Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'incidence du trouble dépressif majeur est à la hausse et son occurrence produit la plus grande détérioration de l'état de santé comparée à d'autres maladies physiques ou mentales. Plusieurs approches psychothérapeutiques brèves réussissent à guérir un épisode dépressif à court terme, mais leur efficacité est faible à long terme, ce qui fait en sorte que la rechute et la chronicité de ce trouble demeurent problématiques. Plusieurs recherches ont associé la présence de traits de personnalité pathologiques à la dépression, ce qui pourrait contribuer à sa chronicité. L’étude de traitements thérapeutiques intensifs qui en tiennent compte semble plus pertinente. La psycho- thérapie gestaltiste de relations d'objet (PGRO) est une approche qui a été conçue au départ pour traiter les pathologies de la personnalité. L'objectif principal de la présente recherche est d'étudier l'application de la PGRO au trouble dépressif majeur accompagné d’une pathologie de la personnalité. Une diminution de la symptomatologie dépressive et des traits de personnalité pathologiques était attendue. Trois participantes, recrutées à partir de la clientèle en cabinet privé de la chercheuse, souffrant d'un épisode dépressif majeur et présentant des traits de personnalité pathologiques, ont participé à 20 séances de PGRO. Elles ont été évaluées avant et après le traitement ainsi que lors d’un suivi de six mois. Aux suivis, l'épisode dépressif majeur était résorbé, ce qui fut aussi confirmé un an après la fin du traitement. Les traits de personnalité pathologiques avaient diminué de 33,33 % à 80,49 % selon la participante. Les résultats apportent un soutien préliminaire important quant à l'efficacité de la PGRO pour traiter le trouble dépressif majeur accompagné d’une pathologie de la personnalité et suggèrent que le travail sur le plan de la personnalité pathologique a un impact sur la diminution de la symptomatologie dépressive.

Le trouble dépressif majeur est une pathologie qui atteint 20% de la population et qui représente le premier facteur de morbidité et d’incapacité au niveau mondial. Récemment, le canal potassique TREK-1 est une cible potentielle avérée dans le traitement de la dépression. La délétion de ce canal ou son blocage par un peptide dérivé résultant de la maturation de la sortiline, le propeptide (PE) ou son analogue synthétique la Spadine, résulte en un phénotype de résistance à la dépression. La sortiline est une protéine capable de s’associer à TREK-1 mais également au facteur neurotrophique BDNF important pour la viabilité neuronale et la régulation de l’état dépressif. La sortiline est donc impliquée dans la régulation de l’adressage intracellulaire de TREK-1 et du BDNF. Mes travaux se sont d’abords focalisés sur les conséquences de la délétion du gène codant pour la sortiline (Sort1-/-) sur l’adressage de TREK-1 et du BDNF, et également sur le système neurotensinergique. Les résultats révèlent au niveau cérébral une diminution de l’expression membranaire de TREK-1 et une augmentation de BDNF. L’ensemble de ces modifications conduisent les souris Sort1-/- à développer un phénotype de résistance à la dépression. De plus, ces souris présentent une augmentation de la concentration en neurotensine cérébrale ainsi que de son récepteur 2, ce qui entraine une résistance à la douleur. Par la suite, nous avons montré une diminution de la concentration sérique du PE chez les personnes dépressives, un niveau restauré après traitement avec des antidépresseurs. En conclusion, la sortiline joue un rôle prépondérant dans la régulation du trouble dépressif et aussi dans la nociception. / Major depressive disorder is a condition that affects 20% of the population and is the leading cause of morbidity and disability worldwide. Recently, the TREK-1 potassium channel has been shown to be a potential target in the treatment of depression. The deletion of this channel or its blocking by a derived peptide resulting from the maturation of Sortilin, propeptide (PE), or its synthetic analogue Spadin, results in a phenotype of resistance to depression in mice. Sortilin is a protein able to bind with TREK-1 but also with the neurotrophic factor BDNF, an important factor for neuronal viability and depressive state regulation. Sortilin is therefore involved in regulating the intracellular addressing of TREK-1 and BDNF. Initially, my work focused on the consequences of the deletion of the Sortilin gene (sort1-/-) on the TREK-1 and BDNF addressing, and the neurotensinergic system. The results showed a decrease in TREK-1 membrane expression at the cerebral level and an increase in BDNF. All of these changes lead the Sort1-/- mice to develop a phenotype of resistance to depression. In addition, these mice show an increase in brain neurotensin concentration and its receptor 2, leading to increased resistance to pain perception. In a second phase, I was interested in whether PE, a potential antidepressant, showed serum variations in depressed patients and could be an indicator of depressive syndrome. We showed that the serum PE level is significantly reduced in depressed people, a level restored after treatment with antidepressants. In conclusion, Sortilin plays a major key in the regulation of depressive disorder and also in nociception.

Le trouble dépressif majeur se caractérise par des troubles mnésiques, attentionnels et exécutifs, en particulier au niveau de l'inhibition cognitive et un biais dans le traitement des informations émotionnelles. L'objectif de ce travail était d'évaluer les processus de traitement émotionnel dans le trouble dépressif majeur en nous intéressant à l'inhibition cognitive et au traitement implicite des informations émotionnelles. Dans une première expérimentation, nous avons évalué les capacités d'inhibition cognitive auprès d'une population de vingts patients souffrant d'un trouble dépressif majeur en nous basant sur le modèle de Hasher et Zacks (1988), en utilisant du matériel d'évaluation neutre. Une tâche d'amorçage émotionnel avec différents types d'amorce (visages, sans, mots) a été utilisée pour évaluer les processus implicites. Nous avons expérimenté cette tâche auprès de 275 sujets sains afin de mettre en évidence un possible effet de genre, puis auprès d'une population de patients déprimés. Les principaux résultats confirment des capacités d'inhibition cognitive déficitaires dans le trouble dépressif majeur, notamment au niveau des fonctions d'accès et de freinage. La tâche d'amorçage émotionnel nous permet de confirmer le biais vers les informations négatives, corrélé au déficit d'inhibition cognitive. Une sensibilité des femmes non déprimées plus importante du côté des informations négatives se retrouve également chez les femmes déprimées. Nous discutons l'impact du déficit d'inhibition cognitive sur les processus de régulation émotionnelle, mais aussi la question d'une vulnérabilité féminine et les aspects psychopathologiques et thérapeutiques.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Plus de 150 millions de personnes souffrent de troubles dépressifs à travers le monde. Malgré le nombre croissant d’études s’intéressant à la physiopathologie de ce trouble, aucune amélioration majeure concernant ses traitements ou la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents n’a été faite. Bien qu’une prédisposition génétique et des évènements stressants aient été proposés comme facteurs de risque, ni les gènes impliqués ni le fonctionnement des interactions gène x environnement ne sont encore connus. Cela peut s’expliquer par le manque de modèles animaux satisfaisants et par le fossé existant entre les connaissances / méthodes de diagnostic appliquées en recherche clinique et celles disponibles en recherche fondamentale. Des manipulations pharmacologiques, lésionnelles, génétiques ou de l’environnement sont quasi exclusivement utilisées chez le rongeur. Certains primates non-humains (PNH), plus proches de nous sur les plans comportementaux et phylogénétiques, montrent pourtant, comme l’Homme, des modifications comportementales et physiologiques atypiques et spontanées en réponse à des conditions de vie stressantes. Malgré les travaux pionniers et prometteurs d’Harlow et de ses collaborateurs dans les années 60, rares sont les équipes qui étudient la dépression chez le macaque aujourd’hui. Nous avons émis l’hypothèse que parmi des grandes populations de PNH captifs, une petite proportion d’individus exprime des comportements atypiques pouvant s’apparenter à des symptômes dépressifs. Mon projet de thèse a eu pour but de proposer une approche novatrice et non invasive d’identification de ces profils « depressive-like » chez le macaque, en combinant les compétences et connaissances de l’éthologie, de la psychiatrie et des neurosciences. L’impact des expériences de vie précoces et de l’espèce a également été abordé. Les comportements, les postures et orientations du corps, les localisations spatiales, les regards et/ou les distances inter-individuelles ont été relevés chez plus de 200 macaques rhésus et cynomolgus d’élevage, nés en captivité ou dans la nature. Des sous-groupes d’individus ont été identifiés à l’aide d’analyses multifactorielles. Dans chaque population observée, un profil « depressive-like » a été mis en évidence par comparaison avec les symptômes décrits dans le Manuel Diagnostique et Statistiques des Troubles Mentaux et avec les modèles animaux existants dans la littérature. La prévalence de ces profils étant supérieure chez les macaques rhésus et chez les animaux nés en captivité, nos résultats concordent avec le rôle suggéré du stress dans l’expression des troubles dépressifs. En plus d’exprimer ce profil comportemental atypique dans leur environnement habituel, les singes « depressive-like » présentaient une réactivité émotionnelle altérée au cours 2 tests comportementaux, associée à des taux élevés de cortisol plasmatique et noradrénaline cérébro-spinale. Pris dans leur ensemble, ces résultats prometteurs confèrent une bonne validité de représentation à notre modèle macaque de symptômes dépressifs. Une caractérisation plus complète de ce modèle est bien sûr nécessaire et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’étiologie et de la physiopathologie des troubles dépressifs. / More than 150 million people worldwide suffer from major depressive disorder (MDD). Although investigations of its pathophysiology have dramatically increased in the last decade, no substantial improvement has been made concerning the treatments and the understanding of its underlying mechanisms. A genetic predisposition and stressful experiences have been acknowledged as risk factors involved in MDD. However, no specific genes have been identified so far and little is known about the gene x environment interactions. This is likely due to the lack of bona fide animal models of depressive-like symptoms. Indeed, there is a huge gap between the knowledge / diagnostic methodology of clinical research and the animal models used in fundamental research, mainly focusing on environmental, pharmacological, lesional or genetic manipulations. Phylogenetically and behaviourally closer to Humans compared to rodents, non-human primates (NHPs) can show spontaneous behavioural and physiological modifications in response to stressful life events. Although promising results had been reported in the 1960’s by the pioneering studies of Harlow and colleagues, the investigation of depressive-like symptoms in macaques are scarce in the current literature. We hypothesize that, among large captive NHP populations, a few individuals will display atypical behaviours that could mimic depressive symptoms. Combining the skills and knowledge of ethology, psychiatry and neurosciences, my PhD project aimed at proposing an innovative non-invasive detection method of such depressive-like profiles. The impact of birth origin and species was questioned as well. Behaviours, body postures, body orientations, spatial location, gaze direction and/or inter-peer distances were collected among more than 200 rhesus and cynomolgus captive- or wild-born farm-bred macaques. Using multifactorial analyses, clusters of individuals displaying distinct behavioural profiles were identified. In each population, a common depressive-like profile was characterised by its similarities with symptoms described in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder and with other animal models of depression. The prevalence of such profiles was increased in the rhesus populations and by captive early life experience, corroborating the role of stress in the development of MDD. In addition to expressing depressive-like features in their home cage, these animals displayed higher levels of plasmatic cortisol and cerebrospinal noradrenaline which correlated with a passive emotional reactivity in 2 behavioural paradigms. Altogether these promising results conferred good face validity to our NHP model of depressive-like symptoms. Further characterization of this model is required and might bring new insights to the understanding of MDD pathophysiology and etiology.

Introduction : L'électroconvulsivothérapie (ECT) est un traitement non pharmacologique du trouble dépressif résistant. Bien que son efficacité ait été démontrée dans cette indication, les mécanismes cérébraux qui sous-tendent ce processus restent très imprécis. Il n'existe actuellement pas de travail étudiant l'effet d'une ECT efficace au niveau des modifications structurofonctionnelles cérébrales. Il semble primordial de poursuivre l'étude des corrélats neuroanatomiques précoces et plus tardifs sous tendant les processus neurofonctionnels responsables de l'amélioration de la clinique. Méthodes : Il s'agit d'une étude mono centrique menée sur le CHU de Toulouse. Chez des patients présentant un trouble dépressif résistant, des évaluations cliniques et en IRM multimodale sont réalisées à 4 temps. La 1ère évaluation a lieu avant le début de la cure, la 2ème après une 1ère ECT, la 3ème après une 1ère ECT efficace et la 4ème après rémission.Résultats: Concernant le volume de l'hippocampe et de l'amygdale à la première visite n'était pas diffèrent du volume à la troisième visite (t(135) = .329, p = .94). Au contraire, il y avait une différence significatif entre le volume de deux structures entre la première et la quatrième visite (t(135) = -2.47, p = .039) et entre la troisième et la quatrième visite (t(135) = -3.51, p = .002). Concernant la diffusivité moyenne en tant que l'effet des visites tend vers la significativité pour la DM (F(2,136) = 2.67, p = .072). En IRM resting state, il existe une hypoconnectivité précoce entre (i) l'hippocampe Droit et le cortex Cingulaire antérieur dorsal (t = -6.20 ; pFDR : 0.0123) ; (ii) l'hippocampe Droit et le noyaux caudé gauche ( t = -7.69 ; pFDR : 0.0035) et (iii) le vermis cervelet et le precuneus (t = -5.93 p FDR : 0.0363). Il existe une hyperconnectivité entre V4 et V1 entre (i) le cortex orbito frontal médian droit et le gyrus occipital médian (t = 6.58 ; p FDR : 0.0146) et (ii) le gyrus frontal inférieur droit et le cortex fronto median gauche (t = 6.83 ; pFDR : 0.0104). Il existe une diminution significative des symptomes de depression entre la V4 et la V1 à l'échelle d'Hamilton (V4: 3,08 ET : 1,62 ; V1 : 23,17 ET : 3,21 ; p <0.001).Conclusion : Il semble exister des modifications structuro-fonctionnelle à l'issu de la cure d'ECT sans modifications structurelles et micro structurelles précoces. / Background: Electroconvulsive Therapy (ECT) is a non-pharmacological treatment of resistant depressive disorder. Although its efficacy has been demonstrated in this indication, the brain mechanisms underlying this process remain very imprecise. There is currently no work studying the effect of one effective ECT on cerebral structural changes. It seems essential to continue the study of the early and late neuroanatomical correlates underlying neurofunctional processes responsible for improving the clinic. Methods: This is a mono-centric study conducted on the Toulouse University Hospital. In patients with resistant depressive disorder, clinical and multimodal MRI assessments are performed at 4-step intervals. The first evaluation takes place before the beginning of the treatment, the 2nd after a 1st ECT, the 3rd after a 1st effective ECT and the 4th after remission. Results: Regarding the volume of the hippocampus and amygdala at the first visit was not different from the volume at the third visit (t (135) = .329, p = .94). On the contrary, there was a significant difference between the volume of two structures between the first and the fourth visit (t (135) = -2.47, p = .039) and between the third and fourth visits (t (135) = -3.51, p = .002). For mean diffusivity, the effect of visits showed a trend toward significance for MD (F (2.136) = 2.67, p = .072). In the MRI resting state, there is early hypoconnectivity between (i) the right hippocampus and the dorsal anterior cingulate cortex (t = -6.20, pFDR: 0.0123); (ii) right hippocampus and left caudate nucleus (t = -7.69, pFDR: 0.0035) and (iii) vermis cerebellum and precuneus (t = -5.93 p FDR: 0.0363). There is hyperconnectivity between V4 and V1 between (i) the right medial orbit frontal cortex and the medial occipital gyrus (t = 6.58; p FDR: 0.0146) and (ii) the right inferior frontal gyrus and left fronto medial cortex (t = 6.83, pFDR: 0.0104). There is a significant decrease in the symptoms of depression between V4 and V1 at the Hamilton scale (V4: 3.08 AND: 1.62, V1: 23.17 AND: 3.21, p <0.001). Conclusion: There appears to be structural-functional changes at the end of the ECT course. However, we do not find early structural and micro structural changes.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La dépression chez les jeunes est fréquente et entraîne une détresse et un handicap pour les individus et leurs familles/aides-soignants. Les lignes directrices en matière de traitement et de prévention soulignent la nécessité d'informations de qualité et d'interventions psychosociales fondées sur des données probantes. Récemment, on s'intéresse de plus en plus aux interventions psychopédagogiques, qui fournissent généralement des informations précises sur les problèmes de santé et sur l'auto-gestion au client et à ses aides-soignants. L'objectif de cette revue systématique est de déterminer si les interventions psychopédagogiques peuvent être utilisées pour prévenir et traiter la dépression chez les jeunes adultes. Des recherches systématiques ont été effectuées dans MEDLINE Ovid, PsycInfo, et les listes de références. Aucune étude ne répondait aux critères d'inclusion de cette revue. Quatorze études issues d'une édition spéciale du Psychiatric Rehabilitation Journal (Davis et al., 2018) ont été discutées. Ce numéro met l'accent sur les besoins et les services efficaces pour les personnes souffrant de graves problèmes de santé mentale pendant leur transition vers l'âge adulte. Les populations ciblées par ces études sont les suivantes : les étudiants universitaires bénéficiant d'un soutien éducatif, les jeunes adultes blancs et latino- américains bénéficiant d'une aide pour trouver un emploi, les jeunes et les jeunes adultes impliqués dans le système judiciaire, les jeunes adultes souffrant de troubles de l'humeur et les prestataires de services destinés aux jeunes en transition vers l'âge adulte. L'accent mis sur la diversité des échantillons met en lumière certains des progrès réalisés dans le domaine. Les interventions psychopédagogiques peuvent jouer un rôle dans la prévention et la prise en charge de la dépression chez les jeunes, en tant qu'approche principale ou complémentaire. Le nombre limité d'études, le manque d'hétérogénéité dans les formats et les évaluations, ainsi que le manque de cohérence dans la définition des interventions psychopédagogiques rendent difficile la comparaison des programmes et la mesure de l'efficacité globale. Les études futures doivent établir une définition commune des interventions psychopédagogiques, développer/évaluer les interventions psychopédagogiques conformément aux cadres d'interventions complexes et analyser leurs composantes actives. / Youth depression is common and leads to distress and impairment for individuals and their families/caregivers. Treatment and prevention guidelines stress the need for good information and evidence-based psychosocial interventions. Increasingly, there is a growing interest in psychoeducational interventions (PIs), which broadly deliver accurate information about health issues and self-management to the client and his/her caregivers. The aim of this systematic review is to investigate whether psychoeducational interventions can be used to prevent and treat youth depression. Systematic searches were undertaken in MEDLINE Ovid, psycINFO, and reference lists. No studies met the inclusion criteria for this review. Fourteen studies from a special edition of the Psychiatric Rehabilitation Journal (Davis et al., 2018) were discussed. This issue focuses on the needs of, and effective services for individuals with serious mental health conditions as they transition into adulthood. The populations of focus in these studies are: college students receiving educational supports, White and Latino young adults receiving employment supports, youth and young adults with justice system involvement, young adults with mood disorders, and service providers for youth in transition to adulthood. The focus on diverse samples highlights some of the progress in the field. PIs can have a role in preventing and managing youth depression, as a primary or complementary approach. The limited number of studies, heterogeneity in formats and evaluation, and inconsistent approach to defining PI, make it difficult to compare programmes and measure overall effectiveness. Future studies need to establish an agreed definition of PI, develop/evaluate PIs in line with frameworks for complex interventions, and analyse their active components.