Les micro-saignements cérébraux (MSC) sont des dépôts d’hémosidérine particulièrement visibles sur des séquences IRM sensibles à la susceptibilité magnétique, comme par exemple la séquence en écho de gradient pondérée (GRE) en T2*. Néanmoins, leur détection in-vivo à partir de l’image d'amplitude GRE T2* obtenue en routine clinique est peu exacte et très sensible aux paramètres d’acquisition. Une détection automatique des MSC permettrait d’augmenter la portée et la pertinence de cette séquence, mais il est avant tout nécessaire de mieux caractériser les MSC pour augmenter la spécificité de détection. Cette thèse présente une nouvelle méthode pour extraire l’information d’intérêt (la carte champ interne) à partir d’images de phase obtenues avec les mêmes acquisitions cliniques GRE T2*. En effet, l’image de phase T2* contient directement une information sur la susceptibilité et pourrait donc améliorer la détection des MSC. Cette méthode a été évaluée avec succès sur des données multicentriques de qualité compatible avec la routine clinique pour des sujets avec un nombre très variable de MSC et a permis de différencier les MSC des micro-calcifications. Une étude de validation a également été menée pour évaluer l’utilité clinique de la carte de champ interne pour la détection par un expert, par rapport à d’autres types d’images et reconstructions utilisées en clinique. Elle a montré une amélioration de la spécificité. La thèse comprend également une preuve de concept d’une méthode d’identification automatique utilisant l’information provenant de plusieurs types d’image et de reconstruction afin d’augmenter la spécificité de l’identification. L’évaluation est menée sur les sujets précédemment décrits. Cette preuve de concept est basée sur un algorithme d’apprentissage supervisé ; cela consiste à combiner les informations issues des différents types d’image à partir desquels des descripteurs d’intensités et de forme ont été extraits pour créer un modèle de prédiction permettant discriminer les MSC. / CMBs, small hypo-intense foci with a maximum diameter of 10 millimeters, were first thought clinically silent. They are now considered as an imaging marker of cerebral small vessel diseases and their clinical involvement is increasingly recognized; they may be associated with an increased risk of hemorrhagic stroke, ischemia and dementia such as Alzheimer's disease. However, their relation with pathology and its causality remains largely to be understood, partly because of their tricky characterization in-vivo. Large scale studies or meta-analyses are made difficult because their identification varies with MRI sequence parameters and suffers from reproducibility issues and is time-consuming. Automatic identification methods have been proposed to address these issues but they all require manual post processing selection steps, because of a very high number of false positives. This suggests that a better characterization of CMBs may be the key to improve their detection, as it would allow better identifying them from misleading structures and lesions.This PhD focused on achieving a better characterization of CMBs to better detect them with an automatic method. It covers multiple aspects to improve CMBs identification. First, MR phase image was taken into account in addition to the standard MR magnitude image, because of its sensitivity to CMBs. A new MR phase image processing technique was thus developed to obtain the magnetic field of interest free of contamination from background sources in datasets equivalent to clinical routine. A comparison study was carried-out to evaluate the outcome of this tool for CMBs detection in a standardized dataset in a clinical environment. A proof-of-concept is given to illustrate the advantages of new features for automatically identifying CMBs.

Ce travail de thèse concerne l'articulation trapézométacarpienne. La première partie du travail a concerné l'étude de la morphogénèse de l'arche palmaire par modélisation géométrique 3D. Cinq embryons ont été utilisés. Les résultats de cette étude montre le caractère asymétrique et l'opposition précoce du pouce chez l'embryon humain. La deuxième partie a consisté à partir d'un protocole IRM spécifique sur 5 sujets sains à déterminer la cinématique 3D de l'articulation trapézo-métacarpienne en utilisant les axes hélicoïdaux. La troisième partie, suivant le même protocole sur sujets pathologiques à partir d'image scanner a permis d'évaluer l'effet des différents types de traitement en cas de rhizarthrose. Les résultats trouvent leur application dans l'évaluation quantitative des pathologies de l'articulation trapézo-métacarpienne ainsi que dans le développement des prothèses. / This work concerned the first carpo-metacarpal joint. The first part of this work was the study of the morphogenesis of the palmar arch using three-dimensional geometrie modeling. Five embryos were used for this study. The results of this study support the hypothesis that opposition and asymmetry of the thumb appears early in embryological development. In the second part, with specifie MRI protocol on 5 normal subjects, the objective was to quantify the 3D motion of the trapezo-metacarpal joint using helical axes theory. In the last part, using the same protocol on pathological subjects (CT scan images), the objective was to evaluate the effect of different type of treatment of the first carpo­ metacarpal arthritis.The results of the work are of interest for the quantitative evaluation of pathological trapezo-metacarpal joint and in the development of prosthesis.

L'imagerie pondérée en diffusion est un type d'acquisition IRM spécifique basé sur la direction de diffusion des molécules d'eau dans le cerveau. Cela permet, au moyen de plusieurs acquisitions, de modéliser la microstructure du cerveau, comme la matière blanche qui à une taille très inférieur à la résolution du voxel. L'obtention d'un grand nombre d'images nécessite, pour un usage clinique, des techniques d'acquisition ultra rapide tel que l'imagerie parallèle. Malheureusement, ces images sont entachées de large distorsions. Nous proposons une méthode de recalage par blocs basée sur l'acquisition d'images avec des directions de phase d'encodage opposées. Cette technique spécialement conçue pour des images écho planaires, mais qui peut être générique, corrige les images de façon robuste tout en fournissant un champs de déformation. Cette transformation est applicable à une série entière d'image de diffusion à partir d'une seule image b 0 renversée, ce qui permet de faire de la correction de distorsion avec un temps d'acquisition supplémentaire minimal. Cet algorithme de recalage, qui a été validé à la fois sur des données synthétiques et cliniques, est disponible avec notre programme de traitement d'images Anima. A partir de ces images de diffusion, nous sommes capable de construire des modèles de diffusion multi-compartiment qui représentent la microstructure complexe du cerveau. Pour pouvoir produire des analyses statistiques sur ces modèles, nous devons être capable de faire du recalage, du moyennage, ou encore de créer un atlas d'images. Nous proposons une méthode générale pour interpoler des modèles multi-compartiment comme un problème de simplification basé sur le partitionnement spectral. Cette technique qui est adaptable pour n'importe quel modèle, a été validé à la fois sur des données synthétiques et réelles. Ensuite à partir d'une base de données recalée, nous faisons des analyses statistiques en extrayant des paramètres au niveau du voxel. Une tractographie, spécifiquement conçue pour les modèles multi-compartiment, est aussi utilisée pour faire des analyses en suivant les fibres de matière blanche. Ces outils sont conçus et appliqués à des données réelles pour contribuer à la recherche de biomarqueurs pour les pathologies cérébrales. / Diffusion weighted imaging (DWI) is a specific type of MRI acquisition based on the direction of diffusion of the brain water molecule. Its allow, through several acquisitions, to model brain microstructure, as white matter, which are significantly smaller than the voxel-resolution. To acquire a large number of images in a clinical use, very-fast acquisition technique are required as single-shot imaging, however these acquisitions suffer local large distortions. We propose a Block-Matching registration method based on a the acquisition of images with opposite phase-encoding directions (PED). This technique specially designs for Echo-Planar Images (EPI), but which could be generic, robustly correct images and provide a deformation field. This field is applicable to an entire DWI series from only one reversed b 0 allowing distortion correction with a minimal time acquisition cost. This registration algorithm has been validated both on a phantom data set and on in-vivo data and is available in our source medical image processing toolbox Anima. From these diffusion images, we are able to construct multi-compartments models (MCM) which could represented complex brain microstructure. We need to do registration, average, create atlas on these MCM to be able to make studies and produce statistic analysis. We propose a general method to interpolate MCM as a simplification problem based on spectral clustering. This technique, which is adaptable for any MCM, has been validated for both synthetic and real data. Then, from a registered dataset, we made analysis at a voxel-level doing statistic on MCM parameters. Specifically design tractography can also be perform to make analysis, following tracks, based on individual compartment. All these tools are designed and used on real data and contribute to the search of biomakers for brain diseases.

La sclérose en plaques est une maladie chronique. Elle se caractérise par une inflammation focale et diffuse, une démyélinisation, une souffrance axonale et une dégénérescence neuronale. L’apparition d’une incapacité progressive et irréversible en est la principale morbidité. Mieux comprendre les liens entre les différents mécanismes impliqués dans la SEP et la part de chacun dans la genèse du handicap est fondamental.L’inflammation dans la SEP est polymorphe. Une famille de produits de contraste, l’USPIO, permet le marquage des macrophages et leur suivi en IRM. Ainsi, 35 patients ont été inclus. Le rehaussement par l’USPIO était spatialement et temporellement différent de celui observé après injection de gadolinium. Les lésions caractérisées par une activité macrophagique induisent localement une déstructuration tissulaire plus importante sur l’IRM initiale et après 1 an.À cette inflammation aiguë s’ajoutent l’inflammation et la démyélinisation chroniques, qui entraînent une accumulation de sodium. La deuxième étude a permis de montrer cette accumulation en IRM chez 20 patients souffrant de la forme progressive, où prédominent l’inflammation et la démyélinisation chroniques.L'importance de l’accumulation corticale de sodium chez ces patients nous a conduit à entreprendre une troisième étude chez des patients souffrant de troubles cognitifs. Ainsi 58 patients rémittents ont été inclus dans cette étude. Une accumulation de sodium a été mise en évidence chez les patients présentant une atteinte cognitive. Cette accumulation touche le néocortex, en particulier préfrontal, cingulaire et le precuneus. De plus, cette accumulation survient avant l’atrophie. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease leading to permanent disability. Demyelination, inflammation and diffuse axonal and neuronal loss are histological hallmarks of MS. Better understand the links between these different mechanisms and their role in the genesis of disability is fundamental. Inflammation in MS is polymorphic. A family of recent contrast agents, the USPIO, allows the labelling and monitoring of macrophages. 35 patients were included. Enhancement by USPIO was spatially and temporally different from gadolinium. Lesions characterized by macrophage activity locally induce a more significant tissue destructuration at baseline and at one year.Moreover, chronic inflammation and chronic demyelination lead to intra-neuronal sodium accumulation. Because of the physical properties of 23Na and technical improvements, sodium MRI imaging is to date possible. Thus in the second study, sodium accumulation was demonstrated in 20 patients at a progressive phase, particularly susceptible to chronic inflammation and demyelination. Then, the discovery of the importance of cortical sodium accumulation in this study led us to undertake a third study in patients prone to cognitive disorders, were cortical involvement seems to be more pronounced. 58 remitting patients were enrolled. Sodium accumulation was demonstrated in patients with cognitive impairment. This accumulation affects the neocortex (prefrontal cortices, cingulate and the precuneus). This accumulation occurs before atrophy.

De très nombreuses pathologies cérébrales s’accompagnent de phénomènes inflammatoires soit primitifs comme dans la sclérose en plaques (SEP), soit secondaires comme après un infarctus cérébral ou un traumatisme crânien. Dans tous les cas on observe la présence d’œdème vasogénique et de cellules inflammatoires.Dans une première approche chez l’animal, nous avons étudié la régulation et le rôle de la protéine canal aquaporine 4 (AQP4) dans l’œdème associé à l’inflammation et dans la sévérité de l’inflammation elle-même. Nous avons, de plus, validé un modèle de lésion inflammatoire focale type SEP pour étudier l’œdème et l’inflammation en fonction du microenvironnement, soit dans la substance blanche (SB), soit dans la substance grise (SG). Dans une seconde approche translationnelle chez les patients SEP, nous avons combiné un marqueur IRM d’altération de la barrière hémato-encéphalique (gadolinium) avec un marqueur plus spécifique de la composante cellulaire (USPIO) pour détecter les lésions « actives » et déterminer leur pronostic.Nous avons d’abord montré qu’AQP4 était surexprimée en situation d’œdème vasogénique associé à l’inflammation. Plus précisément, la surexpression d’AQP4 était plus marquée lors de la phase de résorption que lors de la phase de formation de l‘œdème. De plus, le fait d’inhiber AQP4 aggravait la sévérité de l’œdème et de l’inflammation dans la SB et dans la SG. Nous avons conclu au rôle protecteur d’AQP4 en situation d’inflammation en accord avec les données sur l’implication d’AQP4 dans la résorption de l’œdème et la mise en place de la cicatrice gliale. La surexpression d’AQP4, en tant que mécanisme protecteur, semblait insuffisante pour contrer la phase initiale de l’inflammation car elle ne devenait importante que secondairement. Deuxièmement, lorsque l’on induisait la même attaque inflammatoire dans la SB et dans la SG (modèle focal de SEP), les différences de microenvironnement ne permettaient pas d’induire de différence en termes de sévérité de l’œdème et de l’inflammation. Cette observation suggère de rechercher des différences de physiopathologie entre les lésions de la SB et celles de la SG pour expliquer le caractère faiblement inflammatoire et œdémateux des lésions de la SG chez les patients SEP. Pour finir, nous avons montré que l’observation de la composante cellulaire de l’inflammation in vivo grâce aux USPIO augmentait la sensibilité pour la détection des lésions actives de SEP. Les USPIO montraient également la faible inflammation résiduelle dans les formes chroniques de SEP. L’association des USPIO et du gadolinium augmentait également la spécificité en identifiant un sous-groupe de lésions se rehaussant avec les deux agents et apparaissant plus sévère.Nous avons apporté des connaissances nouvelles sur la physiopathologie de l’œdème et de la composante cellulaire de l’inflammation. Si nos résultats se confirment chez l’homme, l’AQP4 pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique. La meilleure compréhension des différences entre les lésions de la SB et de la SG dans la SEP est également une étape importante pour des thérapeutiques plus ciblées. Un bio-marqueur utilisable in vivo reflétant la composante cellulaire de l’inflammation (USPIO) améliore la sensibilité et la spécificité et pourrait aider à évaluer les nouvelles thérapeutiques. / Inflammation is a contributing factor in many diseases of the brain, including primary inflammatory disorders such as multiple sclerosis (MS) and secondary inflammation following stroke, brain trauma or even tumors. Vasogenic edema and white blood cell infiltration are common features of all inflammatory reaction subtypes. We first performed experimental studies in rodent animal models to better understand the regulation and role of the water channel protein aquaporin 4 (AQP4) in edema associated with inflammation and in the severity of the inflammation itself. We further validated a focal animal model of MS-like lesions to explore whether inflammation and edema differed according to the microenvironment either in gray matter (GM) or white matter (WM). In a second approach in MS patients, we combined a MR marker of blood brain barrier alteration (gadolinium) with a more specific marker of the cellular component of inflammation (USPIO) to detect active lesions and address their prognosis.First, we found that AQP4 was upregulated under conditions associated with vasogenic edema such as inflammation. Specifically, AQP4 upregulation was more important in the edema resolution phase than in the edema build-up phase. Furthermore, silencing AQP4 aggravated the severity of edema and inflammation in both WM and GM. We concluded that AQP4 has a protective role under inflammatory conditions, in agreement with the previously demonstrated role of AQP4 in edema resolution and glial scar formation. AQP4 upregulation, a potential protective mechanism, seems insufficient to counter the initial phase of inflammation because it reached a maximum only after a delay. Second, the severity of the edema and inflammation in WM and GM was not significantly different according to the microenvironment (either WM or GM) upon induction by the same inflammatory attack. This suggests that the pathogenesis in WM and GM is different and should be further explored to explain why little inflammation and edema is encountered in GM lesions of MS patients. Finally, we found that tracking the cellular macrophage component of inflammation with USPIO increased the sensitivity to active lesions in MS patients. It could even detect mild residual inflammation in patients with a progressive MS. Combining USPIO and gadolinium also increased the specificity; the subgroup of lesions that were enhanced with both contrast agents had more severe features. We have provided a better understanding of edema and the cellular component of inflammation. If confirmed in humans, AQP4 could be a new target for medication of edema. A better understanding of the WM/GM difference in MS is also a first step in developing more specific therapeutic strategies. Finally, the in vivo marker of the cellular component of inflammation (USPIO) provides more sensitive and specific information that could be useful in monitoring the efficacy of treatments.

L’imagerie cardiovasculaire par RMN est encore aujourd’hui un véritable défi. La difficulté résidedans la nécessité d’acquérir des images avec de fortes résolutions spatiale et temporelle en un tempslimité, et dans certains cas sur des zones en mouvement. Alors que la plupart des images sont acquisesavec des trajectoires cartésiennes, notre choix s’est porté sur l’utilisation de trajectoires 3D radialescomme alternative. En effet, celles-ci bénéficient de nombreux avantages comme leur faible sensibilitéaux artefacts de mouvements et de flux ainsi que la possibilité de fortement sous-échantillonner lesacquisitions. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été de développer de nouvelles méthodes utilisant lespropriétés des acquisitions radiales pour l’imagerie cardiovasculaire 3D anatomique et fonctionnellechez le petit animal à hauts champs magnétiques.Tout d’abord, une méthode de mesure des flux sanguins en 3D a été mise au point, basée sur lephénomène de temps-de-vol. L’utilisation de trajectoires radiales a permis de réduire fortement lestemps d’acquisition tout en améliorant les résolutions spatiale et temporelle des images par rapportaux méthodes cartésiennes.Ensuite, en combinant l’utilisation de nanoparticules de Fer qui possèdent une rémanence vasculaireimportante avec des séquences radiales à temps d’écho ultracourt, nous avons montré que l’acquisitiond’images anatomiques cardiaques et vasculaires très haute résolution pouvait être réalisée de manièreprospective ou bien retrospective grâce à l’ajout d’un écho-navigateur dans la séquence permettantl’auto-synchronisation cardiaque.Enfin, cette même méthode a été employée pour réaliser l’imagerie de flux 4D sur l’entièreté dusystème cardio-pulmonaire de l’animal.Les séquences développées lors de ce travail et les résultats obtenus en imagerie anatomique etfonctionnelle montrent l’intérêt et la robustesse des méthodes non cartésiennes en imagerie préclinique.Elles peuvent ouvrir la voie à de nouvelles stratégies en imagerie clinique. / Cardiovascular imaging using NMR is still a real challenge. The difficulty relies on the need toacquire images with high temporal and spatial resolutions, in a limited acquisition time and in somecases of moving areas. While most images are acquired with cartesian trajectories, the use of 3D radialtrajectories was explored as an alternative. Indeed, they benefit from various advantages like their lowsensitivity to flow and motion artefacts as well as the opportunity to highly undersample acquisitions.Thus, the aim of this thesis was to develop new acquisition strategies using radial trajectory propertiesfor 3D cardiovascular anatomical and functional imaging in small animals at high magnetic fields.First, a method for measuring blood flow in 3D was developped, based on a time-of-flight effect.The use of radial trajectories allowed to highly reduce acquisition times while increasing spatial andtemporal resolutions compared to cartesian acquisitions.Then, combining the injection of iron nanoparticles which have a long vascular remanence withultrashort echot time radial acquisitions, we showed that anatomical cardiac images with a high spatialresolution could be obtained prospectively or restrospectively by adding a navigator echo in thesequence in order to synchronize the reconstruction to the cardiac cycle.Finally, this method was used to perform 4D flow imaging on the entire cardiopulmonary systemof the animals.The sequences developed during this work and the results obtained in anatomical and functionalimaging show the interest and the robustness of non cartesian methods in preclinical imaging. Theypaves the way to the development of new strategies in clinical imaging.Keywords : Preclinical MRI, 3D+t, radial trajectories, cardiovascular, flow measurement.

Le TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts) est le traitement de référence au cours de l'hémorragie digestive par rupture de varices, ou dans le traitement de l'ascite réfractaire chez les patients atteitns de cirrhose. Il peut entraîner une encéphalopathie hépatique (EH), dans 35% des cas environ. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale est l'examen de référence pour le diagnostic et le pronostic des maladies neurologiques. L'IRM multimodale combine la spectroscopie, l'imagerie par tenseur de diffusion, et l'IRM fonctionnelle de repos. La combinaison de ces différentes techniques a un intérêt pour le pronostic neurologique après traumatisme crânien ou arrêt cardio-respiratoire. Dans la première partie de ce travail, nous ferons une revue de la littérature sur l'EH en 2017. Nous décrirons les bénéfices du TIPS dans la prise en charge des complications de la cirrhose telles que l'hémorragie digestive et l'ascite, et aussi la probabilité de développer une EH après TIPS. La deuxième partie de ce travail sera consacrée à l'IRM cérébrale mutimodale. Nous en expliquerons les principes généraux, puis nous décrirons les données publiées dans la cirrhose. Enfin, nous présenterons les résultats obtenus en IRM cérébrale multimodale chez des patients candidats à la pose d'un TIPS. Nous décrirons en particulier qu'il existe des facteurs prédictifs de développement d'une EH après TIPS. En effet, la fraction d'anisotropie est plus basse dans notre série avant TIPS chez les aptients qui vont développer une EH après TIPS. Ainsi, le tenseur de diffusion pourrait aider à discrimier les patients qui sont les plus à risque de développer une EH. / TIPS placement is required for the management of variceal bleeding or ascites in cirrhosis. However, hepatic encephalopathy (HE) may occur in 35% of patients after TIPS placement. Magnetic resonance imaging (MRI) is the best exam for the diagnosis and the prognosis of several neurological diseases. Multimodal MRI combines spectroscopy, diffusion tensor imaging and resting state. It has been proven to help for neurological prognostic in comatose patients after traumatic brain injury or cardiac arrest. In this manuscript, we will explain HE pathophysiology and management of HE in 2017. We will also describe results obtained with TIPS placement in patients with variceal bleeding. The second part of the manuscript will be dedicated to multimodal MRI: we will clarify each technique and what has been published in the setting of cirrhosis. Last, we will explain our results obtained in patients who are candidate for non urgent TIPS placement and will suggest that a low fractional anisotropy before TIPS may help to identify patients that are at risk of developing HE after TIPS.

L’enjeu principal de cette thèse a été de démontrer la faisabilité de l’Imagerie par Résonance Magnétique à très bas champ (entre 1 mT et 10 mT). Pour ce faire, un nouveau type de capteur, appelé “capteur mixte”, a été utilisé. Ce détecteur est le résultat de l’association d’une magnétorésistance géante avec une boucle supraconductrice. Il génère un bruit en champ comparable aux détecteurs les plus utilisés dans cette gamme de fréquence (Bobine accordées, SQUIDs, Magnétomètres atomique optique). Le couplage entre l’échantillon observé et le capteur mixte a été grandement amélioré à travers l’utilisation d’un transformateur de flux. Cet intermédiaire a été conçu et optimisé pour maximiser la sensibilité en champ du “capteur mixte”. Cet ensemble a ensuite été introduit dans un IRM à très bas champ magnétique pour tester son efficacité in-situ. Parallèlement, différentes séquences d’IRM (GE, SE, FLASH, EPI,...) ont été développées spécifiquement pour le très bas champ. Elles ont été utilisées pour réaliser de l’imagerie tridimensionnelle in-vivo ainsi que des études relaxométriques sur divers produits. Enfin, un système d’IRM “tête entière” a été construit pour permettre l’acquisition d’images à très bas champ magnétique sur un large volume. / The aim of this thesis is to perform Magnetic Resonance Imaging at very low field (from 1 mT to 10 mT). A new kind of sensor called “mixed sensor” has been used to achieve a good detectivity at low frequencies. Combining a superconducting loop and a giant magnetoresistance, those detectors have a competitive equivalent field noise compared to existing devices (Tuned coils, SQUIDs and Atomic Magnetometers). They have been combined with flux transformers to increase the coupling between the sample and the sensor. A complete study has been performed to adapt it to mixed sensors and then maximize the gain. This set has been incorporated in an existing small MRI device to test its robustness in real conditions. In parallel, several MRI sequences (GE, SE, FLASH, EPI, ...) have been integrated and adapted to very low field requirements. They have been used to perform in-vivo three dimensional imaging and relaxometry studies on well known products to test their reliability. Finally, a larger setup adapted for full-head imaging has been designed and built to perform images on a larger working volume.

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) est un enjeu majeur de santé publique. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est de plus en plus utilisée pour la prise en charge en urgence des patients, afin de sélectionner les patients candidats aux thérapies de reperfusion, seul traitement approuvé à ce jour. La découverte de nouvelles thérapeutiques constitue donc un véritable enjeu pour protéger le cerveau à la suite d’un AVCi. La piste des thérapeutiques anti-inflammatoires est particulièrement intéressante. En effet, il a été démontré que dans l’AVCi, l’inflammation cérébrale serait à l’origine d’une aggravation de la lésion ischémique. Il est maintenant admis que les cellules du système monocluée phagocytaire ont un rôle prédominant dans la cette réaction inflammatoire, contribuant dans certains cas aux dommages tissulaires. Plus récemment, il a également été démontré que les plexus choroïdes joueraient un rôle important dans le recrutement de cellules immunitaires au niveau de la lésion ischémique. Pour améliorer la compréhension de l’implication des cellules phagocytaires dans l’AVCi et dans les pathologies neuroinflammatoires en général, l’imagerie in vivo est un outil translationnel précieux. Au sein de notre équipe, la méthode non invasive d’IRM couplée à l’injection intraveineuse de nanoparticules d’oxyde de fer, les USPIOs, a été mise au point. Cette technique permet d’imager les cellules phagocytaires présentes au niveau de la lésion ischémique, suite à leur internalisation des USPIOs. Dans ce contexte, ma thèse s’est articulée autour des deux axes suivants : 1) Evaluer le potentiel d’une nouvelle nanoparticule multimodale, la « NanoGd », pour imager les cellules phagocytaires présentes au niveau de la lésion ischémique. Un protocole expérimental précis a été mis en place dans un modèle d’occlusion permanente de l’artère cérébrale moyenne chez la souris transgénique CX3CR1-GFP. L’originalité de notre étude repose sur le fait que ces souris ont été imagées in vivo avec des sessions d’IRM combinées à des sessions de microscopie biphotonique intravitale, nous permettant d’obtenir de précieuses informations sur les origines biologiques des signaux visualisés avec l’IRM. Nos résultats indiquent que l’imagerie multimodale de la NanoGd permettent d’imager in vivo les cellules phagocytaires à la suite d’un AVCi. 2) Evaluer le potentiel de notre technique d’IRM couplée à l’injection intraveineuse d’USPIOs comme outil pour imager in vivo l’implication des plexus choroïdes dans des phénomènes inflammatoires précoces. Pour cela, nous avons travaillé avec un modèle murin de neuroinflammation induite par injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide. La présence des USPIOs au niveau des plexus choroïdes a été quantifiée sur les images IRM à l’aide d’un système de scoring multi-opérateurs, et comparée entre le groupe de souris LPS et le groupe contrôle. Nous avons montré que l’IRM couplée à l’injection iv d’USPIOs permettait de mettre en évidence in vivo les phénomènes inflammatoires à l’intérieur des plexus choroïdes. Cette étude sur l’imagerie in vivo de l’inflammation dans les plexus choroïdes fait suite à la rédaction d’une revue sur l’imagerie clinique des plexus choroïdes en conditions physiologiques et pathologiques. Nous avons montré que les plexus choroïdes sont impliqués de nombreuses manières dans le maintien de l’homéostasie cérébrale, et que bien qu’il s’agisse d’un domaine en pleine expansion, l’imagerie clinique de ces structures est encore largement insuffisante. Ce travail de thèse a donc permis de mettre au point et de valider deux approches d’imagerie in vivo pour l’étude de l’inflammation cérébrale, dans l’AVCi et les pathologies avec une composante neuroinflammatoire, et l’utilisation de ces méthodes dans des modèles souris de neuroinflammation a d’ores et déjà permis d’améliorer la compréhension des mécanismes inflammatoires dans ces pathologies / Stroke is a major public health issue. Magnetic resonance imaging (MRI) is increasingly used for the emergency management of these patients, during the interruption of blood flow to better select patients who are candidates for reperfusion therapies, the only treatment approved to date. The discovery of new therapeutics is therefore a real challenge to protect the brain following a stroke. Among the different lines of research, anti-inflammatory therapeutics are particularly interesting. Indeed, cerebral ischemia causes an inflammatory reaction and it has been shown that the runaway of this reaction would cause an aggravation of the cerebral lesions. Although the establishment of this inflammatory reaction is still to be characterized more precisely, significant progress has been made in this area. It is now recognized that cells of the phagocytic monoclonal system play a predominant role in the establishment and maintenance of this inflammatory response, contributing in some cases to tissue damage. More recently, it has also been shown that choroid plexuses play an important role in the recruitment of immune cells to the level of ischemic injury, including circulating monocytes/macrophages. To improve our understanding of phagocytic cells involvement in ischemic stroke and neuroinflammatory pathologies in general, in vivo imaging is a promising translational tool. In our team, the non-invasive MRI method coupled with the intravenous injection of iron oxide nanoparticles, the USPIOs, has been developed and validated through pre-clinical and clinical studies. This technique enables to image the phagocytic cells present at the level of the ischemic lesion, following their internalization of the USPIOs.In this context, my thesis was articulated around the following two axes:1) Evaluate the potential of a new multimodal nanoparticle composed with gadolinium fluoride, the "NanoGd", to image phagocytic cells present in the ischemic lesion. A precise experimental protocol was implemented in a model of permanent occlusion of the middle cerebral artery in CX3CR1-GFP transgenic mouse. The originality of our study rests on the fact that these mice were imaged in vivo with MRI sessions back-to-back with intravital two-photon microscopy sessions, allowing us to obtain valuable information on the biological origins of the signals visualized with the MRI. Our results indicate that multimodal imaging of NanoGd can be used to image phagocytic cells in vivo following ischemic stroke. 2) Evaluate the potential of USPIO-enhanced MRI as a tool to image in vivo the involvement of choroid plexuses in early inflammatory phenomena. For this, we worked with a mouse model of neuroinflammation induced by intraperitoneal injection of lipopolysaccharide. The presence of USPIOs at the level of the choroid plexuses was quantified on the MRI images using a multi-operator scoring system and compared between the LPS mouse group and the control group. We have shown with our study that the MRI coupled with the iv injection of USPIOs allowed to highlight in vivo the inflammatory phenomena inside the choroid plexuses. This study on in vivo imaging of inflammation in choroid plexuses followed the writing of a review about the clinical imaging of choroid plexuses in physiological and pathological conditions. In this study, we have shown that choroid plexuses are involved in many ways in maintaining cerebral homeostasis, and that although this is a rapidly expanding field, the clinical imaging of these structures is still largely insufficient. This work has allowed to develop and validate two in vivo imaging approaches for the study of brain inflammation, in stroke and pathologies with a neuroinflammatory component, and the use of these methods in mouse models of neuroinflammation has already made it possible to improve the understanding of inflammatory mechanisms in these pathologies

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) à haut champ offre un bénéfice certain en rapport signal-sur-bruit. De ce fait, les imageurs à 3T sont souvent utilisés en pratique clinique.Cependant, à haut champ, les images d'IRM sont entachées de pertes de signal et de contraste liées à la baisse de la longueur d’onde radiofréquence (RF) en deçà des dimensions de l'objet irradié. A 3T, où la longueur d'onde est de 30 cm environ dans les tissus humains, de tels artéfacts sont fréquents en imagerie abdominale, des seins ou encore des cuisses, ce qui peut expliquer la difficulté que rencontre l'IRM à haut champ à s'imposer comme référence dans les hôpitaux. Les imageurs 3T les plus récents disposent en général d'un système de transmission parallèle à deux canaux RF. Chaque canal peut en principe émettre des formes d'impulsion RF indépendantes. En pratique, sur la plupart des systèmes IRM cliniques, la méthode dite de shim RF statique est utilisée. Les différents canaux transmettent la même forme d’onde,en ajustant amplitude et phase de sorte à entraîner des motifs d’interférences pour contrer les inhomogénéités, mesurées au préalable sur le patient: cartes de champ RF et éventuellement de champ statique. Cette méthode fonctionne d’autant mieux qu’un grand nombre de canaux est disponible, mais montre ses limites lorsqu’il s’agit d’homogénéiser l’excitation sur un grand champ de vue. La méthode des points kT, développée à NeuroSpin pour l’IRM cérébrale à ultra-haut champ (7T) utilise une alternance d’impulsions RF rectangulaires et de gradients de champ statique pour moduler à dessein l’aimantation des spins et ainsi homogénéiser l’excitation malgré un champ RF inhomogène. Les impulsions ainsi créées sont d’autant plus efficaces qu’elles peuvent exploiter la transmission parallèle (huit canaux à 7T). Dans cette thèse, les points kT sont employés à 3T avec pour objectif d’en démontrer l’intérêt et l’applicabilité en routine clinique. Dans un premier temps, nous décrivons des modifications apportées à l’algorithme de conception de points kT et à la cartographie de champ statique permettant d’adapter la technique à l’imagerie du corps – foie, seins – où la présence des poumons et de la graisse entraîne des contraintes supplémentaires par rapport au cerveau.Dans un second temps, plusieurs études cliniques sont exposées. La première concerne l’IRM du sein en pondération T₂ sur un imageur à canal d’émission unique. Elle met en évidence que le mode d’émission par défaut fonctionne correctement et n’est que peu amélioré par les points kT. Une deuxième étude se penche sur l’imagerie dynamique du foie avec injection de produit de contraste, avec deux canaux. Des analyses quantitatives et qualitatives sont menées sur un grand nombre de patients pour comparer le shim RF statique avec les points kT. Ces derniers améliorent très nettement les images obtenues chez certains patients« difficiles », permettant ainsi d’offrir une qualité d’examen et de diagnostic plus homogène sur l’ensemble de la population. Enfin,une nouvelle technique est présentée, intitulée SmartPulse, qui s’appuie sur le concept d’impulsions universelles, développé à NeuroSpin pour l’imagerie du cerveau, et dont le principe est de concevoir des impulsions de type points kT qui, pour une application donnée, soient efficaces sur toute la population et permettent de se passer de calibration. En divisant la population en catégories pour lesquelles des impulsions différentes sont conçues,et en utilisant un algorithme de classification par apprentissage automatique, SmartPulse étend la portée des impulsions universelles au corps, et en particulier à l’abdomen, où la variabilité morphologique est importante. Par ces travaux de thèse, nous espérons donner un nouveau souffle à la gestion des inhomogénéités RF en routine clinique à 3T, et apporter des éléments permettant à terme de démocratiser l’imagerie des gros organes à ultra-haut champ. / High field magnetic resonance imaging (MRI) is often used in clinical practice, for the high signal-to-noise ratio it offers.However, at high field, the radiofrequency (RF) wavelength used for imaging is shorter, which can induce loss of signal and contrast when it is close to or shorter than the dimensions of the irradiated objects. At 3T, RF wavelength is about 30 cm in human tissues,and such artefacts are frequently observed in the abdomen, as well as in the thighs or in the breasts. This is certainly one of the main reasons why high field MRI has failed to establish itself as the gold standard in hospital, where 1.5T scanners are more frequent.Recent 3T scanners usually come with a two-RF-channel parallel transmission setup: in principle, each channel can transmit completely independent waveforms. However, this technology is not exploited fully in practice, as only the static RF shimming is implemented: a single waveform is used, with adjusted amplitude and phase on each channel. This allows to create interference patterns, calculated to counteract transmission inhomogeneities measured beforehand in the patient (RF and possibly static field).This method works best when many channels are available, but shows its limits when good homogeneity is expected over a large field of view. The kT-points method, developed at CEA-NeuroSpin for brain imaging at ultra-high field (7T) relies on a succession of short rectangular RF pulses interleaved with static gradient “blips” to modulate magnetisation at will, thus producing homogeneous excitation in spite of an imperfect RF field. Those composite pulses are even more effective as they can take advantage of parallel transmission (eight channels at 7T). In this thesis, the kT-points technique is applied at 3T. The objective is to demonstrate its usefulness and its compatibility with a clinical routine workflow. First, several changes made to the kT-points pulse design algorithm and to static field mapping in order to adapt them to body imaging (liver, breasts) are described. Indeed, the presence of lungs and fat add further constraints compared to the brain. Then, several clinical studies are detailed. The first one regards T₂-weighted breast MRI on a single-channel scanner. It shows that in that case the default transmit mode is satisfactory,and only slightly improved by kT-points. A second study focuses on T₁-weighted dynamic contrast-enhanced imaging of the liver,with two transmit channels. Static RF shimming and kT-points were compared on a large cohort. For some “difficult” patients,acquisitions were quantitatively and qualitatively better with kTpoints,which therefore offer a more uniform diagnostic quality among the population. Finally, a novel method is proposed:SmartPulse. It is based on the universal pulse concept, developed in NeuroSpin for brain imaging, whose principle is to design pulses (e.g. kT-points) for a given application, that homogenise excitation in the whole population, and not only for one subject.Thus, there is no more need for cumbersome mapping and inline pulse design. SmartPulse extends the range of universal pulses to body imaging, by adequately clustering the population, designing different pulses for each cluster, and applying a machine learning classifier to assign the most appropriate pulse to any new subject.Proof of concept was undertaken in abdominal imaging, whereinter-subject variability is considerable. We hope this thesis will give a new outlook on RF inhomogeneity handling in routine 3T MRI, and in the long run will help making body imaging moreaccessible at high and ultra-high field.