de la mise en dialyse. Une étude longitudinale aurait permis de procéder au suivi complet de la personne insuffisante rénale à partir de la découverte de la maladie mais les contraintes de temps m’ont conduit à me limiter aux effets après coup de l’annonce et à me concentrer sur les retentissements du traumatisme au moment de la première effraction (création de la fistule artério-veineuse) et de seconde effraction (la mise en dialyse). Au regard des théories psychanalytiques du traumatisme, j’ai cherché à mettre en évidence la portée des effractions corporelles sur l’unité psychosomatique de la personne atteinte d’insuffisance rénale qui se différencie de celle de l’effraction psychique du traumatisme excluant une blessure physique. J’ai repris l’hypothèse de Freud concernant les névroses de guerre qui stipule que l’atteinte physique protège de la névrose traumatique, mais j’ai proposé de modifier la teneur de ses propos en les adaptant à la situation de maladie grave. Par conséquent, la visée de cette recherche est d'étudier le parcours de l'insuffisant rénal à trois temps traumatiques de la maladie dans ses dimensions à la fois psychique et somatique. Afin d'éprouver mes hypothèses, un entretien clinique est proposé lors de la première entrevue, puis des tests projectifs (TAT et Rorschach) accompagnés d'un entretien clinique sont proposés lors de la seconde rencontre. Ma population se compose de huit patients âgés de 22 à 60 ans que j’ai rencontré une première fois lors de la création de la fistule artério veineuse, un moment durant lequel j’ai pu relever que l'annonce de l'insuffisance rénale n’avait pas joué le rôle d'une angoisse signal d'alarme dans l'économie psychique. Car en effet, à l’arrivée de ce nouveau corps étranger, un débordement pulsionnel affleure mettant à jour une fantasmatique de type traumatique. La seconde phase se situe au début des séances de dialyse lors desquelles la sensorialité et les sensations sont mises au service d'une « détresse somato-psychique » convoquant un sentiment d'inquiétante étrangeté et une difficulté de délimitation des frontières corporelles.D’une part, l’analyse au cas par cas des résultats dévoile que la valeur préventive de l’annonce de la maladie quelques années avant l’intervention a été amoindrie par la violence des effractions corporelles D’autre part, l’analyse des tendances générales a mis en évidence une fragilisation de l’investissement narcissique et des repères objectaux à trois niveaux : sensoriel, sensuel, de la représentation. Plusieurs réponses ou couples de réponses face à l’évènement traumatique pouvant appartenir aux dimension régrédiente et/ou progrédiente s’inscrivant dans une histoire singulière et s’exprimant au travers d’un fonctionnement psychique propre à chacun, ont pu être dégagées comme : l’inhibition de la pensée, la rationalisation et l’intellectualisation, le masochisme (mortifère ou gardien de vie), le déni et le clivage non structurel du Moi, les processus névrotiques, les solutions opératoires (répression affective) et les solutions inadaptées.Enfin, l’examen du fonctionnement psychique aux tests projectifs ne permet pas d’établir de lien direct entre l’organisation mentale et les potentialités de réorganisation suite à l’impact du traumatisme comprenant une atteinte physique. / The renal insufficiency is a chronic disease, which, reached certain stage requires to the patient who is affected, to resort to a treatment of substitution allowing to mitigate the failures of the function of the kidney. One of these techniques, the hemodialysis, includes three important stages in the route of the sick person: the announcement of the disease, the creation of a vascular access, the passage in the treatment. The announcement of the renal insufficiency often takes place some years before the intervention of the artério-venous fistula and thus good upstream to the stake in dialysis. A longitudinal study would have allowed to proceed to the complete follow-up of the renal insufficient person from the discovery of the disease but the constraints of time drove me to limit me to the effects afterward of the announcement and to concentrate on the echoes of the trauma at the time of the first burglary (creation of the artério-venous fistula) and of second burglary (the stake in dialysis). Towards the psychoanalytical theories of the trauma, I tried to bring to light the impact of the physical burglaries on the psychosomatic unity of the person affected by renal insufficiency which differs from that of the psychic burglary of the trauma excluding a physical wound. I took back the hypothesis of Freud concerning the war neurosises which stipulates that the physical achievement protects from the traumatic neurosis, but I suggested modifying the content of its comments by adapting them to the situation of serious illness. Consequently, the aim of this research is to study the cours) of insufficient renal in three time traumatic of the disease in its at once psychic and somatic dimensions. To feel my hypotheses, a clinical consultation is proposed during the first interview, then projective tests (TAT and Rorschach) accompanied with a clinical consultation are proposed during the second meeting. My population consists of eight patients from 22 to 60 years old that I met first time during the creation of the fistula venous artério, one moment in the course of which I was able to raise that the announcement of the renal insufficiency had not played the role of an anxiety alarm in the psychic economy. Because indeed, upon the arrival of this new foreign body, an impulsive overflowing appears updating a fantastical of traumatic chap. The second phase is situated at the beginning of the sessions of dialysis when the sensoriality and the sensations are put in the service of a "somato-psychic distress " a feeling of disturbing strangeness and a difficulty of demarcation of the physical borders. On one hand, the individual analysis of the results reveals that the preventive value of the announcement of the disease some years before the intervention was decreased by the violence of the physical burglaries. On the other hand, the analysis of the general tendencies brought to light an embrittlement of the narcissistic investment and the objectals marks at three levels: sensory, sensual, of the representation. Several answers or couples of answers in front of the traumatic event which can belong in regredient and\or progredient dimensions joining a singular story and expressing himself through a psychic functioning appropriatefor each, were able to be brought out as: the inhibition of the thought, the rationalization and the intellectualization, the masochism (mortiferous or guard of life), the denial and the not structural split(cleavage) of the Me, the neurotic operating processes, the solutions ( emotional repression) and the unsuitable solutions.Finally, the examination of the psychic functioning in the projective tests does not allow to establish of direct link between the mental organization and the potentialities of reorganization further to the impact of the trauma understanding a physical achievement