L'analyse quantitative de la perfusion myocardique, i.e. l'estimation d'indices de perfusion segmentaires puis leur confrontation à des valeurs normatives, constitue un enjeu majeur pour le dépistage, le traitement et le suivi des cardiomyopathies ischémiques --parmi les premières causes de mortalité dans les pays occidentaux. Dans la dernière décennie, l'imagerie par résonance magnétique de perfusion (IRM-p) est la modalité privilégiée pour l'exploration dynamique non-invasive de la perfusion cardiaque. L'IRM-p consiste à acquérir des séries temporelles d'images cardiaques en incidence petit-axe et à plusieurs niveaux de coupe le long du grand axe du cœur durant le transit d'un agent de contraste vasculaire dans les cavités et le muscle cardiaques. Les examens IRM-p résultants présentent de fortes variations non linéaires de contraste et des artefacts de mouvements cardio-respiratoires. Dans ces conditions, l'analyse quantitative de la perfusion myocardique est confrontée aux problèmes complexes de recalage et de segmentation de structures cardiaques non rigides dans des examens IRM-p. Cette thèse se propose d'automatiser l'analyse quantitative de la perfusion du myocarde en développant un outil d'aide au diagnostic non supervisé dédié à l'IRM de perfusion cardiaque de premier passage, comprenant quatre étapes de traitement : -1.sélection automatique d'une région d'intérêt centrée sur le cœur; -2.compensation non rigide des mouvements cardio-respiratoires sur l'intégralité de l'examen traité; -3.segmentation des contours cardiaques; -4.quantification de la perfusion myocardique. Les réponses que nous apportons aux différents défis identifiés dans chaque étape s'articulent autour d'une idée commune : exploiter l'information liée à la cinématique de transit de l'agent de contraste dans les tissus pour discriminer les structures anatomiques et guider le processus de recalage des données. Ce dernier constitue le travail central de cette thèse. Les méthodes de recalage non rigide d'images fondées sur l'optimisation de mesures d'information constituent une référence en imagerie médicale. Leur cadre d'application usuel est l'alignement de paires d'images par appariement statistique de distributions de luminance, manipulées via leurs densités de probabilité marginales et conjointes, estimées par des méthodes à noyaux. Efficaces pour des densités jointes présentant des classes individualisées ou réductibles à des mélanges simples, ces approches atteignent leurs limites pour des mélanges non-linéaires où la luminance au pixel s'avère être un attribut trop frustre pour permettre une décision statistique discriminante, et pour des données mono-modal avec variations non linéaires et multi-modal. Cette thèse introduit un modèle mathématique de recalage informationnel multi-attributs/multi-vues générique répondant aux défis identifiés: (i) alignement simultané de l'intégralité de l'examen IRM-p analysé par usage d'un atlas, naturel ou synthétique, dans lequel le cœur est immobile et en utilisant les courbes de rehaussement au pixel comme ensemble dense de primitives; et (ii) capacité à intégrer des primitives image composites, spatiales ou spatio-temporelles, de grande dimension. Ce modèle, disponible dans le cadre classique de Shannon et dans le cadre généralisé d'Ali-Silvey, est fondé sur de nouveaux estimateurs géométriques de type k plus proches voisins des mesures d'information, consistants en dimension arbitraire. Nous étudions leur optimisation variationnelle en dérivant des expressions analytiques de leurs gradients sur des espaces de transformations spatiales régulières de dimension finie et infinie, et en proposant des schémas numériques et algorithmiques de descente en gradient efficace. Ce modèle de portée générale est ensuite instancié au cadre médical ciblé, et ses performances, notamment en terme de précision et de robustesse, sont évaluées dans le cadre d'un protocole expérimental tant qualitatif que quantitatif

Lors d'examens IRM des agents de contraste sont utilisés afin d'affiner les diagnostics. Ces agents sont constitués d'un ion paramagnétique, la plupart du temps le gadolinium, chélaté par un ligand linéaire ou macrocyclique afin d'éviter tout relargage et donc toute toxicité. Dans cette thèse, nous étudions les propriétés magnétiques de complexes de gadolinium. Ces propriétés magnétiques influencent la relaxation d'une molécule d'eau coordinée à l'ion central, relaxation à l'origine des contrastes visibles sur les images IRM. Nous nous sommes intéressés à l'agent de contraste commercial ProHance ainsi qu'à des systèmes dérivés. Après avoir réalisé des simulations de dynamique moléculaire ab initio des espèces à étudier, et les avoir analysées, nous avons sur ces systèmes des calculs de structure électronique explicitant les interactions hyperfines en jeu au sein du système, ainsi que le Zero-Field Splitting. Il a ainsi été possible de définir un tenseur hyperfin moyen pour chacun des systèmes étudiés. De plus, une décomposition du terme en fonction de variables collectives géométriques a permis d'expliciter l'origine des fluctuations rapides du tenseur hyperfin dans le cas du ProHance. Enfin, le ZFS a été décomposé en un terme dit transitoire et un terme dit statique. Ceci permettra par la suite de modéliser la relaxation électronique des systèmes étudiés et la relaxation du proton de la molécule d'eau coordinée.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le cancer de la prostate est la tumeur cancéreuse la plus fréquente chez l'homme. Quand la prostate reste en place et subit un traitement par irradiation, le PSA diminue lentement et progressivement pour atteindre son nadir parfois 18 à 24 mois après la fin de l'irradiation sans hormonothérapie. Avec une hormonothérapie associée, le PSA chute brutalement sans qu'il soit possible de discerner l'impact respectif de l'hormonothérapie et de l'irradiation sur le PSA. La valeur de PSA idéale devant être atteinte après irradiation et le délai d'apparition idéal de ce nadir sont inconnus. Même quand une valeur satisfaisante du nadir du PSA a été atteinte, des fluctuations du PSA au cours du temps sont présents avec un effet " rebond " dans 20 à 40% des cas.La spectroscopie du proton par RMN permet d'évaluer les concentrations de Choline, métabolite dont la concentration est souvent augmentée en cas de processus tumoral, et les concentrations de Citrate. La synthèse et l'oxydation du Citrate sont des éléments déterminants du métabolisme normal, des capacités fonctionnelles, de croissance, de reproduction et de survie des cellules prostatiques. L'objectif de notre travail était d'évaluer la faisabilité de la spectroscopie 3D du proton par RMN sur l'ensemble de la glande prostatique à 3T sans antenne endorectale chez des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par une irradiation, avec ou sans hormonothérapie. Dans un premier temps, nous avons établi une classification des spectres en 5 classes (bénin à malin), à partir d'un groupe témoin de patients traités par prostatectomie radicale. Cette classification nous a permis de mettre en évidence une forte corrélation entre la présence de spectres pathologiques, le volume tumoral métabolique établit à partir de la classification prédéfinie et les facteurs pronostiques validés du cancer de la prostate qui sont utilisés dans la pratique clinique. Parallèlement, un protocole prospectif de recherche clinique visant à Evaluer la Réponse après une Irradiation par Spectroscopie (ERIS) a été mis en place pour surveiller les patients irradiés, avec ou sans hormonothérapie, par la réalisation répétée d'une IRM multiparamétrique pendant 2 ans. Des résultats préliminaires nous ont permis d'observer une corrélation entre la valeur de Choline sécrétée par la prostate en totalité et la valeur du PSA obtenue un an après irradiation. Avec plus de recul, nous avons observé une forte corrélation entre la valeur du PSA à 1 an et les valeurs de Choline et de Citrate sécrétés par la prostate, 3 mois après la fin d'une irradiation, alors que l'ADC en IRM de diffusion et la valeur de la pente reflétant la prise de contraste mesurée sur une IRM de perfusion dynamique n'étaient pas corrélés au PSA.L'ensemble de ces résultats confirme que la concentration de Choline évaluée à 3 mois parait plus pertinente que la valeur du PSA pour prédire précocement la réponse thérapeutique. La diminution du métabolisme du Citrate pourrait être un nouveau biomarqueur de la radiosensibilité individuelle des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par irradiation

La carotide est une artère très importante, car elle a pour fonction, principale avec le tronc basilaire d'irriguer le cerveau. Le flux sanguin dans cette région est complexe durant un cycle cardiaque. Les différentes formes de flux et en particulier le vortex ont rarement été discutés auparavant, et le battement de la paroi n'est pas pris en compte. Ce travail de thèse est une contribution pour comprendre l'évolution du vortex et les éléments qui l'influencent, en particulier les battements de parois, pour une recherche expérimentale au niveau de modèles de la bifurcation carotidienne. Les fantômes de carotide avec une transparence et une élasticité des parois artérielles proches de la réalité ont été réalisés par la technique de prototypage rapide. La description des phénomènes de flux et de vortex ont été réalisée dans les fantômes rigide et souple des carotides essentiellement de deux manières : longitudinalement par caméra rapide et transversalement par IRM. Une plateforme économique de PIV a été établie pour quantifier précisément le comportement du vortex avec des vecteurs de vitesse. Une méthode de segmentation de région de vortex et une analyse quantitative ont été mises au point pour étudier leur évolution durant le cycle cardiaque par IRM. La reproductibilité du vortex a été validée par une approche statistique. Les paramètres influençant le comportement des vortex dans les fantômes souple et rigide ont été étudiés. Enfin, une étude de faisabilité sur les vortex dans les fantômes en forme de carotide réelle a été réalisée pour la première fois.

Le cancer est un problème de santé publique dans le monde entier et d'importantes ressources en soins de santé sont dépensées pour le diagnostic. Plus précoce sera le dépistage des tumeurs, meilleures sont les chances de rémission sans rechute. Les techniques d'imagerie permettent de suivre l'évolution du traitement et de réorienter la stratégie en cas d'échec. En combinaison avec des agents de contraste ciblés, les modalités d'imagerie permettent même de sonder les structures à l'échelle moléculaires ce qui pourrait laisser envisager un traitement personnalisé du cancer [1, 2]. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) et l'échographie sont deux techniques complémentaires et non invasives qui permettent la détection de plusieurs cancers (sein, colon, cerveau ...). L'échographie est rentable, portable et fournit, en temps reel, des informations anatomiques. L'IRM profite d'une pénétration profonde dans les tissus mous, d'un contraste élevé et d'une meilleure sensibilité que l'échographie [3]. Néanmoins, l'utilisation de ces techniques en combinaison avec des agents de contraste est difficile, surtout parce que la concentration locale atteint dans la tumeur est souvent inférieure à la plage de sensibilité de détection [4]. Au cours des 20 dernières années, les agents de contraste multifonctionnels ont été construits sur mesure pour atteindre une accumulation préférentielle dans les tissus malades [5]. Dans cette étude, des stratégies de ciblage passif et actif de la tumeur ont été envisagées pour renforcer la concentration locale de nanocapsules polymère, contenant un noyau liquide de bromure de perfluorooctyle (PFOB). L'approche de ciblage passif est basée sur l'effet de pénétration et la rétention accrue (EPR). Les nanocapsules doivent avoir un diamètre inférieur à 400nm une demi-vie plasmatique prolongée. L'approche de ciblage actif est basée sur la reconnaissance spécifique d'un ligand pour une cible biologique surexprimée par la tumeur ou la néovascularisation. Pour le ciblage passif, les nanocapsules ont été préparées avec PLGA-b-PEG par un procédé d'émulsion-évaporation. La morphologie cœur-couronne a été confirmée par RMN du Fluor et cryo microscopie électronique. La surface des nanocapsules est densément couverte par des chaînes de PEG qui adoptent une conformation en brosse, telle qu'évaluée par XPS et diffusion des neutrons aux petits angles. La furtivité des nanocapsules a été démontrée in vitro par des mesures d'activation du complément et in vivo par une étude cinétique de la capture hépatique, réalisée après l'administration intraveineuse de nanocapsules chez la souris nude. L'imagerie des tumeurs, par IRM du Fluor, a révélé que seulement 1% de la dose injectée a été accumulée dans le tissu malade. Par échographie aucun réhaussement du contraste n'a été observé. Ainsi, une autre approche de ciblage a été nécessaire afin d'augmenter l'accumulation des nanocapsules au sein de la tumeur. Les nanocapsules ont été fonctionnalisées avec un peptide RGD (Arginine-Glycine-Acide aspartique afin de cibler les intégrines avß3, qui sont des protéines transmembranaires surexprimées par les néovaisseaux. Deux stratégies, appelées bottom-up et top-down, ont été élaborées pour mener à une décoration satisfaisante du peptide à la surface des nanocapsules. L'efficacité du couplage a été mesurée par RMN du proton. La morphologie des nanocapsules a été étudiée par CryoTEM.

L'objectif de ce travail a été la préparation de nanoparticules pour l'administration intratumorale. Ladouble functionalisation de ces nanoparticules est rapidement approuve comme extrement intéressant, car ellespeuvent être utilisé pour le diagnostic in vivo et la thérapie (théranostics). Pour réaliser ce type desnanoparticules, l'oxyde de fer a été choisi comme agent de contraste pour une utilisation en imagerie parrésonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de cellules cancéreuse. Les nanoparticules d'oxyde de fer ont étépréparées dans des milieux aqueux et organique. La méthode d'émulsification multiple suivie de l'évaporationde solvant a été utilisée pour l'encapsulation concomitante d'un principe actif et des nanoparticules de l'oxydede fer. Tous les paramètres affectant la taille des nanoparticules pendant le procédé ont été étudiés en utilisantune molécule active hydrophile modèle (une dérivative de la Stilbene) et le protocole standard a ensuite étéévalué. Dans une seconde étape, les particules d'oxyde de fer ont été encapsulées par la même méthoded'émulsion évaporation et entièrement caractérisées en termes de morphologie, taille, magnétisation, etcomposition chimique. La visualisation in vitro des particules modèles a été réalisée par IRM et comparée a unproduit commercial à base de Gadolinium (Gd). D'autre part, la quantité nécessaire d'oxyde de fer permettantune bonne visualisation par IRM a été déterminée par une étude in vivo menée sur des souris. Enfin la doubleencapsulation d'oxyde de fer avec une molécule anticancéreuse a été effectuée par la méthode développée, laformulation obtenue a été entièrement caractérisée.

L'IRM de diffusion (IRMd) est une modalité d'imagerie médicale qui suscite un intérêt croissant dans la recherche en neuro-imagerie. Elle permet d'apporter in vivo des informations nouvelles sur les micro-structures locales des tissus. En chaque point d'une acquisition d'IRMd, la distribution des directions de diffusion des molécules d'eau est modélisée par un tenseur de diffusion. La nature multivariée de ces images requiert la conception de nouvelles méthodes de traitement adaptées. Le contexte de cette thèse est l'analyse automatique de changements longitudinaux intra-patient avec pour application le suivi de pathologies neuro-dégénératives. Notre recherche a ainsi porté sur le développement de nouveaux modèles et tests statistiques permettant la détection automatique de changements sur des séquences temporelles d'images de diffusion. Cette thèse a ainsi permis une meilleure prise en compte de la nature tensorielle des modèles d'ordre 2 (tests statistiques sur des matrices définies positives), une extension vers des modèles d'ordre supérieur et une gestion plus fine des voisinages sur lesquels les tests sont menés, avec en particulier la conception de tests statistiques sur des faisceaux de fibres.

Le diagnostic de la maladie d'" Alzheimer " (MA) repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques, démontrant d'importants déficits mnésiques en lien avec l'atrophie de l'hippocampe. Parallèlement à cela, l'existence d'une atteinte précoce de l'amygdale a très récemment été proposée dans une série d'études, suggérant que cette structure pourrait être un marqueur neuro-anatomique de l'entrée dans la maladie. Les études ayant évalué les répercussions émotionnelles de ces atteintes amygdaliennes n'ont néanmoins pas permis d'aboutir à l'identification d'un profil convergent de déficits. L'objectif de cette thèse a donc été de démontrer l'existence d'une atteinte de l'amygdale à un stade précoce de la MA entrainant des modifications des traitements émotionnels. Dans une première étude en neuroimagerie structurelle, nous avons montré des arguments robustes quant à l'existence d'atteintes anatomiques de l'amygdale chez des patients légèrement atteints par la maladie. L'amplitude de cette atrophie s'est avérée être un indicateur particulièrement sensible du niveau général d'atteintes cognitives mesurées chez nos patients. Dans les études suivantes, nous nous sommes intéressés aux répercussions de cette atteinte sur des activités cognitives sous-tendues plus directement par le fonctionnement de cette structure : les traitements émotionnels. Par l'élaboration d'une méta-analyse, nous avons pu identifier un déficit précoce de la reconnaissance des émotions. Nous avons de plus démontré que les troubles cognitifs des patients expliquaient en partie le déficit émotionnel, sans toutefois l'expliquer dans sa totalité. Enfin, une série d'études comportementales et en neuroimagerie fonctionnelle, a permis de confirmer que les atteintes anatomiques s'accompagnaient bien d'un dysfonctionnement de l'amygdale entrainant des déficits émotionnels, en particulier dans les mécanismes à l'origine de l'extraction spontanée de la saillance émotionnelle. L'ensemble de nos données convergent vers l'idée que l'atteinte amygdalienne et les altérations des mécanismes émotionnels seraient une piste prometteuse afin de préciser le diagnostic actuel de la MA.

Ce travail étudie les corrélats cérébraux de l'adaptation de la parole et de la motricité oro-faciale après l'exérèse chirurgicale d'une tumeur intra-orale. Une attention particulière est portée à la recherche de corrélats révélant une redéfinition des buts de la tâche, une réorganisation de la coordination motrice, et une modification des représentations internes du système moteur.Trois tâches ont été étudiées : production de mouvements oro-faciaux silencieux ; production de voyelles ; production de syllabes. Les activités cérébrales ont été mesurées par IRM fonctionnelle au cours de 4 sessions, en pré-opératoire, puis 1 mois, 3 mois et 9 mois après la chirurgie. Onze patients et onze sujets sains ont été enregistrés. Pour les patients, trois types de données informant sur leur récupération motrice ont été acquis aux mêmes périodes : données praxiques ; signal acoustique de parole ; auto-évaluation de la qualité de parole. Trois analyses statistiques ont été menées sur les données cérébrales : (1) une analyse " cerveau entier " sur les amplitudes des activations ; (2) une analyse de la localisation de l'activation principale dans le cortex moteur primaire ; (3) une analyse en régions d'intérêt dans le réseau cérébral de la parole, via un modèle linéaire général dans lequel le facteur Groupe (Patients/Sains) a été remplacé par une covariable continue, l'" Indice d'Adaptation Motrice " ou " IAM ", mesurant le niveau de dégradation de la parole, puis son amélioration dans les mois suivants l'opération. Les effets et les interactions des facteurs Groupe (ou IAM), Session et Tâche sur la variable dépendante ont ainsi été mesurés. Toutes tâches et toutes sessions confondues, les patients se distinguent des sujets sains par une activité cérébrale plus faible dans les zones sensori-motrices oro-faciales. Des effets de la session sont observés pour toutes les tâches, pour les patients et les sujets sains. Seules les tâches de motricité silencieuse et de production des voyelles révèlent des effets de la session sur l'activité cérébrale significativement différents pour les patients et les sujets sains. Ainsi, pour la motricité silencieuse, 1 mois après l'opération, les patients montrent, pour la tâche linguale, une forte activité dans le Lobule Pariétal Supérieur (LPS) et dans le Cortex Pré-Frontal Dorso-Latéral (CPFDL). Pour les voyelles, 3 mois après la chirurgie, l'activité cérébrale des patients décroît dans le cervelet et croît fortement dans le Lobule Pariétal Inférieur ; de 3 à 9 mois après la chirurgie, l'activité croît dans les zones motrices (Cortex Moteur Primaire et Aire Motrice Supplémentaire) et elle décroît dans le Gyrus Temporal Supérieur. Les patients montrent aussi 1 mois après l'opération, tous articulateurs confondus, une localisation plus dorsale de l'activité dans le Cortex Moteur Primaire. Pour des tâches motrices silencieuses, nos observations suggèrent que, immédiatement après l'opération, les patients pourraient réactualiser leur modèle interne du système moteur (activité dans le LPS), devenu imprécis, tout en ré-élaborant leurs stratégies de coordination (activité dans le CPFDL). Pour la production des voyelles, tâche plus complexe et plus précise, nos résultats suggèrent que 3 mois après l'opération, les patients utiliseraient moins les modèles internes devenus trop imprécis. Le retour à une activation forte dans les zones motrices 9 mois après l'intervention suggère que l'adaptation de la production des voyelles est quasiment achevée, et la baisse concomitante de l'activation dans le cortex auditif est cohérente avec l'hypothèse qu'il existerait de nouveau une adéquation entre la copie d'efférence auditive et le feedback auditif externe. Pour la production de syllabes, les résultats sont les moins pertinents parmi les 3 tâches. Une réorganisation plus tardive, au-delà de 9 mois, due à la plus grande complexité de la tâche, pourrait en être une explication potentielle.