Thesis (Ph. D.) - University of Göttingen, 2004.

Aims: The Childhood Diabetes Registry in Saxony, Germany, examined the incidence and metabolic characteristics of childhood diabetes. Methods: In the federal state of Saxony, newly diagnosed cases of diabetes in children and adolescents aged less than 15 years were registered continuously from 1999 until 2008. Family history, date of diagnosis, clinical and laboratory parameters were obtained. Reported cases were ascertained by public health departments as an independent data source and verified using the capture- recapture method. Results: A total of 865 children and adolescents with newly diagnosed diabetes were registered in Saxony. About 96% of them were classified as having type 1 diabetes, 0.6% had type 2 diabetes, 2.4% had maturity-onset diabetes of the young (MODY), and 1.4% had other types of diabetes. The age-standardized incidence rate of type 1 diabetes was estimated at 17.5 per 100,000 children per year. Completeness of ascertainment as calculated by the capture-recapture method amounted to 93.6%. At the time of diagnosis, 27.1% of children with type 1 diabetes had ketoacidosis, 1.5% had a blood pH <7.0, and 1.1% were unconscious. Conclusion: The registry provided data about the incidence rates and clinical presentation of childhood diabetes in a defined German population. We observed higher incidence rates compared to previous surveys. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Anhand einer prospektiven epidemiologischen Verlaufsstudie an einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe von ursprünglich 14- bis 17jährigen Jugendlichen (N=1395) werden die Häufigkeit und die Verlaufsmuster des Konsums, des Mißbrauchs und der Abhängigkeit von Cannabis untersucht. Die Jugendlichen wurden persönlich mit Hilfe eines Interviews befragt, wobei als diagnostisches Instrument das M-CIDI mit seinen DSM-IV Algorithmen verwendet wurde. Die Ergebnisse aus der Basiserhebung ergaben, daß 1995 etwa 20% aller 14- bis 17jährigen - in der Mehrzahl wiederholt - Cannabis probiert hatten und 6% der Population einen regelmäßigen Gebrauch aufweisen. Die Einjahres-Inzidenz (= Auftreten neuer Fälle) für den Cannabisgebrauch der nun 15- bis 19jährigen betrug zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung 20,1% für die Männer und 16,3% für die Frauen. Für den regelmäßigen Gebrauch wurden Inzidenzraen von 12% (Männer) und 8,4% (Frauen) ermittelt. Die Stabilität des Konsumverhaltens zwischen der Basis- und der Nachuntersuchung war relativ hoch un stieg mit höherem Initialkonsum an. Angesichts der hohen Gebrauchsrate von 32,4% bei den 15- bis 19jährigen bei der Nachuntersuchung ergab sich im Vergleich zu anderen psychotropen Substanzen eine relativ niedrige Prävalenz für Mißbrauch und Abhängigkeit (4%). Das Vorliegen einer Diagnose bei der Erstuntersuchung weist allerdings eine relativ hohe Stabilität über die Nachuntersuchungskette auf. / The paper examines the prevalence, incidence and stability patterns of cannabis use and dependence in a prospective epidemiological study of a random community sample of adolescents, aged 14 to 17 years (N=1395) at time 1. Assesments are based on personal interviews by trained clinical psychologists using the computerized DSM-IV lifetime and 12-month change version of the M-CIDI. Results indicate that in 1995 every fifth person aged 14 to 17 years had used cannabis at least once and 6% reported regular use. The 12-month incidence rates (i.e. proportion of the sample reporting first cannabis use in the last year) among subjects, 15 to 19 years of age at time 2, was high, with 20,1% of males and 16,3% of females reporting first use. The incidence of regular use was 12,0% (males) and 8,4% (females). The stability of consumption patterns from time 1 to time 2 was high. Increasing with higher initial consumption. Given the reexamined samples overall high cannabis consumption rates of 32,4%, the prevalence of clinically manifest DSM-IV abuse and dependence was low in comparison to other psychologic drugs (4%). However there was remarkable diagnostic stability over time in this age group of those with an initial diagnosis at time 1 receiving a diagnosis again at time 2.

Aufgabenstellung dieser Arbeit ist es, wichtige Hinweise zur Verbesserung der Betreuung von Ovis d. dalli, einer in menschlicher Obhut noch äußerst krankheitsanfälligen Tierart, zu erarbeiten. Dafür wird die Haltung von Ovis d. dalli in 3 deutschen zoologischen Gärten bezüglich der Häufigkeitsverteilung der klinischen Erkrankungen, der Todesursachen, der annualen Verteilung der Geburten, der Populationsdynamik, der Fütterung und der Gehegegestaltung untersucht. Weiterhin werden Referenzwerte für labordiagnostische Parameter bei klinisch gesunden Tiere gewonnen. Die Erkrankungshäufigkeit – Erk/Jahr – wird als Beurteilungskriterium für das klinische Herdengeschehen empfohlen. Die Gesamterkrankungshäufigkeit liegt bei 1,09 Erk/Jahr, wobei sich eine Zunahme der Erkrankungshäufigkeit während der Haltungsperioden nachweisen läßt. Der Vergleich der Erkrankungshäufigkeiten ergibt, daß die Schwerpunkte des klinischen Geschehens im Bereich des Digestionsapparates, des Bewegungsapparates und bei Weibchen im Abortgeschehen liegen. Als besonders schwerwiegendes Geschehen erweist sich die Paratuberkulose in 2 Beständen. Weitere bedeutungsvolle Krankheiten sind Chorioptesräude, Ostertagiose und systemische Infektionen der Jungtiere. Für eine Beurteilung der Schutzwirkung der Impfstoffe sind die Gruppen zu klein und zu viele ungeklärte epizootiologische Fragen offen, um eine eindeutige Aussagen treffen zu können. Die Besonderheiten der labordiagnostischen Parameter, die in den eigenen Untersuchungen bestimmt werden, bestätigen im wesentlichen die Werte von Untersuchungen aus der Wildbahn. Bei der Auswertung der Todesursachen stehen mit 37 % ebenfalls Störungen des Verdauungsapparates im Vordergrund. Ein weiterer Schwerpunkt sind mit 29 % Störungen des Respirationsapparates, die im klinischen Geschehen eine unbedeutende Rolle spielen. In menschlicher Obhut und in der Wildbahn sind Pasteurella sp. maßgeblich am Pneumoniegeschehen beteiligt. Die meisten Verluste treten während der Aufzuchtphase auf, so daß die Überlebenswahrscheinlichkeit zu Beginn der Geschlechtsreife für Männchen bei 29,5 % und für Weibchen bei 40,3 % liegt. Der Konzentratfutteranteil der Fütterung sollte günstiger über den Tag verteilt und nicht als Erstfutter am Morgen verabreicht werden. Die Fütterung von Rauhfutter sollte in überdachten Raufen erfolgen. Der annuale Zyklus der Nahrungsveränderung in der Wildbahn – mit der Zielstellung der Senkung der Aufzuchtverluste – sollte durch höhere Rohproteinanteile in der Ration ab April wenigstens partiell simuliert werden. Die Verabreichung von Supplementen ist sorgfältig zu kontrollieren, um einen Abusus zu vermeiden. Die Analyse der Populationsdynamik hat die stetige Überalterung der Bestände ausgewiesen, die zu langsamen Generationsfolgen und zum Zusammenbruch von Populationen geführt hat. Für die wildbahnunabhängige Erhaltung von Ovis d. dalli in menschlicher Obhut ist es notwendig, mit dem stattfindenten Inzuchtprozeß gezielt umzugehen. Insbesondere ist zur Vorbeuge von hereditären Störungen eine Anpaarung mit nur einem Bock über einen längeren Zeitraum zu vermeiden. Bei der Gehegegestaltung sind komplizierte Aufbauten zu vermeiden, da sie möglicherweise ein erhöhtes Verletzungsrisiko in sich bergen. Als vorteilhalft werden Stallungen mit mehreren Zugängen, Sichtblenden durch Strukturierung des Geheges und Verhinderung des direkten Besucherkontaktes erkannt. Für die Reduzierung von Stressoren in der Herde – insbesondere während der Lammsaison – sind Muttergruppen nur während der Brunft gemeinsam mit geschlechtsreifen Böcken zu halten. / It is the goal of this study to research the important factors that would contribute to a better care of Ovis d. dalli – a species which is still rather prone to disease in human care. Therefore the keeping of Ovis d. dalli was studied in three German zoological gardens with respect to incidence rates, causes of death, annual distribution of births, population dynamics, feeding, and enclosure design. Furthermore, reference values for laboratory parameters in healthy animals could be gained. The incidence rate (cases of disease per annum) is recommended as criterion for the evaluation of the current health state of a flock. In this study the total incidence rate is 1.09 cases/annum, whereby an increase in the incidence rate could be documented for the periods of keeping. The comparison of incidence rates shows that the main areas of healthconcerns are located in the digestive system, the skeletal and muscular system, and in females abortions. As a particularly serious event paratuberculosis in two stocks needs to be mentioned. Further important disorders include Chorioptes mange, Ostertagia infection and systemic infection in young animals. Due to many unsolved epizootiological issues and too small groups, the evaluation of the effectiveness of vaccines defies definite and conclusive interpretation. The specific pattern of laboratory values, which were determined in the investigations of this study, confirm basically the values drawn from investigations in the wild. The analysis of deaths also shows that with 37 %disorders of the digestive system are a main area of concern. Another area of concern are disorders of the respiratory system with 29 %, which play a less important role in clinical cases. In human care as well as in the wild primarily Pasterurella sp. are involved in pneumonia cases. The highest losses occur during the rearing stage so that the probability of survival at the beginning of maturity is 29.5 % in males and 40.3 % in females. The portion of concentrated food in the feed should be better spread out throughout the whole day and not be given all at once with the first morning feed. The feeding of roughage should be offered in troughs with coverd shelters. In order to lower the number of lossses during rearing, the annual cycle of food changes in the wild should be at least partially copied by feeding higher portions of crude protein starting in April. The adding of supplements needs to be carefully controlled to prevent abuse. The analysis of population dynamics reveals a continuous increase in the percentage of old animals resulting in slower alternation rates of generations and the breakdown of populations. In order to keep Ovis d. dalli successfully in human care – independent from the wild, it is imperative to pay the current inbreeding the required attention. To prevent hereditary disorders it is particularly important to avoid breeding with only one ram over longer periods of time. Enclosure design should abstain from sophisticated structures because they seem to increase the risk of injury. As advantageous the following features could be identified: shelters with several entrances, structuring of the enclosure in such a way that visibility is limited and direct contact with visitores is prevented. To reduce stress in the flock, especially during lambing season, groups of ewes are to be kept with mature rams only during rutting season.

Hintergrund: Angaben zu Inzidenz und Prävalenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland fehlen bisher, die Daten des im Jahr 2000 gegründeten Sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche wurden bisher nicht veröffentlicht. Bei internen Diskussionen der Registerdaten zeigte sich stets eine nicht erklärbare abfallende altersspezifische Inzidenz der CED ab dem 15. Lebensjahr. Es wurde vermutet, dass einige ältere Jugendliche ausschließlich von Erwachsenengastroenterologen betreut wurden und bei einigen Adoleszenten eine längere diagnostische Latenz zur Diagnosestellung nach dem 18. Lebensjahr führte. Patienten und Methoden: Zur Prüfung der Thesen wurden alle gastroenterologisch tätigen Internisten in Leipzig aufgesucht und Patienten eingeschlossen, bei denen bis zum 26. Lebensjahr in den Jahren 2005-2009 eine CED endoskopisch neu diagnostiziert wurde. Die Auswertung des Sächsischen CED-Registers erfolgte hinsichtlich Inzidenz, Prävalenz, Geschlechterverteilung und diagnostischer Latenz im Zehnjahreszeitraum 2000-2009. Ergebnisse: Es wurden tatsächlich einige Jugendliche vor dem 18. Lebensjahr ausschließlich von Internisten betreut und nicht an das Register gemeldet. Die korrigierte Inzidenz von CED bei Patienten bis zum 18. Lebensjahr in Leipzig lag um 37 % höher als im Register angegeben. Nach dem 15. Lebensjahr wurde – ebenfalls in Abweichung zu den Registerdaten – ein kontinuierlicher Anstieg der altersspezifischen Inzidenz bis zum 18. Lebensjahr registriert. Es zeigte sich eine Tendenz zur längeren diagnostischen Latenz bei Adoleszenten, die sich jedoch nicht statistisch sichern ließ. Bis zum 15. Lebensjahr wurden nahezu alle Patienten im CED-Register erfasst.:INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1.1 Definition chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 1.1.1 Morbus Crohn 1.1.2 Colitis ulcerosa 1.1.3 Colitis indeterminata 1.1.4 Mikroskopische Kolitis 1.2 Ätiologie und Pathogenese 1.2.1 Genetik 1.2.2 Immunologie / Barrierestörung 1.2.3 Hygienehypothese 1.3 Klinische Symptome 1.4 Diagnostik 1.4.1 Anamnese und körperliche Untersuchung 1.4.2 Labordiagnostik 1.4.3 Bildgebung 1.4.4 Endoskopie 1.5 Therapie 2. AUFGABENSTELLUNG 3. PATIENTEN UND METHODEN 3.1 Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 3.2 In Leipzig betreute Patienten mit CED bis zum 26. Lebensjahr 3.3 Sächsisches CED-Register und zweite Datenquelle Leipzig 3.3.1 Sächsisches CED-Register 3.3.2 Zweite Datenquelle Leipzig 3.3.3 Junge Patienten mit CED in Leipzig bis zum 26. Lebensjahr 3.3.4 Sächsisches CED-Register und junge Patienten mit CED in Leipzig bis zum 26. Lebensjahr 3.4 Software und statistische Analysen 4. ERGEBNISSE 4.1 Sächsisches CED-Register im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.1 Epidemiologie 4.1.1.1 Patienten 4.1.1.2 CED-Inzidenz bei Kindern und Jugendlichen in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.1.3 CED-Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.2 Alter bei Diagnosestellung der Kinder und Jugendlichen mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.3 Geschlecht der Kinder und Jugendlichen mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.4 Kinder und Jugendliche mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 – Lokalisation der Darmentzündung bei Diagnosestellung 4.1.4.1 Lokalisation der Darmentzündung bei Patienten mit CU zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.1.4.2 Lokalisation der Darmentzündung bei Patienten mit MC zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.1.5 Kinder und Jugendliche mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 – Diagnostische Latenz 4.1.5.1 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zu den Krankheitsgruppen 4.1.5.2 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zum Erkrankungsalter 4.1.5.3 Diagnostische Latenz und Lokalisation der Darmentzündung 4.2 In Leipzig betreute Patienten mit CED bis zum 26. Lebensjahr im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.1 Patienten 4.2.2 Alter bei Diagnosestellung der jungen Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.3 Geschlecht der jungen Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.4 Junge Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 – Lokalisation der Darmentzündung bei Diagnosestellung 4.2.4.1 Lokalisation der Darmentzündung bei Colitis ulcerosa-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.2.4.2 Lokalisation der Darmentzündung bei Morbus Crohn-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.2.5 Junge Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 – Diagnostische Latenz 4.2.5.1 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zu den Krankheitsgruppen 4.2.4.2 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zum Erkrankungsalter 4.2.5.3 Diagnostische Latenz und Lokalisation der Darmentzündung 4.3 Untersuchung junger Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 als mögliche zweite Datenquelle des Sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche 4.3.1 Altersstruktur der Leipziger Patienten mit CED, die im Zeitraum 2005 bis 2009 an das Sächsische CED-Register gemeldet wurden 4.3.2 Tatsächliche Altersstruktur der Leipziger Kinder und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen mit CED im Zeitraum 2005 bis 2009 nach Ergänzung durch die zweite Datenquelle 4.3.3 Tatsächliche Inzidenz der CED bei Kindern und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 nach Ergänzung durch die zweite Datenquelle 5. DISKUSSION 6. ZUSAMMENFASSUNG 7. LITERATUR 8. ANHANG

Purpose: We determined the indication, outcome and risk factors of single and multiple hematopoietic stem cell transplantation(s) (HSCT) in children and adolescents mostly with advanced disease. Methods: Forty-one out of 483 patients (8.5%; median age 9 years) diagnosed at the University of Leipzig with haematological and oncological diseases required HSCT from 1999 to 2011. Results: Patients had overall survival (OS) of 63±10% and 63±16%, event-free survival (EFS) of 57±10% and 42±16%, relapse incidence (RI) of 39±10% and 44±18% and non-relapse mor-tality (NRM) of 4±4% and 13±9% at 10-years after one or more HSCT for allogeneic and autologous HSCT, respectively. One patient in complete remission (CR)1 and five with advanced disease received two HSCT. Four of the six patients maintained/achieved CR for a median of 13 months. Three died of progression and one of NRM. Two patients had a third HSCT and one survived in CR +231 days after HSCT. Risk factors for OS and EFS were disease stage at HSCT and EBMT risk-score. Center (paediatric or JACIE accredited paediatric/adult) was not a determinant for survival. Conclusion: Paediatric single and multiple HSCT are important curative approaches for high-risk malignant diseases with low NRM. Efforts to reduce high RI remain the major aim.:Bibliographic description 3 Introduction: 4 Infections 6 Veno-occlusive disease (VOD) 7 Graft rejection 7 Graft-versus Host Disease (GvHD) 8 Non-relapse mortality (NRM) 9 Relapse of the underling disease 9 Indications for HSCT 10 HSCT in Children. 10 Research questions: 12 Publication 13 Discussion 22 Future developments 25 References 26 Abbreviations 28 Summary 29 Zusammenfassung 33 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 38 Curriculum vitae 39 Acknowledgement 42

Purpose: We determined the indication, outcome and risk factors of single and multiple hematopoietic stem cell transplantation(s) (HSCT) in children and adolescents mostly with advanced disease. Methods: Forty-one out of 483 patients (8.5%; median age 9 years) diagnosed at the University of Leipzig with haematological and oncological diseases required HSCT from 1999 to 2011. Results: Patients had overall survival (OS) of 63±10% and 63±16%, event-free survival (EFS) of 57±10% and 42±16%, relapse incidence (RI) of 39±10% and 44±18% and non-relapse mor-tality (NRM) of 4±4% and 13±9% at 10-years after one or more HSCT for allogeneic and autologous HSCT, respectively. One patient in complete remission (CR)1 and five with advanced disease received two HSCT. Four of the six patients maintained/achieved CR for a median of 13 months. Three died of progression and one of NRM. Two patients had a third HSCT and one survived in CR +231 days after HSCT. Risk factors for OS and EFS were disease stage at HSCT and EBMT risk-score. Center (paediatric or JACIE accredited paediatric/adult) was not a determinant for survival. Conclusion: Paediatric single and multiple HSCT are important curative approaches for high-risk malignant diseases with low NRM. Efforts to reduce high RI remain the major aim.

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