Au cours des dernières années, l’imagerie médicale est devenue l’une des techniques les plus puissantes dans le domaine du diagnostic médical et des recherches biomédicales. Avec le développement de l’imagerie moléculaire, les sondes sensibles permettant l’imagerie multimodale des événements moléculaires sont alors nécessaires.Dans ce travail, nous présentons la conception et la synthèse des complexes de lanthanides dans le but de développer des agents de contraste intelligents pour la détection de l’activité enzymatique par IRM (T1/CEST) et l’imagerie optique. Les complexes conçus s’articulent autour d’un chélate de lanthanide macrocyclique joint avec une amino pyridine qui est liée à un déclencheur enzymatique sensible (e.g. galactoside) par un espaceur auto-immolatif. Celui-ci est censé modifier temporairement, en fonction de la présence d’enzyme, les propriétés magnétiques et photo-physiques du complexe. Le concept a été validé sur un composé modèle sans déclencheur. Bien qu’aucune différence de relaxation n’ait été observée entre les modèles de forme enzymatique activée et non-activée qui empêche l’utilisation de T1-IRM, des effets ParaCEST différents dépendant du lanthanide, ont été observé. En outre, un effet CEST inconnu a été affecté à la fonction carbamate. Des études photo-physiques préliminaires ont montré également des propriétés différentes des deux formes et ont confirmé le potentiel de ces complexes comme agents de contraste enzymatiques sensibles bimodals. La synthèse de la sonde enzymatique sensible a été tenté par trois voies différentes et a finalement été effectué dans un processus de treize étape qui restait à être optimisé. Une étude sur la relation ‘structure-activité’ a été lancée avec la synthèse des isomères de position sur la pyridine du composé modèle / Over the last decade, medical imaging has evolved into one of the most powerful technique in diagnostic clinical medicine and biomedical researches. With the development of molecular imaging responsive probes allowing multimodal imaging of molecular events are then required.In this work, we present the design and the synthesis of lanthanide complexes with the aim of developing smart contrast agents for the detection of enzyme activity by MRI (T1 / CEST) and Optical Imaging. The designed complexes are built around a macrocyclic lanthanide chelate appended with an amino pyridine which is linked to an enzyme-sensitive trigger (e.g. galactoside) via a self-immolative linker. The latter is supposed to modify temporarily and in an enzyme dependent way the magnetic and photo-physical properties of the complex. The concept was first validated on a model compound without trigger. Although no difference of relaxivity was observed between models of the enzyme-activated and non-activated forms precluding the use in T1-MRI, different paraCEST effects were observed and found dependent on the lanthanide. Moreover, a previously unknown CEST effect was assigned to a carbamate function. Preliminary photo-physical studies showed also a different behavior of the two forms and confirmed the potentiality of these complexes as enzyme responsive bimodal contrast agent. The synthesis of the enzyme-responsive probe has been attempted by three different pathways and was finally achieved in a thirteen-step process which remained to be optimized. A “structure activity” relationship study has been initiated with the synthesis of positional isomers on the pyridine of the model compound

Le magnétisme est une propriété physique et intrinsèque de la matière, les matériaux paramagnétiques peut être utilisé pour la recherche chimique et biologique. Le changement du magnétisme d'une molécule qui peut être détectée par RMN ou ESR IRM représente un changement des conditions environnementales causées par certains analytes. Ainsi, elle est une alternative de méthodes typiques basées sur les propriétés optiques et elle attire les grands intérêts pour la recherche. La première partie introduit le magnétisme de la matière et l'IRM comme un outil indispensable dans le diagnostic modernes grâce à leur information claire et précise et les avantages de toxicité faible et de haute résolution spatiale. Le principe d'IRM et les facteurs influençant le temps de relaxation des protons de l'eau ont également été expliquées, suivie par l'élaboration de stratégies pour concevoir des sondes IRM puis la présentation des avantages de fer (II) et TACN qui a conduit à l'introduction de l'oeuvre précédente dans notre groupe. Ensuite, les avantages de la faible osmolarité et le dédouanement rapide de CAs électroneutre d'IRM rapporté dans les littératures ont été présentés alors le projet de doctorat a été proposé. La deuxième partie introduit deux stratégies pour atteindre l'électroneutralité selon les valeurs de pKa de l'acide pyridylcarboxylique et pyrimidinedione, qui a été suivie par le design, la synthèse et les études sur les propriétés basique de complexes cibles. Le TACN macrocyclique a été synthétisé à grande échelle qui nécessite beaucoup des compétences expérimentales, puis l'TACN monoalkylé a été préparé en une excellente pureté grâce aux méthodes explorées pour former leurs chlorhydrates. Quatre groupes (COOBn, COOEt, CONH2, CON(Me)(OMe)) pour fournir l'acide carboxylique sur le cycle pyridine et trois voies (deux alkylations et une amination réductrice) pour sa combinaison avec TACN sont essayés. Les ligands portant les groupes ester d'éthyle sont obtenus qui ont été ensuite hydrolysé dans des conditions acides pour la complexation avec le fer (II), et les complexes obtenus ont été caractérisées par HRMS et celui-ci avec bas spin a ses 1H RMN et diffraction des rayons X. Tous deux ont été utilisé pour la mesure de leurs propriétés telles que relaxivités, moment magnétique, UV-vis absorptions, pH titration, la cytotoxicité, et voltammogramme cyclique. Les résultats ont montré qu'ils ont leurs propres relaxivités raisonnables, relativement faible cytotoxicité et une grande stabilité dans les milieux physiologiques, ce qui implique leur application potentielle dans le design de sondes d'IRM. Les complexes de type N6 et N5O1 portant quatre groupes méthoxyles basés sur la pyrimidine sont synthétisés et celui de type N6 a montré l'état de haut spin selon son analyse DRX. La déprotection du ligand N6 a réussi après de nombreuses méthodes essayées, mais la condition doit être contrôlée strictement et sa complexation est suggéré dans la présence d'un base pour améliorer la solubilité du ligand dans du MeOH, EtOH et de l'acétonitrile. La troisième partie est la section expérimentale qui décrit toutes les conditions et les résultats des réactions réussies, et la synthèse des intermédiaires de certaines stratégies efficaces. En conclusion, deux complexes électroneutres, ferreux et binaires à base d'acide pyridylcarboxylique ont été synthétisés et caractérisés. A notre connaissance, c'est le premier exemple d'un complexe ferreux avec bas spin en version eletroneutre. Leurs propriétés ouvrent une voie prometteuse pour le design de sondes d'IRM basés sur eux. Le totalement nouveaux N6 complex protégé par quatre méthyle basé sur pyrimidinedione a été synthétisé et il est intéressant d'étudier le magnétisme de sa forme déprotégée par rapport à sa propriété haut-spin. À l'heure actuelle une meilleure méthode de déprotection et de complexation est à l'étude. / Magnetism is an intrinsic physical property of matter, the paramagnetic materials can be used for chemical and biological research. The magnetism change of a molecule which can be detected by NMR, MRI or ESR stands for a change of environmental conditions caused by some analytes. Thus it is an alternative readout besides the typical methods based on optical properties and it attracts our great interest for research. The first part introduced the magnetism of matter and MRI as an indispensable tool in modern diagnostics due to their accurate and specific information and moreover the advantages of low toxicity and high spatial resolution. The MRI principle and the influencing factors of relaxation time of water protons were also explained, followed by the elaboration of strategies to design MRI probes then the presentation of advantages of iron(II) and TACN which led to the introduction of the previous work in our group. Afterwards the advantages of the low osmolarity and fast clearance of electroneutral MRI CAs reported in the literatures were presented then the PhD project was proposed. The second part introduced two strategies to achieve electroneutrality according to pKa values of pyridylcarboxylic acid and pyrimidinediol, which was followed by design, synthesis and studies on basic properties of the target complexes. The macrocycle TACN was synthesized in large scale which requires much experimental skills, then the monoalkylated TACN was prepared in excellent purity due to the explored methods to form their hydrochlorides. Four groups (COOBn, COOEt, CONH2, CON(Me)(OMe)) for providing carboxyl group on the pyridine ring and three ways (two alkylations and one reductive amination) for its combination with TACN were tried. The ligands bearing the ethyl ester groups were successfully obtained, which were subsequently hydrolyzed under acidic condition for complexation with iron(II) salt, and the obtained complexes were characterized by HRMS and the low-spin one has its 1H NMR and X-Ray Diffraction. Then both of two complexes were used for measurements of their properties such as relaxivities, magnetic moment, UV-vis absorptions, pH titration, cytotoxicity, and cyclic voltammogram. The results showed that they have their own reasonable relaxivities, relatively low cytotoxicity and high stability in physiological media, which implies their potential application in design of MRI probes. The N6 and N5O1 type complexes bearing four methoxyl groups based on pyrimidine were also successfully synthesized and the former showed high-spin state by its XRD analysis. The deprotection of the N6 ligand was successful after many methods were tried, but the condition should be controlled strictly and its complexation in the presence of some base is suggested for improving the solubility of the ligand in MeOH, EtOH and acetonitrile. The third part is the experimental section which described all the conditions and results of the successful reactions, and synthesis of the intermediates of some unsuccessful strategies. In conclusion, the high-spin and low-spin, electroneutral, ferrous and binary complexes based on pyridylcarboxylic acid have been synthesized and characterized. To our knowledge, this is the first instance of an eletroneutral version of a low-spin ferrous complex. Their properties pave a promising way for designing MRI probes based on them. The totally novel N6 type complex bearing four methyl groups based on pyrimidinediol has been synthesized and it is worth studying magnetism of the deprotected form compared to its high-spin property. At present a better method of deprotection and complexation is being explored.

Cette thèse propose un nouveau processus de réservation d'examens IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) afin de réduire les temps d’attente d’examens d'imagerie des patients atteint d'un AVC (Accident Vasculaire Cérébral) soignés dans une unité neurovasculaire. Le service d’imagerie réserve chaque semaine pour l'unité neurovasculaire un nombre donné de créneaux d'examens IRM appelés CTS afin d’assurer un diagnostic rapide aux patients. L'unité neurovasculaire garde la possibilité de réservations régulières appelées RTS pour pallier les variations des flux de patients.Nous donnons d'abord une formulation mathématique du problème d'optimisation pour déterminer le nombre et la répartition des créneaux CTS appelée contrat et une politique d'affectation des patients entre les créneaux CTS ou les réservations RTS. L'objectif est de trouver le meilleur compromis entre le délai d'examens et le nombre de créneaux CTS non utilisés. Pour un contrat donné, nous avons mis en évidence les propriétés et la forme des politiques d'affectation optimales à l'aide d'une approche de processus de décision markovien à coût moyen et coût actualisé. Le contrat est ensuite déterminé par une approche d'approximation Monté Carlo et amélioré par des recherches locales. Les expérimentations numériques montrent que la nouvelle méthode de réservation permet de réduire de manière importante les délais d'examens au prix des créneaux inutilisés.Afin de réduire le nombre de CTS inutilisé, nous explorons ensuite la possibilité d’annuler des créneaux CTS un ou deux jours en avance. Une approche de processus de décision markovien est de nouveau utilisée pour prouver les propriétés et la forme de la politique optimale d’annulation. Les expérimentations numériques montrent que l'annulation avancée des créneaux CTS permet de réduire de manière importante les créneaux CTS inutilisés avec une augmentation légère des délais d'attente. / This research is motivated by our collaborations with a large French university teaching hospital in order to reduce the Length of Stay (LoS) of stroke patients treated in the neurovascular department. Quick diagnosis is critical for stroke patients but relies on expensive and heavily used imaging facilities such as MRI (Magnetic Resonance Imaging) scanners. Therefore, it is very important for the neurovascular department to reduce the patient LoS by reducing their waiting time of imaging examinations. From the neurovascular department perspective, this thesis proposes a new MRI examinations reservation process in order to reduce patient waiting times without degrading the utilization of MRI. The service provider, i.e., the imaging department, reserves each week a certain number of appropriately distributed contracted time slots (CTS) for the neurovascular department to ensure quick MRI examination of stroke patients. In addition to CTS, it is still possible for stroke patients to get MRI time slots through regular reservation (RTS). This thesis first proposes a stochastic programming model to simultaneously determine the contract decision, i.e., the number of CTS and its distribution, and the patient assignment policy to assign patients to either CTS or RTS. To solve this problem, structure properties of the optimal patient assignment policy for a given contract are proved by an average cost Markov decision process (MDP) approach. The contract is determined by a Monte Carlo approximation approach and then improved by local search. Computational experiments show that the proposed algorithms can efficiently solve the model. The new reservation process greatly reduces the average waiting time of stroke patients. At the same time, some CTS cannot be used for the lack of patients.To reduce the unused CTS, we further explore the possibility of the advance cancellation of CTS. Structure properties of optimal control policies for one-day and two-day advance cancellation are established separately via an average-cost MDP approach with appropriate modeling and advanced convexity concepts used in control of queueing systems. Computational experiments show that appropriate advance cancellations of CTS greatly reduce the unused CTS with nearly the same waiting times.

Les polyazamacrocycles trouvent de nombreuses applications dans le domaine de la complexation de cations métalliques ou d'anions. Le laboratoire à longtemps étudié la fonctionnalisation des dérivés tétraazamacrocycliques et leurs propriétés de complexation. Afin d'accroître le savoir-faire du laboratoire et d'explorer de nouvelles propriétés de complexation des polyamines cycliques, nous nous sommes intéressé à transposer ce savoir à la fonctionnalisation d'un macrocycle plus petit : le tacn. Ce travail repose sur la mise au point d'une nouvelle stratégie de fonctionnalisation sélective du tacn et la synthèse de nouveaux dérivés. Les composés obtenus ont permis l'étude de leurs propriétés de complexation vis-à-vis de différents métaux de transition. Les propriétés de complexes de cuivre (II) ont été étudiées pour des applications en imagerie TEP ou en radioimmunothérapie. La détection de zinc (II) basée sur une détection IRM par de nouvelles sondes ditopiques tacn-do3a a été étudiée. La complexation de fer (II) pour des applications en transition de spin ont également permis de déterminer les propriétés de complexation de dérivés du tacn. / The polyazamacrocycles have many applications in the field metal cations or anions complexation. Our laboratory studied the functionalization of tetraazamacrocyclic derivatives and their complexation properties during a long time. To enhance the expertise of our laboratory and to explore new properties of complexation of cyclic polyamines, we were interested in transpose his expertise to the functionalization of a smaller macrocycle: the tacn. This work is based on the development of a new synthetic strategy of selective functionalization of tacn and the synthesis of new derivatives. The complexation properties of this new functionalized macrocycles with different transition metals were also studied. The properties of copper (II) complexes have been studied for applications in Positron Emission Tomography (PET) imaging or radioimmunotherapy (RIT). The detection of zinc (II) based on Magnetic Resonance Imaging (MRI) detection by new ditopic probes tacn-do3a has been studied. Complexation of iron (II) for applications in spin crossover also revealed the complexation properties of the tacn derivatives.

Les développements récents des techniques IRM engendre des sources de potentiels induits qui « polluent » les signaux électrophysiologiques, utilisé simultanément en IRM pour surveiller le patient et synchroniser les images. Le système élaboré dans ce travail est compose de deux modules « émetteur-récepteur » IRM-compatibles. Le premier permet d’introduire dans le tunnel d’IRM des signaux EPS dont on connait les caractéristiques. Les signaux sont injectés dans un tissu conducteur placé dans le tunnel. Le second module permet de recueillir les signaux après leur contamination par les artéfacts générés par les séquences d’imagerie. Il comporte 20 canaux répartis en quatre bandes fréquentielles (40, 80, 160 et 350 Hz). Des mesures du potentiel induit ont été réalisées en environnements 1,5 T et 3 T. Nous pouvons ainsi analyser les modifications des paramètres des signaux selon les séquences, mais aussi à l’intérieur des différentes bandes de fréquences. Dans ce travail, nous présentons une caractérisation et modélisation des potentiels induits par les commutations de gradients de champ magnétique recueilli par notre dispositif expérimental. La caractérisation et la modélisation permettent d’obtenir des informations pertinentes à prendre en compte pour l’élaboration des algorithmes de filtrage efficaces et robustes. / New developments in MRI techniques create sources of induced voltages that “pollute” the simultaneously acquired electrophysiological signals (EPS), used to monitor patients and/or synchronize images. We developed a device to allow a deep study of the contamination mechanism, which would assist in elaborating new tools to obtain higher quality EPS. The system consists of three main modules: (i) a signal transmission system composed of an EPS generator and a transmission box, which transmits the EPS to a MR-compatible receiver inside the tunnel, (ii) an electro-conductive tissue-mimicking phantom in which the EPS is injected, (iii) a signal collection module composed of a MR compatible amplifier-transmitter that emits, via an optical cable, the collected signal to a receiver box placed outside the MRI room. The receiver box comprises 20 channels distributed into four frequency bands (40, 80, 160, and 350 Hz). Measurements of the induced voltages were performed in 1.5 T and 3 T MRI environments. An algorithm to extract and analyze and model the induced voltages was developed. The modeling algorithm is based on a sinusoidal decomposition of the induced voltages. This work aimed to assess the disturbance level of the EPS, when using larger bandwidth amplifiers. The characterization and modeling of the induced voltages, which represent the dominant noise, reveal relevant information which can be used to develop robust and efficient noise reduction algorithms.

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Décider, c’est sélectionner une alternative parmi l’ensemble des options possibles en accord avec nos buts. Les décisions perceptuelles, correspondant à la sélection d’une action sur la base d’une perception, résultent de l’accumulation progressive d’information sensorielle jusqu’à un seuil de décision. Aux niveaux comportemental et cérébral, ce processus est bien capturé par les modèles de décision par échantillonnage séquentiel. L’étude neurobiologique des processus de décision, guidée par l’usage de modèles computationnels, a permis d’établir un lien clair entre cette accumulation d’information sensorielle et un réseau cortical incluant le sillon intra-pariétal et le cortex dorso-latéral préfrontal. L’architecture des réseaux biologiques impliqués dans la prise de décision, la nature des algorithmes qu’ils implémentent et surtout, l’étude des relations entre structure biologique et computation est au cœur des questionnements actuels en neurosciences cognitives et constitue le fil conducteur de cette thèse. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes neuraux et computationnels permettant l’ajustement du processus de décision perceptuelle à son contexte. Nous avons montré que l’information a priori disponible pour prédire nos choix diminue la distance au seuil de décision, régulant ainsi dynamiquement la quantité d’information sensorielle nécessaire pour sélectionner une action. Pendant la prise de décision perceptuelle, le cortex cingulaire antérieur ajuste le seuil de décision proportionnellement à la quantité d’information prédictive disponible et le cortex dorso-latéral préfrontal implémente l’accumulation progressive d’information sensorielle. Dans un deuxième temps, nous avons abordé la question de l’unicité, au travers des domaines cognitifs, des mécanismes neuro-computationnels implémentant la prise de décision. Nous avons montré qu’un modèle de décision par échantillonnage séquentiel utilisant la valeur subjective espérée de chaque option prédisait avec précision le comportement de sujets lors de choix économiques risqués. Pendant la décision, la portion médiale du cortex orbito-frontal code la différence entre les valeurs subjectives des options considérées, exprimées sur une échelle de valeur commune. Ce signal orbito-frontal médian sert d’entrée à un processus de décision par échantillonnage séquentiel implémenté dans le cortex dorso-latéral préfrontal. Pris ensemble, nos travaux précisent les contours d’une architecture fonctionnelle de la prise de décision dans le cortex préfrontal humain en établissant une cartographie des modules computationnels qu’il implémente, mais aussi en caractérisant la façon dont l’intégration fonctionnelle de ces régions cérébrales permet l’émergence de la capacité à prendre des décisions / Decision-making is the selection of an alternative according to our inner goals. Perceptual decisions, the selection of an action based on our perceptions, are made when sensory evidence accumulated over time reaches a decision threshold. This cognitive process is well accounted for by sequential sampling models of decision-making. Moreover, the model-driven neurobiological study of the decision-making process has linked the accumulation of sensory information with a parieto-prefrontal cortical network. The architecture of these cortical networks, the algorithms implemented and the mapping of elementary computations onto biological structures are the questions at the core of this thesis. First, we investigated the neural mechanisms underlying the contextual modulation of the decision-making process. We showed that predictive information on the forthcoming stimuli decreased the distance to the decision threshold, adjusting dynamically the amount of sensory information required to commit to a choice. In our study, the anterior cingulate cortex modulated the decision threshold in proportion to the amount of predictive information and the dorso-lateral prefrontal cortex accumulated sensory information. Then, we addressed the question of the unicity across cognitive domains of the neuro-computational mechanisms of decision-making. We showed that a sequential sampling model of decision-making using subjective values as its inputs precisely predicted Human economic decision-making behavior. Moreover, we showed that the medial part of the orbito-frontal cortex coded the difference between the subjective values of the options under scrutiny on a common scale. This orbito-frontal decision-related value signal drove the sequential sampling decision-making process implemented in the dorso-lateral prefrontal cortex. Taken together, our work delineates a functional architecture of Human decision-making by mapping elementary computations onto the human prefrontal cortex and by characterizing how the functional integration between these brain regions subserves the ability to make choices

ContexteAu cours de la maladie de Parkinson, les agonistes dopaminergiques sont associés à la survenue de troubles du contrôle des impulsions (TCI). Leur physiopathologie est supposée liée à une dérégulation du circuit dopaminergique méso-limbique, impliqué dans l’intégration des conséquences d’une action afin d’adapter les comportements ultérieurs. Les agonistes dopaminergiques, par la stimulation tonique qu’ils entrainent, conduiraient à une surestimation des conséquences positives des actions antérieures et la poursuite de comportements aux conséquences néfastes.Nous avons exploré (i) la connectivité fonctionnelle striato-corticale en IRM fonctionnelle de repos, (ii) des marqueurs électro-encéphalographiques (EEG) d’intégration du feedback au cours d’une tache de pari : feedback-related negativity (FRN), feedback-related positivity (FRP) et oscillations dans la bande de fréquence thêta (4-7 Hz) chez 20 patients parkinsoniens avec TCI actif, 19 patients parkinsoniens sans TCI et 19 contrôles sains.IRM fonctionnelle : Le striatum ventral, le noyau caudé dorsal, le putamen antérieur et postérieur étaient segmentés semi-automatiquement. Pour chaque région d’intérêt, une analyse de connectivité fonctionnelle était réalisée sur les données d’IRM fonctionnelle projetées sur la surface corticale.Approche neurophysiologique : les sujets réalisaient une tâche composée de paris répétés, couplée à un enregistrement EEG. Le signal EEG était moyenné pour chaque condition et pour chaque sujet. L’amplitude de la FRP était mesurée en Cz et l’amplitude de la FRN en Fz sur la courbe de différence entre les potentiels évoqués par les pertes et les potentiels évoqués par les gains. Les spectres de puissance ont été calculés en utilisant une transformation en ondelettes sinusoïdales de Morlet et moyennés par condition. La puissance maximale du signal, dans la bande de fréquence thêta, entre 200 et 500 millisecondes après l’affichage du feedback était mesurée.Analyse de la connectivité striato-corticale : Chez les patients parkinsoniens, l’existence d’un TCI était associée à une déconnexion fonctionnelle entre le putamen antérieur gauche et les gyrus cingulaire antérieur et temporal inférieur gauche. Il existait chez ces patients une tendance à une déconnexion fonctionnelle entre (i) le putamen antérieur gauche et le gyrus frontal inférieur, (ii) le putamen postérieur et les gyrus temporal inférieur, frontal supérieur, cingulaire postérieur et frontal médial à gauche, ainsi que les gyrus frontal médial, cingulaire et frontal moyen à droite, (iii), le noyau caudé dorsal et le gyrus rectus, le gyrus frontal moyen et le gyrus temporal inférieur à gauche.Potentiels évoqués : Chez les patients parkinsoniens sans TCI et chez les contrôles, mais pas chez les patients parkinsoniens avec TCI, la FRP était plus ample après les gains qu’après les pertes suite à un choix peu risqué.Analyse temps-fréquence : En Cz, les gains étaient associés à une augmentation plus importante de la puissance thêta que les pertes chez les patients parkinsoniens sans TCI et chez les contrôles, mais pas chez les patients parkinsoniens avec TCI. Il existait une augmentation de la puissance thêta après un résultat ample inattendu (boost), en Fz chez les contrôles et en FCz chez les parkinsoniens avec TCI, mais pas chez les patients parkinsoniens sans TCI.Il existe chez les patients parkinsoniens ayant un TCI une altération de marqueurs EEG d’intégration de la récompense compatible avec une moins bonne discrimination des gains et des pertes et une plus grande sensibilité aux résultats amples, inattendus (boost), supposés entrainer une activation importante des voies dopaminergiques méso-limbiques. Il semble donc bien exister, chez les patients ayant un TCI une dysfonction des mécanismes d’intégration du feedback. Cette dysfonction s’associe, au repos, à une altération de la connectivité striato-corticale qui va au-delà du seul système limbique. / BackgroundIn Parkinson’s disease, dopamine agonists are associated with an increased risk of impulse control disorders (ICD). Their occurrence is supposed to be related with a deregulation of the dopaminergic meso-limbic pathway, involved in the processing of the consequences of previous action to adapt future behaviors. Dopamine agonists, through a tonic stimulation of the dopamine receptors would lead to an overestimation of the positive consequences of actions, and therefore, continuation of a harmful behavior.Method:We investigated (i) the resting-state striato-cortical functional connectivity using functional MRI, and (ii) electro-encephalographic (EEG) markers of feedback processing during a gambling task : the feedback related negativity (FRN), the feedback related positivity, (FRP), and the theta band oscillations (4-7 Hz) in 20 Parkinson’s disease patients with an active ICD, 19 Parkinson’s disease patients without ICD, and 19 healthy subjects.Functional MRI: The ventral striatum, dorsal caudate, and anterior and posterior putamen were semi-automatically segmented. For each region of interest, a seed-based connectivity analysis was performed on preprocessed fMRI data mapped on the ipsilateral cortical surface.Neurophysiological approach: The subjects underwent an EEG while performing a gambling task. The EEG was averaged for each condition and each subject. The FRP amplitude was measured in Cz, and the FRN amplitude was measured in Fz on the difference wave between the potential evoked by losses and by gains. The power spectra were computed by using a sinusoidal Morlet wavelet transform and averaged by condition. The maximum power in the theta frequency band was computed for each participant and each condition.Results:Cortico-striatal connectivity analysis: The presence of an ICD in patients with PD was associated with functional disconnection between the left anterior putamen and both the left inferior temporal and anterior cingulate gyrus. ICD patients also displayed a trend toward a functional disconnection between (i) the left anterior putamen and the inferior frontal gyrus, (ii) the posterior putamen and the inferior temporal gyrus, superior frontal gyrus, posterior cingulate, and medial frontal gyrus on the left, as well as the medial frontal gyrus, middle frontal gyrus, and cingulate gyrus on the right, (iii) the dorsal caudate and the gyrus rectus and orbitofrontal cortex, and the middle frontal and inferior temporal gyrus on the left.Evoked potentials: In Parkinson’s disease patients without ICD and healthy controls, the FRP was greater after gains that after losses following a non-risky choice. There was no difference in FRP amplitude after losses and gains in Parkinson’s disease patients with ICD.Time-frequency analysis: At Cz, positive outcomes (gains) were associated with greater theta power than negative outcomes (losses) in Parkinson’s disease patients without ICD and in healthy controls, but not in Parkinson’s disease patients with ICD. There was an increase in theta power after unexpectedly high outcomes, at Fz in healthy controls and in FCz in Parkinson’s disease patients with ICD, whereas theta power was not modulated by the magnitude of the outcome in PD patients without ICDs.Conclusions:Parkinson’s disease patients with ICD have an alteration in EEG markers of reward in line with an altered discrimination of gains and losses and a greater sensitivity to unexpectedly high outcomes, supposed to lead to a significant activation in the dopaminergic meso-limbic pathways. These findings are in line with a dysfunction in reward processing in ICD in Parkinson’s disease. This dysfunction is associated, at rest, with an alteration in striato-cortical connectivity that goes beyond a pure dopaminergic meso-limbic dysfunction.

Ma thèse porte sur la relation entre la microstructure des tissus et le signal macroscopique d'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd). Les estimations des paramètres de tissus provenant de signaux mesurées expérimentalement est très important dans l'IRMd. En dépit d'une histoire de la recherche intensive dans ce domaine depuis longtemps, de nombreux aspects de ce problème inverse restent mal compris. Nous avons proposé et testé une solution approchée à ce problème, dans lequel le signal d'IRMd est d'abord approché par un modèle macroscopique appropriée, puis le paramètres effectifs de ce modèle sont estimés.Nous avons étudié deux modèles macroscopiques du signal d'IRMd. Le premier est le modèle Karger qui suppose une certaine forme de (macroscopique) diffusion de compartiments multiples et les échanges inter-compartiment, mais est soumis à la restriction d'impulsion étroite sur les impulsions de gradient de champ magnétique diffusion codant. Le deuxième est un modèle ODE de plusieurs aimantations compartiment obtenus à partir de l'homogénéisation mathématique de l'équation de Bloch-Torrey, qui n'est pas soumis à la restriction d'impulsion étroite.Tout d'abord, nous avons étudié la validité de ces modèles macroscopiques en comparant le signal d'IRMd proposée par le modèle Karger et le modèle ODE avec le signal d'IRMd de diffusion simulé sur certaines geometries de tissu relativement complexes en résolvant l'équation de Bloch-Torrey en cas de membranes semi-perméables cellule biologique. Nous avons conclu que la validité de ces deux modèles macroscopiques est limitée au cas où la diffusion dans chaque compartiment est effectivement gaussien et où l'échange inter-compartimentale peut être représenté par des termes cinétiques de premier ordre standard.Deuxièmement, en supposant que les conditions ci-dessus sur la diffusion compartimentale et l'échange inter-compartiment sont satisfaits, nous avons résolu le problème des moindres carrés associée à monter les paramètres du modèle Karger et du modèle ODE au signal simulé d'IRMd obtenu en résolvant l'équation de Bloch-Torrey microscopique. Parmi divers paramètres efficaces, nous avons examiné les fractions volumiques des compartiments intra-cellulaires et extra-cellulaires, la perméabilité de la membrane, la taille moyenne des cellules, la distance inter-cellulaire, ainsi que des coefficients de diffusion apparents. Nous avons commencé par étudier la faisabilité de la méthod des moindres carrés pour les deux groupes de geometries de tissu relativement simples. Pour le premier groupe, dans lequel les domaines sont constitués de cellules identiques ou sphériques de taille variable noyées dans l'espace extra-cellulaire, nous avons conclu que problème d'estimation de paramètres peut être résolu robuste, même en présence de bruit. Dans le second groupe, on a considéré les cellules cylindriques parallèles, qui peuvent être couverts par une couche de membrane d'épaisseur, et noyés dans l'espace extra-cellulaire. Dans ce cas, la qualité de l'estimation des paramètres dépendant fortement de la quantité de la structure cellulaire est allongée dans la direction du gradient. Dans la pratique, l'orientation des cellules allongées n'est pas de priori connue, de plus, les tissus biologiques peuvent contenir des structures allongées orientées de manière aléatoire et également en mélange avec d'autres éléments compacts (par exemple, les axones et les cellules gliales). Cette situation a été étudiée numériquement sur notre domaine le plus complexe dans lequel les couches de cellules cylindriques dans différentes directions sont mélangés avec des couches de cellules sphériques. Nous avons vérifié que certains paramètres peuvent encore être estimés assez fidèlement tandis que l'autre reste inaccessible. Dans tous les cas considérés, le modèle ODE a fourni des estimations plus précises que le modèle Karger. / My thesis focused on the relationship between the tissue microstructure and the macroscopic dMRI signal. Inferring tissue parameters from experimentally measured signals is very important in diffusion MRI. In spite of a long standing history of intensive research in this field, many aspects of this inverse problem remain poorly understood. We proposed and tested an approximate solution to this problem, in which the dMRI signal is first approximated by an appropriate macrosopic model and then the effective parameters of this model are estimated.We investigated two macroscopic models of the dMRI signal. The first is the Kärger model that assumes a certain form of (macroscopic) multiple compartmental diffusion and intercompartment exchange, but is subject to the narrow pulse restriction on the diffusion-encoding magnetic field gradient pulses. The second is an ODE model of the multiple compartment magnetizations obtained from mathematical homogenization of the Bloch-Torrey equation, that is not subject to the narrow pulse restriction.First, we investigated the validity of these macroscopic models by comparing the dMRI signal given by the Kärger and the ODE models with the dMRI signal simulated on some relatively complex tissue geometries by solving the Bloch-Torrey equation in case of semi-permeable biological cell membranes. We concluded that the validity of both macroscopic models is limited to the case where diffusion in each compartment is effectively Gaussian and where the inter-compartmental exchange can be accounted for by standard first-order kinetic terms.Second, assuming that the above conditions on the compartmental diffusion and intercompartment exchange are satisfied, we solved the least squares problem associated with fitting the Kärger and the ODE model parameters to the simulated dMRI signal obtained by solving the microscopic Bloch-Torrey equation. Among various effective parameters, we considered the volume fractions of the intra-cellular and extra-cellular compartments, membrane permeability, average size of cells, inter-cellular distance, as well as apparent diffusion coefficients. We started by studying the feasibility of the least squares solution for two groups of relatively simple tissue geometries. For the first group, in which domains consist of identical or variably-sized spherical cells embedded in the extra-cellular space, we concluded that parameters estimation problem can be robustly solved, even in the presence of noise. In the second group, we considered parallel cylindrical cells, which may be covered by a thick membrane layer, and embedded in the extra-cellular space. In this case, the quality of parameter estimation strongly depends on how much the cellular structure is elongated in the gradient direction. In practice, the orientation of elongated cells is not known a priori; moreover, biological tissues may contain elongated structures randomly oriented and also mixed with other compact elements (e.g., axons and glial cells). This situation has been numerically investigated on our most complicated domain in which layers of cylindrical cells in various directions are mixed with layers of spherical cells. We checked that certain parameters can still be estimated rather accurately while the other remains inaccessible. In all considered cases, the ODE model provided more accurate estimates than the Kärger model.

Au cours des dernières décennies, l'angiographie par résonance magnétique a été utilisée comme routine clinique pour l'exploration précise et non invasive des vaisseaux sanguins, ainsi que pour le diagnostic des affections neurovasculaires les plus courantes. Plusieurs méthodes spécifiques ont été développées pour simuler numériquement le procédé de formation des angiographies. Cependant, à ce jour, la plupart des logiciels de simulation IRM avancés sont exclusivement spécialisés dans l'imagerie des tissus statiques. Le présent travail a donc été réalisé pour étendre les possibilités d'un logiciel existant afin de proposer un outil complet pour la simulation IRM des écoulements fluides. L'efficacité de cette approche est démontrée en reproduisant les principales séquences angiographiques et les artéfacts de flux les plus courants. Pour finir, des applications sur des simulations de flux sanguins dans des géométries de vaisseaux réalistes sont présentées. / During the last decades, magnetic resonance angiography has been used as a clinical routine for precise and non-invasive exploration of vessels, as well as for diagnosis of the most common neurovascular diseases. Several dedicated methods were developed to simulate specifically the process of angiographic acquisitions. Though, currently, most of advanced MRI simulators are exclusively specialized in static tissues imaging. This work was carried out to expand the possibilities of one of those simulators in order to propose a complete tool for MRI simulation of flow motion.The efficiency of this approach is proven by replicating the main angiographic pulse sequences and the most common flow artifacts. Finally, applications are provided on simulations of blood flow in realistic vessels geometries.