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Amélioration de la biodisponibilité orale du docétaxel au moyen de systèmes nanoparticulaires / Improvement of oral bioavailability of docetaxel by association to polymeric nanoparticlesMazzaferro, Silvia 12 December 2011 (has links)
Rendre possible l'administration orale du docétaxel (Dtx), un puissant agent anticancéreux administré par voie intraveineuse, représente un défi important en cancérologie. Disposer de formulations administrables par voie orale, moins toxiques et mieux tolérées, représenterait une avancée majeure au plan clinique. Toutefois, plusieurs études ont montré que la très faible biodisponibilité du Dtx par voie orale résulte simultanément de : (i) sa faible solubilité aqueuse, (ii) son faible passage transépithélial au niveau intestinal, (iii) son efflux par les pompes d’efflux (P-gp) et son métabolisme par le cytochrome P450. Nous avons conçu une formulation capable de répondre simultanément à ces différents problèmes. Ainsi, nous avons tout d’abord fait appel aux cyclodextrines (CDs) pour augmenter la solubilité apparente du Dtx. La complexation du Dtx avec la méthyl-β-CD a permis d’augmenter la solubilité apparente du Dtx d’environ 5000 fois. Ce complexe a ensuite été associé à des nanoparticules(NPs) polymères composées d’un coeur de poly(cyanoacrylate d’alkyle) et recouvert en surface de chitosane thiolé afin de leur conférer des propriétés mucoadhésives et de diminuer localement le métabolisme. Ces NPs ont montré in vitro et ex vivo leur capacité à arriver intactes au niveau de l’intestin, d’y adhérer et de libérer le Dtx de manière contrôlée dans le temps, et finalement d’améliorer son absorption intestinale. Une évaluation de la toxicité de cette formulation vis-à-vis de la muqueuse intestinale suggère que l’encapsulation du Dtx dans les NPs assure une certaine protection de la muqueuse. Au final, la formulation orale proposée offre en perspective la possibilité de moduler la dose administrée, donc d’ajuster finement la posologie et finalement d’offrir au corps médical et aux patients les bénéfices d’une thérapie personnalisée. / Docetaxel (Dtx) is an anticancer drug widely used in therapy. However, severe allergic reactions and peripheral neurotoxicity are caused by the intravenous administration of the commercial formulation Taxotere®, requiring thus the oral administration of dexamethasone and antihistamine before infusion. In this context, there is an urgent need to design new orally administered Dtx formulations to reduce these side effects and improve the patient’s qualityof life. Dtx belongs to the Class IV of the Biopharmaceutical Classification System, which comprises substances with both low solubility in aqueous fluids and low apparent intestinal permeability. This represents a major drawback when foreseeing oral delivery. Moreover, Dtx has been shown to be substrate of biological transporters and/or metabolized in the intestinal barrier. We designed a formulation able to overcome these different problems. First of all, we solved the low solubility problem by using cyclodextrin (CDs). The complexation of Dtx with the Methyl-ß-CD allowed increasing the apparent solubility of the Dtx about 5000 times. This complex was then associated to polymeric core-shell nanoparticles (NPs) based on poly(isobutyl cyanoacrylate) coated with thiolated chitosan. Among the characteristics of this system, mucoadhesion properties are the most important for an oral administration. The presence of the positively charged chitosan chains, and the thiol groups at the surface allow NPs to adhere to the mucus layer. In vitro and ex vivo experiments showed that these NPs were able to ensure a time-controlled release of Dtx and to improve its absorption at the intestinal level. An evaluation of the local intestinal toxicity of this formulation suggests that the encapsulation of Dtx into polymeric NPs had a protective effect allowing a preservation of the mucosa integrity. The further step will be to confirm by in vivo studies if this kind of nanoparticles is able to enhance the bioavailability of Dtx allowing to display an anti-tumor activity.
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The role of small intestinal permeability in the pathogenesis of colitis in the interleukin-10 gene deficient mouseArrieta Mendez, Marie Claire 06 1900 (has links)
It is currently believed that the etiology of inflammatory bowel disease involves an aberrant immune response towards the gastrointestinal microbial flora. In addition, an increase in intestinal paracellular permeability may also be a contributing factor of disease, as it precedes disease in several animal models. However, it remains unclear whether increased intestinal permeability is an epiphenomenon of disease or if it can lead to it. The goal of this thesis is to elucidate this cause-effect relationship.
The IL-10-/- mouse is a model of IBD that spontaneously develops colitis after 12 weeks of age. We measured intestinal permeability in this mouse from 4-17 weeks of age and observed that there was a significant increase in small intestinal permeability early in life and before the onset of colitis.
When small intestinal permeability was selectively decreased with AT-1001 (a ZOT antagonist peptide) colitis was significantly ameliorated. In contrast, when it was increased with AT-1002 (a ZOT agonist peptide) colitis worsened, indicating that modifications in the paracellular traffic of the small intestine had a significant effect on the severity of colonic disease.
In order to study the possible mechanisms by which small intestinal permeability modulated disease in the colon, we measured the effect of increasing small intestinal permeability on the colonic microbial flora of IL-10-/- mice. After AT-1002 treatment from 4-12 weeks of age, there was an evident shift in colonic adherent flora. This effect was not a consequence of inflammation as there was a similar effect in wild type mice.
We also studied the effect of increasing small intestinal permeability in the development of oral tolerance to dietary antigens. When wild-type mice were fed OVA under conditions of increased small intestinal permeability there was a significant increase in the proliferation of B cells in the spleen and an increase in OVA-specific humoral response, compared to animals fed OVA alone. Moreover, the production of IL-10 in response to oral OVA was prevented when OVA was given with AT-1002, both in the small intestine and the colon.
The studies presented in the doctoral thesis suggest that small intestinal permeability has a critical role in the development of colitis in IL-10-/-mice, and that increasing paracellular traffic in the small intestine may lead to changes in colonic bacterial flora and the abrogation of tolerance to oral antigens, two features of inflammatory bowel disease in humans. / Experimental Medicine
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The role of small intestinal permeability in the pathogenesis of colitis in the interleukin-10 gene deficient mouseArrieta Mendez, Marie Claire Unknown Date
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Efeito da suplementação de uma substância simbiótica sobre a permeabilidade intestinal, a inflamação sistêmica, a cognição e sintomas depressivos em idosos da comunidade / Effects of nutritional supplementation with a synbiotic substance on the intestinal permeability, systemic inflammation, cognition and depressive symptoms in community-dwelling elderly.Louzada, Eliana Regina 21 November 2017 (has links)
Objetivos: O presente trabalho é secundário a um estudo clínico randomizado, que teve por objetivos investigar os efeitos de uma substância simbiótica sobre a permeabilidade intestinal, a inflamação sistêmica, a cognição e sintomas depressivos em idosos. Métodos: quarenta e nove participantes, 65-90 anos de idade, ambos os gêneros, foram randomizados em dois grupos: grupo S (uso de simbióticos); e grupo P (uso de placebo). As seguintes avaliações foram realizadas no início e no final do experimento: Escala de Depressão Geriátrica (GDS-15); Mini Exame do Estado Mental (MEEM); % de gordura corporal (%gordura); citocinas pró-inflamatórias e regulatórias no soro (IL-6, TNF-α e IL-10); e marcadores de permeabilidade intestinal no soro (DAO, IFABP e LPS). Resultados: A interação entre tempo e grupo mostrou maior redução do LPS no grupo P e maior aumento do IL-10 no grupo S. Considerando somente o fator tempo, ambos os grupos reduziram a %gordura, TNF-α e DAO. O IL-6, o GDS-15 e MEEM aumentaram em ambos os grupos. O valor final de GDS-15 foi explicado negativamente por DAO, IL-10, TNF-α, %gordura, ser mulher e estar alocado no grupo P. As variáveis que explicaram positivamente o valor final do GDS-15 foram IL-6, IFABP, e LPS. As variáveis positivamente associadas aos valores finais do MEEM foram IL-10, DAO, ser mulher e estar alocado no grupo P; foram encontradas associações negativas entre o MEEM e IL-6, TNF-α, %gordura, IFABP e LPS. Foi discutida a possibilidade de alguma interferência dos medicamentos utilizados pelos idosos, nas variáveis de interesse do estudo. Conclusões: de acordo com nossas condições experimentais, foram encontrados efeitos sutis da suplementação de simbióticos sobre sintomas depressivos e cognição em idosos da comunidade, aparentemente saudáveis; entretanto, os efeitos sobre a cognição parecem ter sido mais otimistas. Estudos futuros, com indivíduos com diagnóstico de depressão ou de comprometimento cognitivo, poderão clarear questões levantadas no presente estudo. / Objectives: This secondary study from a randomized clinical trial aimed to investigate the effect of a synbiotic substance on intestinal permeability, systemic inflammation, cognition and depressive symptoms in elderly. Methods: Forty-nine participants, 65-90 years old, both genders, were randomly assigned into two groups: S-group (synbiotic); and P-group (placebo). Evaluations performed at the beginning and at the end of the experiment were: Geriatric Depressive Symptoms scale (GDS-15); Mini-Mental Status Examination (MMSE); % of body fat (%fat); pro-inflammatory and regulatory cytokines (serum IL-6, TNF-α and IL-10); gut permeability (serum DAO, IFABP and LPS). Results: The interaction between time and group showed higher reduction of LPS in P-group and higher increase of IL-10 in S-group. Considering only time, both groups had reduced their %Fat, TNF-α and DAO. The IL-6, GDS-15 and MMSE were increased in both groups. The GDS-15 final was negatively explained by DAO, IL-10, TNF-α, %Fat, being woman and being allocated in P-group. The variables that positively explained the GDS-15final were the IL-6, the IFABP, and the LPS. The variables that were positively associated to MMSE final were the IL-10, DAO, being woman, and being allocated in P-group; The negative associations were IL-6, TNF-α, %Fat, IFABP and LPS. We discussed the possibility of some interference of the medicines used by the elderly on our outcomes of interest. Conclusions: our experimental conditions demonstrated weak effects of synbiotic supplementation in the management of depressive symptoms or cognitive decline in apparently healthy elderly living in the community, although the effect on cognition seems to be more optimist. Other comparative studies, with individuals diagnosed as depressive morbidity or cognitive decline, may clarify our hypothesis.
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Efeito da suplementação com glutamina sobre a inflamação sistêmica e a composição corporal de idosos / Effects of supplementation with glutamine on systemic low-grade inflammation and body composition in elderly individualsFreitas, Angelica Marques de Pina 13 March 2015 (has links)
Introdução- Considerando o papel da glutamina como substrato energético para os enterácitos e como fornecedora de nitrogênio para o músculo esquelético, o estudo hipotetiza que a suplementação com glutamina pode contribuir na modulação da inflamação sistêmica e na preservação da massa muscular de idosos. Objetivos-avaliar os efeitos da suplementação com glutamina em alguns marcadores de inflamação e de composição corporal de idosos em risco de fragilidade. Métodos-estudo randomizado duplo-cego de intervenção. Foram recrutados idosos não institucionalizados que apresentaram de um a dois critérios de fragilidade biológica. Os idosos foram distribuídos em dois grupos: um recebeu glutamina(GLU) e outro maltodextrina, utilizado como placebo(PLA) durante seis meses, em duas doses diárias. No início e ao fmal do estudo os indivíduos foram avaliados pelo peso e estatura, para cálculo do índice de massa corporal(IMC), circunferências da cintura, quadril, panturrilha e braço(CC,CQ,CP e CB) e dobra cutânea tricipital(DCT); composição corporal porbioimpedância elétrica, observando os valores de resistência(R), reactância(Xc), ângulo de fase(AF), água extra e intracelular e capacitância; força de preensão palmar(FPM); concentração sérica de citocinas (IL-IO, IL-6 e TNF-α); concentração sérica de creatinina e ureia para avaliação de função renal, por meio do cálculo da depuração de creatinina(Cockcorft&Galt); ingestão alimentar pelo recordatório alimentar de 24 horas e diário alimentar; nível de atividade fisica pelo questionário de Baecke; funcionamento intestinal pela escala de Bristol. Resultados-Foram incluídos no estudo 49 idosos, divididos 25 no GLU e 24 no PLA. Embora nenhuma das variáveis tenha apontado diferença significativa na comparação relacionada ao tempo (antes e depois da suplementação) e ao tratamento (glutamina ou placebo), a evolução de algumas variáveis indicou vantagens para o GLU, a saber: maiores valores de FPM; maiores valores do IMC, ligeiro aumento da CB e ligeira diminuição da DCT, menores variações das outras medidas corporais; valores de Xc, AF e água intracelular mostraram um melhor estado celular no GLU. Conclusões-A suplementação com glutamina em idosos em risco de fragilidade mostrou variações que podem ser interpretadas como possíveis beneficios ao funcionamento intestinal e à composição corporal. Dada a grande variabilidade dos resultados, não foi possível estabelecer diferenças estatísticas que pudessem confirmar essas variações. Estudos com amostras maiores, e com medidas prévias da permeabilidade intestinal, podem esclarecer os achados. / Introduction-Having in mind the role of glutamine as an energy substrate to enterocytes, as well as a nitrogen reserve to skeletal muscle, the study hypothesized that glutamine supplementation is capable of modulating the systemic inflammation and improving muscle mass as consequence. Objectives-to evaluate the effects of glutamine supplementation on some inflammatory markers and on the body composition of elderly in risk of frailty. Methods-randomized double-blind clinicai trial (RCT). This study included community-dwelling elderly (above 65 years old), who presented one or two criteria to develop frailty syndrome. The elderly were distributed in two groups, one of them received glutamine (GLU) and the other received placebo (PLA; maltodextrin) for 6 months, in two daily doses. In beginning and cnd of the experiment, the participants were evaluated for body weight and body height, to calculate the body mass index(BMI); waist, hip, calf and arm circumferences(WC,HC,CC,AC); tricipital skin folder(TSF); body composition by bioelectrical impedance measuring resistance, reactance, capacitance, phase angle, extra and intracellular water; grip strength; serum levei of inflammatory cytokines(IL-l0, IL-6 e TNF-α); serum creatinine and urea with evaluation ofkidney function by Cockcroft & Galt equation; food intake by a 24h food record; physical activity level by Baecke questionnaire; bowel function by Bristol scale. Results-49 participants were recruited, and distributed to both groups (GLU= 24 and PLA=24). Although none of the variables showed significant statistical differences, comparing together time (before and after) and group (glutamine or placebo), but evoluation of variables to demonstrate advantages to GLU supplementation, such as: higher grip strength values; higher values of BMI, slight enhance of AC and slight reduction in TSF, lower variation in anthropometric measures; BIA results showed better cellular conditions in GLU group (from reactance, phase angle and intracellular water). Conclusions - According to our experimental conditions, the glutamine supplementation in elderly at frailty risk showed some variability which could be interpreted as benefits either to body composition and gut function. However, due to the high variability presented in the results, it was not possible to find statistical significances, to confirm those finds. Studies involving a larger sample size, and preferably with measures of intestinal permeability, could clarify our results.
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Efeito da suplementação com glutamina sobre a inflamação sistêmica e a composição corporal de idosos / Effects of supplementation with glutamine on systemic low-grade inflammation and body composition in elderly individualsAngelica Marques de Pina Freitas 13 March 2015 (has links)
Introdução- Considerando o papel da glutamina como substrato energético para os enterácitos e como fornecedora de nitrogênio para o músculo esquelético, o estudo hipotetiza que a suplementação com glutamina pode contribuir na modulação da inflamação sistêmica e na preservação da massa muscular de idosos. Objetivos-avaliar os efeitos da suplementação com glutamina em alguns marcadores de inflamação e de composição corporal de idosos em risco de fragilidade. Métodos-estudo randomizado duplo-cego de intervenção. Foram recrutados idosos não institucionalizados que apresentaram de um a dois critérios de fragilidade biológica. Os idosos foram distribuídos em dois grupos: um recebeu glutamina(GLU) e outro maltodextrina, utilizado como placebo(PLA) durante seis meses, em duas doses diárias. No início e ao fmal do estudo os indivíduos foram avaliados pelo peso e estatura, para cálculo do índice de massa corporal(IMC), circunferências da cintura, quadril, panturrilha e braço(CC,CQ,CP e CB) e dobra cutânea tricipital(DCT); composição corporal porbioimpedância elétrica, observando os valores de resistência(R), reactância(Xc), ângulo de fase(AF), água extra e intracelular e capacitância; força de preensão palmar(FPM); concentração sérica de citocinas (IL-IO, IL-6 e TNF-α); concentração sérica de creatinina e ureia para avaliação de função renal, por meio do cálculo da depuração de creatinina(Cockcorft&Galt); ingestão alimentar pelo recordatório alimentar de 24 horas e diário alimentar; nível de atividade fisica pelo questionário de Baecke; funcionamento intestinal pela escala de Bristol. Resultados-Foram incluídos no estudo 49 idosos, divididos 25 no GLU e 24 no PLA. Embora nenhuma das variáveis tenha apontado diferença significativa na comparação relacionada ao tempo (antes e depois da suplementação) e ao tratamento (glutamina ou placebo), a evolução de algumas variáveis indicou vantagens para o GLU, a saber: maiores valores de FPM; maiores valores do IMC, ligeiro aumento da CB e ligeira diminuição da DCT, menores variações das outras medidas corporais; valores de Xc, AF e água intracelular mostraram um melhor estado celular no GLU. Conclusões-A suplementação com glutamina em idosos em risco de fragilidade mostrou variações que podem ser interpretadas como possíveis beneficios ao funcionamento intestinal e à composição corporal. Dada a grande variabilidade dos resultados, não foi possível estabelecer diferenças estatísticas que pudessem confirmar essas variações. Estudos com amostras maiores, e com medidas prévias da permeabilidade intestinal, podem esclarecer os achados. / Introduction-Having in mind the role of glutamine as an energy substrate to enterocytes, as well as a nitrogen reserve to skeletal muscle, the study hypothesized that glutamine supplementation is capable of modulating the systemic inflammation and improving muscle mass as consequence. Objectives-to evaluate the effects of glutamine supplementation on some inflammatory markers and on the body composition of elderly in risk of frailty. Methods-randomized double-blind clinicai trial (RCT). This study included community-dwelling elderly (above 65 years old), who presented one or two criteria to develop frailty syndrome. The elderly were distributed in two groups, one of them received glutamine (GLU) and the other received placebo (PLA; maltodextrin) for 6 months, in two daily doses. In beginning and cnd of the experiment, the participants were evaluated for body weight and body height, to calculate the body mass index(BMI); waist, hip, calf and arm circumferences(WC,HC,CC,AC); tricipital skin folder(TSF); body composition by bioelectrical impedance measuring resistance, reactance, capacitance, phase angle, extra and intracellular water; grip strength; serum levei of inflammatory cytokines(IL-l0, IL-6 e TNF-α); serum creatinine and urea with evaluation ofkidney function by Cockcroft & Galt equation; food intake by a 24h food record; physical activity level by Baecke questionnaire; bowel function by Bristol scale. Results-49 participants were recruited, and distributed to both groups (GLU= 24 and PLA=24). Although none of the variables showed significant statistical differences, comparing together time (before and after) and group (glutamine or placebo), but evoluation of variables to demonstrate advantages to GLU supplementation, such as: higher grip strength values; higher values of BMI, slight enhance of AC and slight reduction in TSF, lower variation in anthropometric measures; BIA results showed better cellular conditions in GLU group (from reactance, phase angle and intracellular water). Conclusions - According to our experimental conditions, the glutamine supplementation in elderly at frailty risk showed some variability which could be interpreted as benefits either to body composition and gut function. However, due to the high variability presented in the results, it was not possible to find statistical significances, to confirm those finds. Studies involving a larger sample size, and preferably with measures of intestinal permeability, could clarify our results.
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Efeito da suplementação de uma substância simbiótica sobre a permeabilidade intestinal, a inflamação sistêmica, a cognição e sintomas depressivos em idosos da comunidade / Effects of nutritional supplementation with a synbiotic substance on the intestinal permeability, systemic inflammation, cognition and depressive symptoms in community-dwelling elderly.Eliana Regina Louzada 21 November 2017 (has links)
Objetivos: O presente trabalho é secundário a um estudo clínico randomizado, que teve por objetivos investigar os efeitos de uma substância simbiótica sobre a permeabilidade intestinal, a inflamação sistêmica, a cognição e sintomas depressivos em idosos. Métodos: quarenta e nove participantes, 65-90 anos de idade, ambos os gêneros, foram randomizados em dois grupos: grupo S (uso de simbióticos); e grupo P (uso de placebo). As seguintes avaliações foram realizadas no início e no final do experimento: Escala de Depressão Geriátrica (GDS-15); Mini Exame do Estado Mental (MEEM); % de gordura corporal (%gordura); citocinas pró-inflamatórias e regulatórias no soro (IL-6, TNF-α e IL-10); e marcadores de permeabilidade intestinal no soro (DAO, IFABP e LPS). Resultados: A interação entre tempo e grupo mostrou maior redução do LPS no grupo P e maior aumento do IL-10 no grupo S. Considerando somente o fator tempo, ambos os grupos reduziram a %gordura, TNF-α e DAO. O IL-6, o GDS-15 e MEEM aumentaram em ambos os grupos. O valor final de GDS-15 foi explicado negativamente por DAO, IL-10, TNF-α, %gordura, ser mulher e estar alocado no grupo P. As variáveis que explicaram positivamente o valor final do GDS-15 foram IL-6, IFABP, e LPS. As variáveis positivamente associadas aos valores finais do MEEM foram IL-10, DAO, ser mulher e estar alocado no grupo P; foram encontradas associações negativas entre o MEEM e IL-6, TNF-α, %gordura, IFABP e LPS. Foi discutida a possibilidade de alguma interferência dos medicamentos utilizados pelos idosos, nas variáveis de interesse do estudo. Conclusões: de acordo com nossas condições experimentais, foram encontrados efeitos sutis da suplementação de simbióticos sobre sintomas depressivos e cognição em idosos da comunidade, aparentemente saudáveis; entretanto, os efeitos sobre a cognição parecem ter sido mais otimistas. Estudos futuros, com indivíduos com diagnóstico de depressão ou de comprometimento cognitivo, poderão clarear questões levantadas no presente estudo. / Objectives: This secondary study from a randomized clinical trial aimed to investigate the effect of a synbiotic substance on intestinal permeability, systemic inflammation, cognition and depressive symptoms in elderly. Methods: Forty-nine participants, 65-90 years old, both genders, were randomly assigned into two groups: S-group (synbiotic); and P-group (placebo). Evaluations performed at the beginning and at the end of the experiment were: Geriatric Depressive Symptoms scale (GDS-15); Mini-Mental Status Examination (MMSE); % of body fat (%fat); pro-inflammatory and regulatory cytokines (serum IL-6, TNF-α and IL-10); gut permeability (serum DAO, IFABP and LPS). Results: The interaction between time and group showed higher reduction of LPS in P-group and higher increase of IL-10 in S-group. Considering only time, both groups had reduced their %Fat, TNF-α and DAO. The IL-6, GDS-15 and MMSE were increased in both groups. The GDS-15 final was negatively explained by DAO, IL-10, TNF-α, %Fat, being woman and being allocated in P-group. The variables that positively explained the GDS-15final were the IL-6, the IFABP, and the LPS. The variables that were positively associated to MMSE final were the IL-10, DAO, being woman, and being allocated in P-group; The negative associations were IL-6, TNF-α, %Fat, IFABP and LPS. We discussed the possibility of some interference of the medicines used by the elderly on our outcomes of interest. Conclusions: our experimental conditions demonstrated weak effects of synbiotic supplementation in the management of depressive symptoms or cognitive decline in apparently healthy elderly living in the community, although the effect on cognition seems to be more optimist. Other comparative studies, with individuals diagnosed as depressive morbidity or cognitive decline, may clarify our hypothesis.
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Efeito do estresse agudo, crônico e ambos combinados na permeabilidade intestinal de ratosLauffer, Adriana January 2015 (has links)
Introdução: o estresse psicológico aumenta a permeabilidade intestinal em roedores e humanos, potencialmente levando a inflamação de baixo grau e aos sintomas em distúrbios gastrintestinais funcionais. No entanto, o efeito do estresse agudo combinado ao estresse da vida crônica, que mimetiza potencialmente melhor a situação humana, é desconhecido. Além disso, há poucos dados disponíveis sobre os efeitos do estresse em intestino delgado versus cólon. Métodos: ratos Wistar foram alocados em quatro protocolos de estresse: 1/ controles; 2/ estresse agudo (isolamento e movimentos limitados); 3/ Crowding stress:crônico e 4/ estresse agudo + estresse crônico. Amostras de jejuno e cólon foram colhidas para estudar a permeabilidade em câmaras deUssing, a expressão gênica de moléculas de junção firmes e a densidade de mastócitos. Níveis de corticosterona no plasma foram medidos. Principais resultados:corticosterona plasmática foi avaliada nas três condições de estresse, teve níveis mais altos na condição de estresse combinado. Permeabilidade do jejuno foi aumentada em todas as condições de estresse e correlacionada com os níveis de corticosterona. O aumento da expressão das claudinas 1, 5 e 8, daocludina e da ZO-1 foi detectado no estado de estresse agudo no jejuno. Em contraste, a permeabilidade do cólon foi aumentada no protocolo de estresse combinado, e a expressão de moléculas das junção firmes permaneceu inalterada. O aumento da densidade de mastócitos foi observado no cólon nos ratos submetidos aos estresses crônico e combinado. Conclusão e inferências:os estresses agudo, crônico e combinado influenciam diferentemente a permeabilidade intestinal, a expressão de moléculas de junção firmes e a atividade dos mastócitos, no jejuno e no cólon. Estes resultados fornecem uma visão mais aprofundada dos mecanismos de hiperpermeabilidade intestinal relacionadas ao estresse. / Background: Psychological stress increases intestinal permeability in rodents and humans, potentially leading to low-grade inflammation and symptoms in functional gastrointestinal disorders through disturbances in brain-gut axis. However, the effect of acute stress on the background of Crhonic life stress, potentially better approaching the human situation, is unknown. Moreover, only limited information is available on the effects in small intestine versus colon in animal model. Methods: Wistar rats were allocated to 4 stress protocols: 1/ sham; 2/ acute stress (isolation and limited movement); 3/ Crhonic crowding stress and 4/ acute + Crhonic stress (n = 8 per group). Jejunum and colon were harvested to study permeability in Ussing chambers, gene expression of tight junction molecules and mast cell density. Plasma corticosterone levels were measured. Key Results: Plasma corticosterone was elevated in all three stress conditions, with the highest levels in the combined stress condition. Permeability of the jejunum was increased in all stress conditions and correlated with corticosterone levels. Increased expression of claudin 1, 5 and 8, occludin and ZO-1 was detected in the acute stress condition in the jejunum. In contrast, colonic permeability was increased in the acute on Crhonic stress protocol only and the expression of tight junction molecules was unaltered. Increased mast cell density was observed in the Crhonic and acute on Crhonic stress condition in the colon only. Conclusion and Inferences: Acute, Crhonic and combined stress differentially affect intestinal permeability, expression of tight junction molecules and mast cells in the jejunum and the colon. These findings provide further insight in the mechanisms of stress-related intestinal hyperpermeability and barrier.
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Potencialização da ação de produtos lipofílicos provenientes de espécies de Hypericum nativas do sul do Brasil / Potentiation of action of lipophilic products from Hypericum species native to south BrazilMeirelles, Gabriela de Carvalho January 2016 (has links)
Plantas do gênero Hypericum (Hypericaceae) são reconhecidas fontes de moléculas com fins terapêuticos. Para espécies nativas do sul do Brasil, atividades como antifúngica e antinociceptiva já foram relatadas, atribuídas principalmente a compostos extraídos em suas frações lipofílicas como derivados de floroglucinol, benzopiranos e benzofenonas. Neste estudo, o potencial sinérgico entre frações lipofílicas de H. carinatum e o fármaco fluconazol, frente a fungos leveduriformes emergentes, foi avaliado por duas metodologias distintas: checkerboard e isobolograma. Para isolados de Candida krusei e C. famata o efeito da associação foi superior ao do fármaco isolado. Dessa forma, o perfil de suscetibilidade observado sugere que a fração esteja auxiliando a ação do fármaco. Ainda abordando o potencial terapêutico de espécies de Hypericum, a investigação da atividade antinociceptiva (via oral) do benzopirano HP1 de H. polyanthemum, quando incorporado em nanoemulsões, foi avaliada. Os resultados demonstraram que HP1 pode ser adequadamente incorporado em nanoemulsões, dada sua solubilidade no núcleo oleoso. Em relação ao efeito antinociceptivo, nanoemulsões contendo HP1 demonstraram o mesmo efeito do composto livre, em magnitude, porém em dose inferior. A redução da dose ativa sugere que uma melhor solubilização do composto possa ter ocorrido quando o mesmo está inserido em nanoemulsões. Nesse contexto, estudos de permeabilidade intestinal ex vivo (Ussing chambers) de HP1, na sua forma livre e incorporado em nanoemulsões, foram realizados. Os resultados demonstraram que a permeabilidade intestinal do benzopirano HP1, quando incorporado em nanoemulsões, foi cerca de 4 vezes maior em relação a forma livre. Além disso, experimentos de lipólise in vitro mostraram que enzimas presentes no trato gastrointestinal são hábeis em hidrolisar nanoemulsões a espécies coloidais, mais solúveis e facilmente absorvíveis pelas células intestinais. Ainda, a permeabilidade intestinal do benzopirano HP1, na sua forma livre, no sentido absortivo foi maior que no sentido secretório indicando que transportadores ativos estão, ao menos em parte, auxiliando a absorção deste composto pelas células intestinais. Dessa forma, com vistas a elucidar o provável transportador ativo de HP1, dada a semelhança estrutural deste benzopirano com moléculas canabinoides e a relação existente entre os sistemas opioide e canabinoide, a influência deste último na absorção de HP1 foi investigada. Os resultados demonstraram que o benzopirano HP1 pode estar relacionado ao sistema canabinoide, mas a natureza dessa ligação, seja de transporte, agonismo/antagonismo ou físico-química, não foi possível de ser elucidada. Os resultados obtidos nesta tese são relevantes à medida que espécies de fungos leveduriformes emergentes se mostram cada vez mais resistentes aos fármacos comumente utilizados. Além disso, a importância destes resultados se dá pela viabilidade de incorporação do benzopirano HP1 em nanoemulsões e a capacidade desses sistemas em reduzir a dose ativa no benzopirano HP1 por uma maior solubilização do composto e assim, melhor absorção. Dessa maneira, os resultados deste trabalho representam o alto potencial biológico de espécies de Hypericum e abrem possibilidade para mais estudos utilizando estas plantas. / Plants from genus Hypericum (Hypericaceae) are recognized as a source of therapeutical agents. To south Brazil species, acitivities like antifungal and antinociceptive had already been demonstrated, attributed mainly to compounds from lipophilic fractions as phloroglucinol derivatives, benzophenones and benzopyrans. In this study, antifungal potential of lipophilic fractions of H. carinatum and fluconazole against emerging yeasts was evaluated by two methodologies for multiple dose-response analyzes: checkerboard and isobologram. To Candida krusei and C. famata isolates the effect of association was higher than the effect of fluconazole alone. Thus, the susceptibility profile observed for these species suggests that, somehow, the fractions are facilitating the action of drug. Still on therapeutical potential of Hypericum species, the antinociceptive study of a benzopyran (HP1) isolated from H. polyanthemum, incorporate in nanoemulsions, was evaluated. The results demonstrated that HP1 could be incorporated in a nanoemulsion system, given the high solubility in the oil core. Regarding the antinociceptive effect, HP1 loaded in nanoemulsions showed the same effect of free form, in magnitude, at lower doses. These results suggest a better solubilization of HP1 when loaded in nanoemulsions, and, thus, better absorption by organism. In this context, ex vivo intestinal permeability studies (Ussing chambers) of HP1 free form and loaded in nanoemulsions were performed. The results showed that the intestinal permeability of HP1 loaded in nanoemulsions were about 4 times higher than HP1 free form. Besides, the intestinal permeability of HP1 free form in absorptive direction was higher than secretory direction indicating that active transporters are, at least in part, involved in HP1 intestinal absorption. Thus, in order to elucidate the probable active transporter of HP1 and since its structure looks like a cannabinoid molecule and there is a relation between the opioid and cannabinoid pathways, the influence of intestinal cannabinoid system in HP1 absorption was investigated. The results indicated that the benzopyran HP1 may be related to cannabinoid system, but the nature of this interaction: transport, agonism/antagonism or physico-chemical is still unknown. The outcomes obtained are relevant since the resistance of emerging yeast species to available drugs, used for a variety of fungal infections, is increasing. The importance of these findings lies also in the feasibility of incorporating HP1 into nanoemulsions, and the capacity of these systems in reduce the antinociceptive active doses, by higher solubilization, and thus, absorption. Then, together the results represent the high biological potential of Hypericum species and open new possibilities to further studies with these plants.
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Efeito do estresse agudo, crônico e ambos combinados na permeabilidade intestinal de ratosLauffer, Adriana January 2015 (has links)
Introdução: o estresse psicológico aumenta a permeabilidade intestinal em roedores e humanos, potencialmente levando a inflamação de baixo grau e aos sintomas em distúrbios gastrintestinais funcionais. No entanto, o efeito do estresse agudo combinado ao estresse da vida crônica, que mimetiza potencialmente melhor a situação humana, é desconhecido. Além disso, há poucos dados disponíveis sobre os efeitos do estresse em intestino delgado versus cólon. Métodos: ratos Wistar foram alocados em quatro protocolos de estresse: 1/ controles; 2/ estresse agudo (isolamento e movimentos limitados); 3/ Crowding stress:crônico e 4/ estresse agudo + estresse crônico. Amostras de jejuno e cólon foram colhidas para estudar a permeabilidade em câmaras deUssing, a expressão gênica de moléculas de junção firmes e a densidade de mastócitos. Níveis de corticosterona no plasma foram medidos. Principais resultados:corticosterona plasmática foi avaliada nas três condições de estresse, teve níveis mais altos na condição de estresse combinado. Permeabilidade do jejuno foi aumentada em todas as condições de estresse e correlacionada com os níveis de corticosterona. O aumento da expressão das claudinas 1, 5 e 8, daocludina e da ZO-1 foi detectado no estado de estresse agudo no jejuno. Em contraste, a permeabilidade do cólon foi aumentada no protocolo de estresse combinado, e a expressão de moléculas das junção firmes permaneceu inalterada. O aumento da densidade de mastócitos foi observado no cólon nos ratos submetidos aos estresses crônico e combinado. Conclusão e inferências:os estresses agudo, crônico e combinado influenciam diferentemente a permeabilidade intestinal, a expressão de moléculas de junção firmes e a atividade dos mastócitos, no jejuno e no cólon. Estes resultados fornecem uma visão mais aprofundada dos mecanismos de hiperpermeabilidade intestinal relacionadas ao estresse. / Background: Psychological stress increases intestinal permeability in rodents and humans, potentially leading to low-grade inflammation and symptoms in functional gastrointestinal disorders through disturbances in brain-gut axis. However, the effect of acute stress on the background of Crhonic life stress, potentially better approaching the human situation, is unknown. Moreover, only limited information is available on the effects in small intestine versus colon in animal model. Methods: Wistar rats were allocated to 4 stress protocols: 1/ sham; 2/ acute stress (isolation and limited movement); 3/ Crhonic crowding stress and 4/ acute + Crhonic stress (n = 8 per group). Jejunum and colon were harvested to study permeability in Ussing chambers, gene expression of tight junction molecules and mast cell density. Plasma corticosterone levels were measured. Key Results: Plasma corticosterone was elevated in all three stress conditions, with the highest levels in the combined stress condition. Permeability of the jejunum was increased in all stress conditions and correlated with corticosterone levels. Increased expression of claudin 1, 5 and 8, occludin and ZO-1 was detected in the acute stress condition in the jejunum. In contrast, colonic permeability was increased in the acute on Crhonic stress protocol only and the expression of tight junction molecules was unaltered. Increased mast cell density was observed in the Crhonic and acute on Crhonic stress condition in the colon only. Conclusion and Inferences: Acute, Crhonic and combined stress differentially affect intestinal permeability, expression of tight junction molecules and mast cells in the jejunum and the colon. These findings provide further insight in the mechanisms of stress-related intestinal hyperpermeability and barrier.
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