Nous avons développé des méthodes de traitement d’image et de fusion multimodalité et les avons appliqué à l’étude des relations structure-fonction dans la fibrillation auriculaire et la tachycardie ventriculaire. Dans la fibrillation auriculaire, nos résultats indiquent que le rehaussement tardif par IRM est fortement associé à présence et à la persistance d’une fibrillation auriculaire. Nous avons par ailleurs démontré que ce rehaussement tardif est associé à des caractéristiques électrophysiologiques propres : le signal fibrillatoire est plus lent et moins fragmenté au sein des zones rehaussées, alors qu’à l’inverse la complexité globale de la fibrillation augmente avec l’étendue des rehaussements. Nos résultats préliminaires sur la distribution des rotors vont dans le même sens, ces derniers étant plus volontiers observés à la périphérie des zones rehaussées, et le nombre de régions actives augmentant avec l’étendue des rehaussements. L’ensemble de ces résultats confirme que l’imagerie de rehaussement tardif par IRM permet une caractérisation du tissu atrial. Dans les arythmies ventriculaires, nous avons développé une stratégie permettant l’intégration systématique de données non-invasives multimodales au cours des procédures d’ablation de tachycardie ventriculaire. Nous avons démontré l’intérêt d’une fusion scanner et IRM, et décrit une méthode permettant l’intégration du substrat ischémique à partir de données scanner applicable chez les patient porteurs de défibrillateurs ne pouvant bénéficier de l’IRM. Dans la dysplasie arythmogène du ventricule droit, nous avons introduit une méthode automatique de quantification et de cartographie du substrat dysplasique applicable au diagnostic et au guidage thérapeutique. Enfin, nous avons introduit une méthode d’exploration multimodale des arythmies cardiaques intégrant la cartographie électrocardiographique 3D aux autres méthodes d’imagerie cardiaque, et permettant une exploration non invasive simultanée de l’anatomie, du substrat, et des mécanismes de l’arythmie / We have developed and applied image-processing methods to the study of structure-function relationships in atrial fibrillation and ventricular tachycardia. In Atrial Fibrillation, our results indicate that the late gadolinium enhancement observed with the use of MRI is strongly associated with the presence and persistence of the disease. In addition, we have demonstrated that these enhancements show distinctive electrophysiological characteristics: the fibrillatory signal is slower and less fractionated within enhanced areas, whereas the global complexity of atrial fibrillation is conversely increasing with the extent of enhancement. Our preliminary results on rotor distribution are consistent, rotors being more likely found at the border of enhanced areas, and the number of regions with high rotor activity being positively related to the extent of enhancement. These results confirm that late gadolinium enhancement MRI enables a non-invasive characterization of the atrial tissue. In Ventricular Arrhythmias, we have developed a strategy to integrate multimodal non-invasive data during ventricular tachycardia ablation procedures. We have demonstrated the value of fusing MDCT and MRI data and have introduced a method enabling the integration of ischemic substrate from MDCT data, feasible in patients with implantable defibrillator who cannot undergo MRI. In arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, we have developed an automatic method for the mapping and quantification of fat in the right ventricular free wall based on MDCT data, and have successfully applied the method to the diagnosis and therapy guidance of the disease. Last, we have introduced a method for the multimodal assessment of cardiac arrhythmias combining electrocardiographic mapping with MDCT and MRI. The method enables a non-invasive and combined assessment of cardiac anatomy, myocardial structural substrate, and arrhythmia mechanisms.

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire, caractérisée par une accumulation lipidique et cellulaire, dont le macrophage est l’acteur principal. Dans l’athérosclérose, le macrophage sécrète des cytokines qui favorisent le chimiotactisme et donc la migration et l’internalisation des cellules immunitaires, accentuant le processus pro-inflammatoire et accélérant l’évolution des plaques athéromateuses et leur instabilité jusqu’à éventuellement la rupture et/ou la formation de thrombus. Il est donc important de développer une technique d’imagerie cellulaire permettant de visualiser les macrophages et leur migration dans divers contextes pathologiques pour mieux comprendre leur implication, permettre le suivi thérapeutique et probablement leur utilisation dans la thérapie vectorisée. Le but de ce travail vise principalement à marquer aux nanoparticules de fer des macrophages activés de manière classiques (macrophages dits « M1 ») pour l’évaluation du statut inflammatoire dans un premier temps au sein des plaques d’athérome, et la visualisation de la dynamique de leur recrutement par IRM. Dans un deuxième temps, la méthode est exploitée pour montrer in vivo l’effet d’un traitement permettant de diminuer l’inflammation dans la plaque chez des souris invalidées pour le gène de l’apolipoprotéine E (ApoE-/-). Enfin, l’utilisation du protocole de marquage des macrophages M1 et leur suivi par IRM sont appliqués au diagnostic par imagerie d’une inflammation transitoire et circonscrite au poumon, induite par les lipopolysaccharides (LPS). En conclusion, le marquage des monocytes dirigés vers la voie M1 pour leur détection par IRM représente une méthode solide pour étudier différents phénomènes immunologiques en particulier le processus inflammatoire, et peut être un outil ou une approche de vectorisation permettant le suivi thérapeutique, cellulaire ou génique / Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by vessel wall lipids and cells accumulation, for which the macrophage acts as a central actor. In atherosclerosis the macrophage secretes cytokines that promote chemotaxis and thus migration and internalization of immune cells. This phenomenon emphasizes pro-inflammatory processes and accelerates the development of atherosclerotic plaque unstability to potentially its rupture with or without thrombus formation. It is therefore important to develop a technique for cell imaging to visualize macrophages and their migration in various pathological contexts to better understand their involvement, to allow therapeutic drug monitoring and probably their use in vectorized therapy. The aim of this work is mainly to label activated macrophages in classical way (macrophages called "M1") by iron nanoparticles, first to evaluate the inflammatory status within atherosclerotic plaques, and visualize their dynamic recruitment by MRI. In a second step, the method is used to show in vivo the effect of a treatment to reduce inflammation in the plaque, in mice invalidated for the gene for apolipoprotein E (ApoE-/ -). Finally, the protocol for M1 macrophages labelling and MRI tracking, was used for diagnostic imaging of a transient inflammation confined to the lung induced by lipopolysaccharide (LPS). In conclusion, the labelling of monocytes headed towards M1 polarization for their detection by MRI is a robust method to study various immunological phenomena in particular the inflammatory process, and can be an approach to vectorization and monitoring for gene or cell therapy

L'IRMf de repos qui repose sur l'étude des fluctuations du signal BOLD chez un sujet au repos, pourrait permettre d'explorer les mécanismes du handicap dans la Sclérose En Plaques (SEP). En utilisant l'IRMf de repos, ce travail a eu pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle des patients atteints de SEP et ses liens avec leur handicap.Nous avons d'abord réalisé une étude combinant IRMf de repos et d'activation au stade précoce de la SEP et montré l'existence d'une corrélation entre la plasticité fonctionnelle du système moteur des patients au repos et durant la tâche. Nous avons ensuite montré l'existence d'une augmentation diffuse du niveau de connectivité fonctionnelle des patients présentant une SEP débutante, corrélée à leurs performances. Dans la 3ème partie, nous avons objectivé l'existence d'un déclin dynamique de la topologie fonctionnelle corrélée à la progression du handicap grâce à une étude longitudinale utilisant la théorie des graphes. Enfin, nous avons démontré que le gain fonctionnel obtenu par la rééducation chez les patients SEP était corrélé à une augmentation de connectivité fonctionnelle du réseau cérébral par défaut et central exécutif et de densité de substance grise dans le cortex frontal.Nos travaux montrent l'existence d'une réorganisation cérébrale fonctionnelle complexe et dynamique dans la SEP qui pourrait correspondre à des phénomènes compensatoires, dont le déclin avec l'évolution de la maladie participe à la progression du handicap. Ils démontrent l'intérêt de l'IRMf de repos pour la compréhension des substrats anatomo-fonctionnels du handicap dans la SEP et comme potentiel instrument futur d'évaluation thérapeutique. / Resting-state fMRI (rs-fMRI) may provide important clue concerning disability in multiple sclerosis (MS) by exploring the spontaneous BOLD fluctuations at rest in the whole brain. The aim of this work is to depict the functional reorganization of resting-state networks in MS patients and to assess its potential relationships with disability.In the first part, we performed an fMRI protocol combining a rs-fMRI and task-associated fMRI during a motor task, in a group of early MS patients. This study evidenced a direct association between reorganization of connectivity at rest and during activation in the motor system of patients. In the second rs-fMRI study, we evidenced an increased of the global level of connectivity in most of the rs-networks, strongly associated with the level of disability of patients. In the third part, we evidenced in a 2-year longitudinal study using graph theoretical approach that MS patients exhibited a dynamical alteration of functional brain topology that significantly correlated with disability progression. In the last part, we evidenced that the transient clinical improvement following physical rehabilitation in MS patients is associated with reversible plasticity mechanisms located in the default mode network, the central executive network and in the left fronto-orbital cortex. These works evidence that MS patients exhibit a complex and dynamical functional reorganization of rs-networks, significantly associated with disability progression. This PhD thesis confirms that rs-fMRI is a relevant biomarker of pathophysiology leading to disability in MS and represents a promising tool for therapeutic assessment of MS patients in the future.

La carotide est une artère très importante, car elle a pour fonction, principale avec le tronc basilaire d'irriguer le cerveau. Le flux sanguin dans cette région est complexe durant un cycle cardiaque. Les différentes formes de flux et en particulier le vortex ont rarement été discutés auparavant, et le battement de la paroi n'est pas pris en compte. Ce travail de thèse est une contribution pour comprendre l'évolution du vortex et les éléments qui l'influencent, en particulier les battements de parois, pour une recherche expérimentale au niveau de modèles de la bifurcation carotidienne. Les fantômes de carotide avec une transparence et une élasticité des parois artérielles proches de la réalité ont été réalisés par la technique de prototypage rapide. La description des phénomènes de flux et de vortex ont été réalisée dans les fantômes rigide et souple des carotides essentiellement de deux manières : longitudinalement par caméra rapide et transversalement par IRM. Une plateforme économique de PIV a été établie pour quantifier précisément le comportement du vortex avec des vecteurs de vitesse. Une méthode de segmentation de région de vortex et une analyse quantitative ont été mises au point pour étudier leur évolution durant le cycle cardiaque par IRM. La reproductibilité du vortex a été validée par une approche statistique. Les paramètres influençant le comportement des vortex dans les fantômes souple et rigide ont été étudiés. Enfin, une étude de faisabilité sur les vortex dans les fantômes en forme de carotide réelle a été réalisée pour la première fois. / The carotid artery is very important because its main function, with the basilar artery, is to irrigate the brain. The blood flow in this region is complex during a cardiac cycle. The various shapes of flow, in particular, the vortex, has rarely been discussed before and the beating of the arterial wall has not been taken into account. This thesis is a contribution to understand the evolution of the vortex and its factors, in particular the beating of arterial wall in experimental research at the carotid bifurcation. The elastic carotid phantoms with transparency and similar elasticity to real arterial walls properties have been made by rapid prototyping technique. The descriptions of vortex in the rigid and elastic carotid phantoms have been studied in two ways : longitudinal by a high-speed frame camera and tranversal by MRI sequences. An economic PIV platform that can accurately quantify the vortex by velocity vectors has been mounted. Asegmentation method to quantify and analyze the area of the vortex has been developed to study its evolution during the cardiac cycle by MRI. The reproducibility of the vortex has been validated by a statistical approach. The parameters influencing the behavior of vortex have been investigated in rigid and elastic phantoms. At the end, the study of vortex in real-carotid-shaped phantom has been tested for the first time.

La progression de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique dans le monde nécessite d'améliorer les mesures visant à ralentir sa progression et son évolution vers l'insuffisance rénale terminale. Le régime pauvre en protéines ou la prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion appartiennent à ces mesures de néphroprotection mais leur bénéfice n'est qu'incomplètement compris. Le rein étant un des organes les plus vascularisé, rapporté à son poids, l'évaluation concomitante de la perfusion rénale ([15O]H2O), du métabolisme oxydatif ([11C]acetate) puis du contenu tissulaire en oxygène (BOLD-IRM) est fondamentale dans la mesure où ces trois mesures ne sont pas corrélées de manière linéaire. La TEP-IRM, appareil hybride combinant les fonctionnalités de la TEP et de l'IRM, permet une évaluation concomitante de ces trois paramètres de manière non invasive et sur rein isolé ce qui permet de l'utiliser en recherche clinique pour l'évaluation de l'effet de différentes interventions. Les régimes pauvres en protéines ont démontré qu'ils permettaient un ralentissement du déclin de la fonction rénale mais le mécanisme à l'origine de cet effet bénéfique n'est pas connu. Nous avons démontré que le contenu en AGE (Advanced Glycation End Products ou protéines modifiées) d'une charge protéique était responsable de la mobilisation de la réserve fonctionnelle rénale avec une augmentation de la perfusion et du métabolisme oxydatif plus importants après une charge protéique riche en AGE par rapport à une charge protéique pauvre en AGE. Nos résultats permettent de s'interroger sur l'intérêt d'une alimentation pauvre en AGE pour les insuffisants rénaux chroniques au-delà d'une restriction protéique pure. La prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion est également particulièrement importante dans le cadre de la néphroprotection alors que la revascularisation d'une sténose de l'artère rénale s'accompagne obligatoirement de lésions de reperfusion. L'utilisation de la ciclosporine avant la dilatation d'une sténose de l'artère rénale dans le cadre d'un pré conditionnement a permis de réduire les lésions rénales chez la souris mais ce bénéfice clinique n'a pas été démontré chez l'homme. L'étude CICLOSAAR qui a pour but d'évaluer le bénéfice d'un pré conditionnement par la ciclosporine A avant dilatation d'une sténose de l'artère rénale sur des paramètres fonctionnels rénaux (perfusion, métabolisme oxydatif et contenu tissulaire en oxygène) est en cours. Dans un second temps et afin d'améliorer l'applicabilité clinique de ces techniques d'imagerie fonctionnelle, nous avons démontré que l'acétate, qui était jusque-là utilisé comme un marqueur de métabolisme oxydatif, pouvait également être utilisé comme un marqueur de perfusion rénale grâce à la modélisation de son uptake par le rein. Au total, la TEP- IRM est un outil fondamental pour l'évaluation des paramètres fonctionnels rénaux de manière non invasive chez l'humain. La mise en évidence de l'impact du contenu en AGE sur la perfusion et le métabolisme rénal devrait permettre d'affiner nos conseils diététiques aux insuffisants rénaux pour prévenir la progression de la maladie vers l'insuffisance rénale terminale. L'étude CicloSAAR actuellement en cours devrait permettre d'améliorer les mesures mises en oeuvre pour protéger le rein des lésions de reperfusion après dilatation d'une sténose de l'artère rénale. Enfin, nos résultats sur la forte corrélation entre les données de perfusion en acétate et en eau devraient permettre d'utiliser ce traceur pour obtenir la perfusion et le métabolisme oxydatif à l'issue d'une seule injection de radio-traceur et renforcer l'applicabilité clinique de ces techniques / The increase in the incidence of chronic renal failure worldwide requires improvements in measures to slow its progression to end-stage renal failure. The low-protein diet or the prevention of episodes of ischemia-reperfusion belong to these measures of nephroprotection but their benefit is only incompletely understood. The kidney is one of the most vascularized organs, compared to its weight, the concomitant evaluation of renal perfusion ([15O] H2O), oxidative metabolism ([11C] acetate) and tissue content in oxygen (BOLD-IRM) is fundamental in that these three measures are not linearly correlated. PETMRI, a hybrid device combining the functionalities of PET and MRI, allows a concomitant evaluation of these three parameters in a non-invasive and isolated kidney way which allows to use it in clinical research for the evaluation of the effect of different interventions. Low-protein diets have been shown to slow down the decline in renal function, but the mechanism behind this beneficial effect is not known. We have demonstrated that the AGE (Advanced Glycation End Products) content of a protein load is responsible for the mobilization of the renal functional reserve with an increase in perfusion and oxidative metabolism after a high- AGE high- protein compared to a low- AGE high- protein load. Our results make it possible to question the interest of a low-AGE diet for chronic renal insufficiency beyond a pure protein restriction. The prevention of episodes of ischemia reperfusion is also particularly important in the context of nephroprotection, whereas the revascularization of a stenosis of the renal artery is necessarily accompanied by reperfusion injury. Use of ciclosporin prior to dilation of renal artery stenosis in pre-conditioning reduced renal damage in mice, but this clinical benefit has not been demonstrated in humans. The CICLOSAAR study, which aims to evaluate the benefit of pre-conditioning with ciclosporin before dilation of renal artery stenosis with renal functional parameters (perfusion, oxidative metabolism and tissue oxygen content) is in progress. In a second step and to improve the clinical applicability of these functional imaging techniques, we have shown that acetate, which was previously used as a marker of oxidative metabolism, could also be used as a marker of renal perfusion through the modeling of its uptake by the kidney. In total, PET-MRI is a fundamental tool for the evaluation of renal functional parameters in a non-invasive way in humans. Demonstrating the impact of the AGE content of a protein load on perfusion and renal metabolism should help refine our dietary advice to patients with chronic kidney disease to prevent progression of the disease to end-stage renal failure. The current CicloSAAR study is expected to improve the measures implemented to protect the kidney from reperfusion injury after dilatation of renal artery stenosis. Finally, our results on the strong correlation between acetate and water perfusion data should allow this tracer to be used to obtain perfusion and oxidative metabolism after a single radio tracer injection and reinforce clinical applicability of these techniques

Introduction : L'électroconvulsivothérapie (ECT) est un traitement non pharmacologique du trouble dépressif résistant. Bien que son efficacité ait été démontrée dans cette indication, les mécanismes cérébraux qui sous-tendent ce processus restent très imprécis. Il n'existe actuellement pas de travail étudiant l'effet d'une ECT efficace au niveau des modifications structurofonctionnelles cérébrales. Il semble primordial de poursuivre l'étude des corrélats neuroanatomiques précoces et plus tardifs sous tendant les processus neurofonctionnels responsables de l'amélioration de la clinique. Méthodes : Il s'agit d'une étude mono centrique menée sur le CHU de Toulouse. Chez des patients présentant un trouble dépressif résistant, des évaluations cliniques et en IRM multimodale sont réalisées à 4 temps. La 1ère évaluation a lieu avant le début de la cure, la 2ème après une 1ère ECT, la 3ème après une 1ère ECT efficace et la 4ème après rémission.Résultats: Concernant le volume de l'hippocampe et de l'amygdale à la première visite n'était pas diffèrent du volume à la troisième visite (t(135) = .329, p = .94). Au contraire, il y avait une différence significatif entre le volume de deux structures entre la première et la quatrième visite (t(135) = -2.47, p = .039) et entre la troisième et la quatrième visite (t(135) = -3.51, p = .002). Concernant la diffusivité moyenne en tant que l'effet des visites tend vers la significativité pour la DM (F(2,136) = 2.67, p = .072). En IRM resting state, il existe une hypoconnectivité précoce entre (i) l'hippocampe Droit et le cortex Cingulaire antérieur dorsal (t = -6.20 ; pFDR : 0.0123) ; (ii) l'hippocampe Droit et le noyaux caudé gauche ( t = -7.69 ; pFDR : 0.0035) et (iii) le vermis cervelet et le precuneus (t = -5.93 p FDR : 0.0363). Il existe une hyperconnectivité entre V4 et V1 entre (i) le cortex orbito frontal médian droit et le gyrus occipital médian (t = 6.58 ; p FDR : 0.0146) et (ii) le gyrus frontal inférieur droit et le cortex fronto median gauche (t = 6.83 ; pFDR : 0.0104). Il existe une diminution significative des symptomes de depression entre la V4 et la V1 à l'échelle d'Hamilton (V4: 3,08 ET : 1,62 ; V1 : 23,17 ET : 3,21 ; p <0.001).Conclusion : Il semble exister des modifications structuro-fonctionnelle à l'issu de la cure d'ECT sans modifications structurelles et micro structurelles précoces. / Background: Electroconvulsive Therapy (ECT) is a non-pharmacological treatment of resistant depressive disorder. Although its efficacy has been demonstrated in this indication, the brain mechanisms underlying this process remain very imprecise. There is currently no work studying the effect of one effective ECT on cerebral structural changes. It seems essential to continue the study of the early and late neuroanatomical correlates underlying neurofunctional processes responsible for improving the clinic. Methods: This is a mono-centric study conducted on the Toulouse University Hospital. In patients with resistant depressive disorder, clinical and multimodal MRI assessments are performed at 4-step intervals. The first evaluation takes place before the beginning of the treatment, the 2nd after a 1st ECT, the 3rd after a 1st effective ECT and the 4th after remission. Results: Regarding the volume of the hippocampus and amygdala at the first visit was not different from the volume at the third visit (t (135) = .329, p = .94). On the contrary, there was a significant difference between the volume of two structures between the first and the fourth visit (t (135) = -2.47, p = .039) and between the third and fourth visits (t (135) = -3.51, p = .002). For mean diffusivity, the effect of visits showed a trend toward significance for MD (F (2.136) = 2.67, p = .072). In the MRI resting state, there is early hypoconnectivity between (i) the right hippocampus and the dorsal anterior cingulate cortex (t = -6.20, pFDR: 0.0123); (ii) right hippocampus and left caudate nucleus (t = -7.69, pFDR: 0.0035) and (iii) vermis cerebellum and precuneus (t = -5.93 p FDR: 0.0363). There is hyperconnectivity between V4 and V1 between (i) the right medial orbit frontal cortex and the medial occipital gyrus (t = 6.58; p FDR: 0.0146) and (ii) the right inferior frontal gyrus and left fronto medial cortex (t = 6.83, pFDR: 0.0104). There is a significant decrease in the symptoms of depression between V4 and V1 at the Hamilton scale (V4: 3.08 AND: 1.62, V1: 23.17 AND: 3.21, p <0.001). Conclusion: There appears to be structural-functional changes at the end of the ECT course. However, we do not find early structural and micro structural changes.

L’élastographie-IRM du sein (MRE) est une technique d’imagerie fonctionnelle non invasive utilisant les propriétés visco-élastiques des tissus et qui permet comme en élastographie-échographie d’évaluer la rigidité d’une lésion. Il est également possible, à la différence de l’élastographie-échographie, d’évaluer le degré de viscosité d’une lésion, et ainsi grâce à la combinaison élasticité/viscosité, comparée à l’analyse des paramètres IRM classiques comme la morphologie ou la cinétique de rehaussement, d’améliorer la caractérisation lésionnelle. Très peu d’études en élastographie-IRM du sein ont été menées à ce jour, essentiellement du fait d’une problématique instrumentale et de mise à disposition d’une antenne dédiée sein équipé d’un dispositif de génération des ondes de cisaillement dans le sein. Dans un premier temps, nous avons pu établir et optimiser une séquence élasto-IRM du sein sur une série de 10 volontaires saines. Cette séquence basée sur un principe de séquence Spin Echo EPI-MRE 3D, a permis l’acquisition de 50 coupes en 10 minutes sur un sein, compatible avec la pratique clinique en IRM du sein. Une approche multifréquence à 37,5 Hz, 75 Hz et 112,5 Hz a été ensuite testée sur les trois dernières volontaires puis transférées à notre population de patientes. Cette séquence multifréquence permettait la continuité de diffusion des ondes dans le sein. 50 patientes présentant des lésions indéterminées ou suspectes du sein (37 cancers, 13 bénins) ont ensuite été incluses dans ce protocole et examinées par IRM du sein classique avec séquence supplémentaire élasto-IRM. Certaines patientes étaient aussi examinées en élasto-échographie. Les données IRM morphologiques, dynamiques et de visco-élasticité IRM ont été corrélées à l’histologie. Nous avons pu montrer que les paramètres visco-élastiques IRM étaient fortement corrélés avec le score de malignité d’une lésion (Bi-RADS ACR) et avec le caractère différentiel bénin/malin. C’est notamment le paramètre Gd qui représente l’élasticité, qui était plus faible en cas de lésion suspecte BI-RADS 5. Le paramètre Gl était plus élevé dans les lésions malignes par rapport aux lésions bénignes, avec un niveau de viscosité statistiquement supérieur dans les lésions malignes. Le meilleur paramètre semble être le rapport y (Gl/Gd) qui était aussi significativement élevé dans les lésions malignes par comparaison avec les lésions bénignes du sein, et qui a été analysé comme un facteur indépendant. En pratique, l’ajout de la séquence MRE à un examen IRM du sein classique a permis dans notre étude d’améliorer significativement la sensibilité de l’IRM (de 78 à 91 %) sans perte de spécificité, celle-ci étant initialement très bonne dans cette étude. Nous n’avons pas en revanche établi de lien entre la fibrose, la quantification vasculaire ou la nécrose pour expliquer ces phénomènes de visco-élasticité des tumeurs. En conclusion, l’élasto-IRM peut s’avérer utile pour améliorer le diagnostic de lésions du sein en IRM. Une poursuite des travaux avec optimisation de la séquence pour qu’elle puisse permettre l’analyse des deux seins sera nécessaire pour sa diffusion en pratique clinique. Ce travail pourrait idéalement se poursuivre sur une plus grande série de patientes. / MR-elastography (MRE) is a non-invasive functional Imaging technique using tissue mechanical visco-elastic properties to evaluate tissue stifness. MRE is different from elasticity Imaging in ultrasound, as it is possible to evaluate tumour viscosity. Combining viscosity and elasticity may improve MRI accuracy, in comparison with classical morphological and kinetics criteria. Only very few studies are focused on breast MRE, because of low availability of dedicated breast coils with MRE devices. Firstly, we developed and optimized a breast MRE sequence on a population of 10 volunteers. This sequence is based on a Spin Echo EPI-MRE 3D, and it was possible to acquire 50 slices on one breast in 10 minutes, which is applicable in a clinical routine in breast MRI. Secondly, a multi-frequency approach 37,5 Hz, 75 Hz and 112,5 Hz has been evaluated on the last three volunteers, then transferred to our patient’s population. A continous diffusion of waves within the breast was possible with this multifrequency approach sequence. 50 patients presenting undetermined or suspicious breast lesions (37 cancers, 13 benign lesions) were included in this study and examined with a standard breast MRI and MRE sequence. Some patients were also examined with shear-wave ultrasound elastography (ARFI mode, Siemens ®). Morphological, kinetic and visco-elastic MR parameters were correlated to pathology. We demonstrated that MR visco-elastic properties were strongly correlated with Bi-RADS ACR malignancy score of a breast lesion and with malignant and benign status. The best parameter was Gd (dynamic modulus), which corresponded to lesion stiffness. Gd was lower in case of BI-RADS 5 lesions. Gl parameter (Loss modulus) was higher in malignant lesions in comparison with benign lesions, with viscosity level statistically higher in malignant lesions. The best criterion was the ratio y (Gl/Gd), which was significantly higher in malignant lesions in comparison with benign lesions; ratio y was statistically an independent factor. In practice, addition of a MRE sequence to a standard breast MRI improved significantly breast MRI Sensitity (78 to 91 %) without reduction in specificity; Sp was anyway initially high in our study. Nevertheless, we didn’t demonstrate a statistical correlation with fibrosis, vascular grading or necrosis with MRE parameters, to explain visco-elastic properties of breast tumours. In conclusion, MR-elastography may be useful to improve breast MRI accuracy. In future studies, MRE sequence may be optimized to allow a bilateral acquisition on both breasts, which would be useful in clinical practice. Future works could include higher number of patients to confirm our results.

Le cancer est un problème de santé publique dans le monde entier et d'importantes ressources en soins de santé sont dépensées pour le diagnostic. Plus précoce sera le dépistage des tumeurs, meilleures sont les chances de rémission sans rechute. Les techniques d'imagerie permettent de suivre l’évolution du traitement et de réorienter la stratégie en cas d’échec. En combinaison avec des agents de contraste ciblés, les modalités d'imagerie permettent même de sonder les structures à l’échelle moléculaires ce qui pourrait laisser envisager un traitement personnalisé du cancer [1, 2]. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et l’échographie sont deux techniques complémentaires et non invasives qui permettent la détection de plusieurs cancers (sein, colon, cerveau ...). L'échographie est rentable, portable et fournit, en temps reel, des informations anatomiques. L'IRM profite d’une pénétration profonde dans les tissus mous, d’un contraste élevé et d’une meilleure sensibilité que l’échographie [3]. Néanmoins, l'utilisation de ces techniques en combinaison avec des agents de contraste est difficile, surtout parce que la concentration locale atteint dans la tumeur est souvent inférieure à la plage de sensibilité de détection [4]. Au cours des 20 dernières années, les agents de contraste multifonctionnels ont été construits sur mesure pour atteindre une accumulation préférentielle dans les tissus malades [5]. Dans cette étude, des stratégies de ciblage passif et actif de la tumeur ont été envisagées pour renforcer la concentration locale de nanocapsules polymère, contenant un noyau liquide de bromure de perfluorooctyle (PFOB). L’approche de ciblage passif est basée sur l’effet de pénétration et la rétention accrue (EPR). Les nanocapsules doivent avoir un diamètre inférieur à 400nm une demi-vie plasmatique prolongée. L’approche de ciblage actif est basée sur la reconnaissance spécifique d’un ligand pour une cible biologique surexprimée par la tumeur ou la néovascularisation. Pour le ciblage passif, les nanocapsules ont été préparées avec PLGA-b-PEG par un procédé d'émulsion-évaporation. La morphologie cœur-couronne a été confirmée par RMN du Fluor et cryo microscopie électronique. La surface des nanocapsules est densément couverte par des chaînes de PEG qui adoptent une conformation en brosse, telle qu'évaluée par XPS et diffusion des neutrons aux petits angles. La furtivité des nanocapsules a été démontrée in vitro par des mesures d'activation du complément et in vivo par une étude cinétique de la capture hépatique, réalisée après l'administration intraveineuse de nanocapsules chez la souris nude. L'imagerie des tumeurs, par IRM du Fluor, a révélé que seulement 1% de la dose injectée a été accumulée dans le tissu malade. Par échographie aucun réhaussement du contraste n’a été observé. Ainsi, une autre approche de ciblage a été nécessaire afin d’augmenter l’accumulation des nanocapsules au sein de la tumeur. Les nanocapsules ont été fonctionnalisées avec un peptide RGD (Arginine-Glycine-Acide aspartique afin de cibler les intégrines avß3, qui sont des protéines transmembranaires surexprimées par les néovaisseaux. Deux stratégies, appelées bottom-up et top-down, ont été élaborées pour mener à une décoration satisfaisante du peptide à la surface des nanocapsules. L'efficacité du couplage a été mesurée par RMN du proton. La morphologie des nanocapsules a été étudiée par CryoTEM. / Cancer is a worldwide public health concern and significant health care resources are spent on diagnosis. The sooner the tumor detection, the better the chance of remission without relapse. Furthermore, imaging modalities facilitate the treatment monitoring and feedback, and support decision making to change the strategy when the treatment fails. When used in combination with targeted contrast agents, imaging modalities even enable to probe molecular structures on specific cells opening the doors to personalized cancer therapy [1, 2]. Ultrasonography and Magnetic Resonance Imaging (MRI) are two complementary and non invasive imaging modalities, which allow the detection of a broad range of cancers (breast, colon, brain…). Ultrasonography is cost-effective, portable and provides real-time anatomical information. MRI imparts deep penetration into soft tissues with high contrast and better sensitivity [3]. Nevertheless the use of these techniques in combination with contrast agents is challenging, mostly because the local concentration reached in the tumor is often below the sensitivity detection range [4]. In the last 20 years, multifunctional contrast agents were custom-built to achieve preferential accumulation in the diseased tissue [5]. In this study, passive and active tumor targeting strategies were considered to enhance the local concentration of polymeric nanocapsules, containing a liquid core of perfluorooctyl bromide (PFOB). The passive tumor targeting approach is based on the enhanced permeation and retention (EPR) effect. The related nanocapsules require to be small enough (< 400nm) and have extended plasmatic half life. The active tumor targeting approach is based on the specific receptor-ligand recognition.For passive tumor targeting, the nanocapsules were prepared with PLGA-b-PEG by an emulsion-evaporation process. The core shell morphology was confirmed by cryoTEM and 19F NMR. The surface of nanocapsules was densely covered by PEG chains with brush conformation, as assessed by XPS and Small Angle Neutrons Scattering. The related stealthiness of nanocapsules was evidenced in vitro by complement activation measurements and in vivo by a kinetic study of the mice liver uptake, performed after intravenous administration of nanocapsules. The tumor imaging, by 19F MRI, revealed that only 1% of the injected dose was accumulated in the diseased tissue whereas, by ultrasonography no contrast enhancement was observed. Thus, another targeting approach was required to increase nanocapsule distribution within the tumor. Nanocapsules were functionalized with an Arginine-Glycine-Aspartic acid (RGD) peptide to target the αvβ3 integrins, which are overexpressed proteins on neovessels. Two strategies, called bottom-up and top-down, were designed to achieve satisfying peptide decoration on nanocapsule surface. The coupling efficiency was measured by 1H NMR. The nanocapsule morphology was studied by CryoTEM.

L’effet des composés paramagnétiques sur le déplacement chimique des protons, c’est-à-dire sur leur fréquence de résonance propre, beaucoup utilisé en RMN conventionnelle, peut également être un outil de contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) pour réaliser des images encodées en fréquence et donc sélectives selon la nature ou l’environnement de l’entité que l’on cherche à révéler. Cette approche fait intervenir le transfert d’aimantation par échange chimique de protons mobiles, en anglais « Chemical Exchange Saturation Transfer » (CEST). Le principe consiste à saturer sélectivement un signal donné de protons labiles appartenant à la structure-même de l’agent de contraste ou aux molécules d’eau qui lui sont transitoirement liées, à l’aide d’une impulsion radiofréquence bien choisie. L’image résulte alors de l’altération du signal des protons échangés. Le fonctionnement de la méthode repose sur l’existence effective de deux ensembles ou réservoirs de protons, celui correspondant aux protons associés à l’agent de contraste et celui représenté par le milieu environnant, autrement dit l’eau des tissus, ces deux réservoirs présentant une fréquence de résonance bien distincte. Les systèmes LipoCEST, liposomes encapsulant un complexe paramagnétique de lanthanide, permettent une telle différenciation de deux réservoirs de protons constitutifs d’une part de l’eau contenue dans la cavité interne des liposomes (dont la fréquence de résonance est modifiée par l’agent paramagnétique) et d’autre part de l’eau présente à l’extérieur de la structure. La sensibilité de tels systèmes est principalement due au grand nombre de protons contenus dans le réservoir interne. La nature de l’agent paramagnétique joue un rôle déterminant dans la sélectivité de l’effet CEST et la nature de la membrane des liposomes dont la perméabilité permet un échange plus ou moins rapide entre les deux réservoirs d’eau doit être sélectionnée de manière à conduire à une réponse CEST efficace.Les travaux réalisés au cours de cette thèse portent sur une telle mise au point avec pour objectif l’optimisation de systèmes destinés à une IRM-CEST après administration par voie intraveineuse. De ce fait, le diamètre des liposomes a été fixé inférieur à 200 nm et leur surface recouverte de chaînes de poly(éthylène glycol) pour assurer leur future stabilité dans le compartiment sanguin. Le choix des agents de déplacement chimique à centre lanthanide, principalement des complexes de thulium, a été fixé à partir de leurs propriétés structurales et magnétiques. La méthodologie spécialement développée pour encapsuler ces entités au sein de liposomes de compositions lipidiques induisant des perméabilités membranaires distinctes a permis la mise au point d’un nouvel agent de contraste LipoCEST. / The effect of paramagnetic compounds in the chemical shift of endogenous protons, i.e., their resonance frequency, widely used in conventional NMR, can also be a tool to modulate the contrast in magnetic resonance imaging (MRI) by achieving frequency-encoded images depending on the nature or the environment of the entity or tissue to be revealed. This approach involves the transfer of magnetization by chemical exchange of protons also referred to as "Chemical Exchange Saturation Transfer" (CEST). The principle consists in selectively saturate by applying a radio frequency pulse, the signal of labile protons transiently belonging to the structure of the contrast agent or to the water molecules which are associated transiently to it. The image then results from the alteration of the signal of the exchanged protons. The method is based on the actual existence of two sets of protons or pools with two distinct resonance frequencies, one corresponding to the protons associated with the contrast agent and the other represented by the surrounding bulk water.LipoCEST systems, liposomes encapsulating a paramagnetic lanthanide complex, allows such a differentiation of two proton pools constituted on one hand by the water molecules contained in the inner cavity of the liposomes (with a resonance frequency changed by the paramagnetic agent ) and on the other hand by the water present outside the vesicle structure. The sensitivity of such systems is mainly due to the large number of protons in the inner pool. The nature of the paramagnetic agent plays a role in the selectivity of the CEST effect while the nature of the liposome membrane and related permeability behavior controls the proton exchange kinetics between the two water pools. These two parameters must be selected and adjusted to provide effective CEST contrast.The work in this thesis aimed at such a development by optimizing liposome systems for MRI-CEST after intravenous administration. Therefore, the diameter of the liposomes was set below 200 nm and their surface covered by chains of poly (ethylene glycol) to ensure stability in the blood compartment. The choice of chemical shift agents based on lanthanide complexes, mainly thulium-based derivatives, was established from their structural and magnetic properties. The methodology specially developed to encapsulate these entities into vesicles of different membrane composition and permeability to water allowed to generate a new LipoCEST contrast agent.

L’hallucination est une expérience subjective vécue en pleine conscience consistant en une perception impossible à distinguer d’une perception réelle, mais survenant en l’absence de tout stimulus en provenance de l’environnement externe. Les symptômes hallucinatoires, qui peuvent concerner toutes les modalités sensorielles, sont retrouvés dans divers troubles neurologiques et psychiatriques mais également chez certains sujets indemnes de toute pathologie. Dans le champ de la psychiatrie, la pathologie la plus fréquemment associée aux hallucinations reste la schizophrénie et la modalité auditive est la plus représentée, puisque 60 à 80% des patients souffrant de ce trouble sont concernés. Le retentissement fonctionnel des hallucinations auditives peut être important, altérant significativement la qualité de vie des patients.Dans ce contexte, la prise en charge de ce type de symptômes s’avère un enjeu considérable pour les personnes souffrant de schizophrénie. Pourtant, les moyens thérapeutiques actuellement disponibles (traitements médicamenteux antipsychotiques notamment) ne permettent pas toujours une rémission complète de la symptomatologie hallucinatoire et l’on considère que 25 à 30% des hallucinations auditives sont « pharmaco-résistantes ». C’est à partir de ce constat que, ces dernières années, ont émergé, pour le traitement des hallucinations auditives, des techniques de neuromodulation comme la stimulation magnétique transcrânienne répétée ou la stimulation électrique transcrânienne par courant continu. Toutefois, les résultats de ces nouvelles thérapies sur les hallucinations auditives résistantes restent modérés et le développement de stratégies alternatives demeure un enjeu de recherche majeur.Actuellement, les travaux en imagerie fonctionnelle permettent d'affiner les modèles physiopathologiques des hallucinations auditives, mais leur intérêt pourrait aller au-delà de la recherche fondamentale, avec possiblement des applications cliniques telles que l'assistance thérapeutique. Ce travail de thèse s’inscrit précisément dans le développement de l’imagerie cérébrale de « capture » des hallucinations auditives, c’est-à-dire l’identification des patterns d’activation fonctionnels associés à la survenue des hallucinations auditives.La première partie de ce travail est consacrée à la détection automatisée des hallucinations auditives en IRM fonctionnelle. L’identification des périodes hallucinatoires survenues au cours d’une session d’IRM fonctionnelle est actuellement possible par une méthode de capture semi-automatisée validée. Celle-ci permet une labellisation des données acquises au cours d’une session de repos en périodes « hallucinatoires » et « non-hallucinatoires ». Toutefois, le caractère long et fastidieux de cette méthode limite largement son emploi. Nous avons donc souhaité montrer comment les stratégies d’apprentissage machine (support vector machine ou SVM, notamment) permettent l’automatisation de cette technique par le développement de classificateurs performants, généralisables et associés à un faible coût de calcul (indispensable en vue d’une utilisation en temps réel). Nous proposons également le développement d’algorithmes de reconnaissance de la période « pré-hallucinatoire », en mettant en évidence que ce type de classificateur présente aussi des performances largement significatives. Enfin, nous avons pu montrer que l’utilisation de stratégies d’apprentissage-machine alternatives au SVM (e.g, le TV-Elastic-net), obtient des performances significativement supérieures au SVM [...] / Hallucination is a transient subjective experience perceived as real, but occurring in the absence of an appropriate stimulation coming from the external environment. Hallucinatory events, which can occur across every sensory modality, are observed in various neurological and psychiatric disorders but also among “non-clinical” populations. The most frequent disorder associated with hallucinations in the field of psychiatry is schizophrenia. Auditory-verbal experiences are particularly frequent, with a lifetime-prevalence of 60 to 80% in patients suffering from schizophrenia. Hallucinations may cause long-term disability and poorer quality of life.In this context, the management of auditory-verbal hallucinations in patients with schizophrenia constitutes a major challenge. However, despite the increasing sophistication of biological and psychosocial research methods in the field, no significant therapeutic breakthrough has occurred in the last decade and a consensus exists that a significant proportion of patients with schizophrenia (i.e., around 25 %), exhibit drug-resistant auditory-verbal hallucinations. Non-pharmacological treatments, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or transcranial direct current stimulation (tDCS) have been proposed as an option for addressing the unmet medical needs described above. However, these neuromodulation techniques show a moderate effect in alleviating drug-resistant auditory-verbal hallucinations and the development of innovative therapeutic strategies remains a major challenge.In recent years, the number of brain imaging studies in the field of auditory-verbal hallucinations has grown substantially, leading to a better pathophysiological understanding of this subjective phenomenon. Recent progress in deciphering the neural underpinnings of AVHs has strengthened transdiagnostic neurocognitive models that characterize auditory-verbal hallucinations, but more specifically these findings built the bases for new therapeutic strategies. In this regards the development of auditory hallucinations “capture" brain-imaging studies (i.e. the identification of functional patterns associated with the occurrence of auditory hallucinations), was the main topic of this thesis.The first part of this work is devoted to the automatized detection of auditory-verbal hallucinations using functional MRI (fMRI). The identification of hallucinatory periods occurring during a fMRI session is now possible using a semi-automatized procedure based on an independent component analysis applied to resting fMRI data combined with a post-fMRI interview (i.e. the patient is asked to report auditory-verbal hallucinations immediately after acquisition). This “two-steps method” allows for the identification of hallucination periods (ON) and non-hallucination ones (OFF). However, the time-consuming nature of this a posteriori labelling procedure considerably limits its use. In these regards, we show how machine-learning, especially support vector machine (SVM), allows the automation of hallucinations capture. We present new results of accurate and generalizable classifiers which could be used in real-time because of their low computational-cost. We also highlight that algorithms able to identify the "pre-hallucinatory" period exhibit significant performances. Finally, we propose the use of an alternative learning-machine strategy, based on TV-Elastic-net, which achieves slightly better performances and more interpretable discriminative maps than SVM [...]