Le gliome infiltrant du tronc cérébral est une tumeur gliale pédiatrique de très mauvais pronostic. La survie médiane des patients varie entre 9 et 12 mois. Son aspect typique en imagerie permet le diagnostic sans confirmation histologique mais a limité la compréhension de la physiopathologie de ces tumeurs pendant plusieurs années. L'identification des mutations des histones H3 K27M comme identité moléculaire des gliomes infiltrants du tronc cérébral définit cette tumeur comme une entité unique en 2012 et la sépare des autres tumeurs cérébrales. Il y a deux variantes des histones H3 à l’origine des tumeurs, la variante H.3.1 et la variante H3.3 qui forment deux sous-groupes présentant des phénotypes et des pronostics différents. L'objectif de cette thèse était d'utiliser les techniques d'imagerie multimodale pour mieux comprendre la physiopathologie des gliomes infiltrants du tronc cérébral, en observant l'évolution des effets des différents traitements à différents temps. Nous avons tout d'abord montré une augmentation des index de perfusion associée à une diminution de l'oedème lésionnel en post- radiothérapie. Puis nous avons décrit en imagerie le phénomène de pseudo-progression. Ce phénomène, qu’il ne faut pas prendre pour une vraie progression tumorale, est caractérisé par une augmentation du volume et du rehaussement tumoral associé à une augmentation importante des index de perfusion. Le ratio d’augmentation du flux sanguin lésionnel dans les suites de la radiothérapie permet identifier une pseudo-progression avec une sensibilité et une spécificité élevées. Ces 2 groupes de patients (sans et avec pseudo-progression) ont un comportement en imagerie très différents en fin de vie. Nous avons ensuite comparé les paramètres d'imagerie aux données histologiques pour mieux appréhender les deux types de mutation d'histones. Les tumeurs H3.1 présentent plus d'oedème, plus de nécrose et une perfusion moins élevée. Les tumeurs H3.3 ont une perfusion plus élevée et moins d'oedème. La valeur du volume sanguin lésionnel est positivement corrélée à la charge tumorale. L’imagerie multimodale est essentielle dans le suivi et la compréhension des mécanismes physiopathologiques des DIPG. Elle devra être incluse dans les protocoles de recherches (efficacité des nouvelles chimiothérapies ciblées et nouvelles techniques d’application, modèles murins, radiomics, corrélation avec les nouvelles quantifications histologiques) dans le but d’avancer puis un jour de guérir ces petits patients. / Diffuse Intrinsic Pontine Glioma is a pediatric tumor with very poor prognosis. Median survival is 9-12 months. Its typical MRI appearance allows for diagnosis without histological confirmation, but has limited understanding its pathophysiology for years. DIPGs molecular identity identified as histone H3K27M mutations in 2012 defined them as a separate entity. Two subgroups with different phenotypes and prognoses are associated with mutations in one of the two variants H3.1/H3.3 of histone H3. The aim of this thesis was to use multimodal imaging techniques to better understand the pathophysiology of DIPG, by observing the evolution of the effects of different treatments over time. 1st, we showed an increase in perfusion indices associated with decreased edema after radiotherapy. Secondly, we have described the phenomenon of pseudo-progression in MRI, an increase in tumor volume and enhancement associated with a significant increase in perfusion index. This shouldn’t be confused with true tumor progression. The ratio of increase in lesion’s blood flow after radiotherapy has high sensitivity and specificity to identify pseudo-progression. 3rd, we compared the imaging parameters with the histological data to better understand the differences between the histone mutations. The mutated tumors H3.1 have more edema, more necrosis and a lower perfusion. While mutated H3.3 tumors have a higher tumor burden. Tumor burden is positive correlated to lesion blood volume. Multimodal imaging is essential in monitoring and understanding the physiopathological mechanisms of DIPG. It should be included in the research protocols in order to advance and then one day to cure these small patients.

Cette thèse s’inscrit dans le domaine de la catalyse hétérogène pour des applications en raffinage et en pétrochimie. Plus particulièrement, nous avons choisi d’étudier le cas des catalyseurs d’hydrotraitement largement utilisés dans les procédés de conversion du pétrole en carburant. Ces catalyseurs sont constitués d’une phase métallique sulfurée supporté sur un support poreux inorganique.Dans ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés à la compréhension et la modélisation de la première étape de préparation d’un catalyseur d’hydrotraitement : l’étape d’imprégnation. Une méthodologie innovante basée sur la technique d’imagerie RMN qui permet d’observer operando le transport des précurseurs métalliques dans le support et sur la technique d’Imagerie Raman a été développée. Les résolutions spatiales et temporelles obtenues ont permis de valider cette méthodologie pour caractériser l’étape d’imprégnation en termes de phénomènes physiques (capillarité et diffusion) et chimiques (interaction de surface) et pour identifier les descripteurs clés de cette étape.En conclusion, ces travaux permettront un meilleur contrôle de l'étape d'imprégnation et donc du profil de distribution de la phase active, ce qui aura une forte répercussion sur la performance catalytique / The objective of this work is to characterize the impregnation step in terms of physical phenomena (capillarity and diffusion) and chemical phenomena (surface interaction) in order to identify the key descriptors of this step in order to improve the preparation hydrotreating catalysts. This involves monitor spatial and temporally the transport of the species in the impregnation solution within the porosity, more particularly in the case of Ni(Co)MoP/?-Al2O3 catalysts preparation.An original MRI approach has been developed to follow in-situ the impregnation step from a solution of mixed nature with more than one metal precursor in the presence of an additive. MRI provides access to the spatial distribution of all species within the catalyst with a spatial resolution of 39 × 39 µm. Raman imaging allows an identification of the chemical nature of the species in solution with a spatial resolution of 16.2 × 16.2 µm.First, the phenomena involved in the impregnation of model solutions composed of Ni (or Co), were studied by modifying the parameters of the solution. These experiments were then used as the basis for the development of a mathematical model to rationalize the impregnation step. In a second part, this study was extended to the preparation of hydrotreatment catalysts. Several phenomena have been evaluated here, notably the impact of the presence of phosphorus on the transport of Mo species, possible competition of adsorption between P, Co and Mo and the effect of the presence of citric acid.This study allows a better control of the impregnation step and thus of the distribution profile of the active phase, which has an impact on the catalytic performance

L’Anévrisme de l’Aorte Abdominale (AAA) est une pathologie qui est définie par une dilatation localisée et permanente de l’artère et qui concerne plus de 8.8% des personnes âgées. Actuellement, lorsqu’un patient présente une dilatation de l’aorte impliquant l’éventualité d’une intervention chirurgicale en raison du risque de rupture, la décision thérapeutique est prise en fonction du rapport des diamètres de l’artère au niveau de l’anévrisme et à proximité de celui-ci. Pour déterminer ces diamètres, il est généralement procédé à un examen par imagerie médicale (Echographie, Tomographie, IRM,..). On constate cependant que le diagnostic ne peut pas se contenter d’une mesure dimensionnelle simple face aux risques induits: d’une part, passé une certaine excroissance, le risque de rupture peut atteindre 50% mais d’autre part plus de 5% des interventions chirurgicales provoquent le décès du patient. D’autres paramètres de mesure comme la compliance de l’artère, peuvent être à la base de la décision d’une intervention chirurgicale. La compliance correspond à une définition précise utilisée par les cardiologues : c’est une grandeur qui permet de caractériser l’aptitude à la déformation, décrivant la capacité de l'aorte à se distendre sous l'influence de la pression sanguine. De notre point de vue cette notion est insuffisante car, généralement, dans le cas d’un anévrisme, la rupture est très localisée du fait de la complexité de la forme de celui-ci. Il est donc nécessaire d’étendre sa définition à une grandeur localisée non pas au niveau d’une section mais à un endroit précis de la paroi. Les moyens de diagnostics seront d’autant plus fiables qu’ils pourront détecter la compliance localisée. De point de vue mécanique, la détermination de la compliance se transforme donc en la mesure de l'élasticité pariétale aortique localisée. L’élasticité n’est pas un paramètre mesurable directement. Donc, la problématique revient à la détermination de la déformation locale de la paroi aortique sous la sollicitation hémodynamique. La résolution de ce problème reste complexe. En effet, les sollicitations mécaniques dépendent de l’écoulement du sang, des organes environnants l’artère, des propriétés matérielles de l’artère et de la géométrie de l’anévrisme qui sont spécifiques à chaque patient. A l’heure actuelle, beaucoup de travaux numériques et expérimentaux sont effectués mais peu d’études ont permis de bien corréler les techniques d’imageries médicales pour l’aide au diagnostic. C’est dans ce contexte que se situent les travaux de ma thèse, réalisée en collaboration, à la fois avec le CHU de Dijon où ont été effectuées toutes les expérimentations à l’aide d’IRM, le laboratoire GMedTech, GMIT (Galway-Mayo Institute of Technology) en Irlande qui nous a fourni les répliques ainsi que leur savoir-faire dans le domaine cardio-vasculaire et le Laboratoire DRIVE situé à Nevers où ont été menées les mesures d’écoulement par PIV. Les travaux, menés sur des fantômes de diverses formes in vitro, ont pour finalité, d’une part, de construire une méthodologie métrologique pour aider les médecins à comprendre et à valider les mesures d’IRM à l’aide d’autres dispositifs de mesure, d’autre part, de permettre d’améliorer les méthodes de diagnostic des pathologies de type d’anévrisme de l’aorte abdominale. Le principe de ces travaux est donc de mettre en place une modélisation expérimentale in Vitro dans un cadre métrologique d’intercomparaison par divers moyens de mesure et de corréler leurs résultats au long d’un cycle reproduisant les conditions hémodynamiques de mesure, mais aussi de confronter ces résultats à de modélisations numériques. Pour prendre en compte le problème dans sa globalité, non seulement l’évolution de la déformation, représentant l’élasticité de l’aorte, a dû être étudiée mais aussi l’évolution du flux sollicitant la paroi (…). / The Abdominal Aorta Aneurysm (AAA) is a pathology that is defined by a localized and permanent dilation of the artery and which involves over 8.8% of the seniors. Currently, when a patient has a dilatation of the aorta leading to a surgery because of the rupture risk, the therapeutic decision is made depending on the diameter of the aneurysm. To determine this diameter, it is usually conducted an examination by medical imaging (ultrasound, CT, MRI...). However, it notes that the diagnosis can’t be satisfied with a single dimensional measurement face to induced risks: first of all, when the diameter exceed a certain growth, the risk of rupture can reach 50% but more than 5% of surgical procedures may cause the patient's death. Other metrics such as compliance of the artery can be used for the decision for surgery. Compliance corresponds to a precise definition by cardiologists: this is a quantity that characterizes the deformability, describing the ability of aorta to distend under the influence of blood pressure. From our point of view, this concept is insufficient because, generally, in the case of an aneurysm, rupture is highly localized because of the complexity of the shape. It is therefore necessary to extend its definition in a quantity not localized at a section or a specific location but to the whole wall. Diagnostics methods will be more reliable if they can determine localized compliance. From a mechanical standpoint, determining compliance is thus transformed into the measurement of localized parietal elasticity of aorta. The elasticity is not a directly measurable parameter. Therefore, the problem comes down to determining the local strain of the aortic wall in the hemodynamic condition. Solving this problem is complex. Indeed, the mechanical stresses are dependent on the flow of blood, the artery surrounding organs, the material properties of the artery and the geometry of the aneurysm which are specific to each patient. At present, many numerical and experimental works is done but few studies have well correlated medical imaging techniques for the diagnostic aid. It is in this context that are my thesis in collaboration both with the Dijon University Hospital where were performed all experiments using MRI and GMedTech laboratory GMIT (Galway- Mayo Institute of Technology) in Ireland who provided the replicas and their expertise in the cardiovascular area. This work, conducted on various form of phantoms in Vitro, are intended, first to build a metrological methodology to help doctors understand and validate MRI measurements using other devices measurement, on the other hand, to improve the methods of diagnosing the abdominal aortic aneurysm. The principle of this work is to develop experimental modeling in vitro in a metrology framework and correlate the results from different measurement techniques and numerical modeling throughout a cycle reproducing the hemodynamic conditions. To consider the problem as a whole, not only the evolution of deformation representing the elasticity of the aorta should be studied, but also the evolution of soliciting flow. Therefore, in this thesis, several devices such as stereovision, Particle image velocimetry (PIV), MRI kinetic sequence but also the flow 2D and 4D were employed. Various numerical models were established to not only correlate the results with those obtained experimentally, therefore, to improve the credibility of our study, but also to be part of the aid protocol to the diagnosis that we have proposed. In the end, all the results from different experimental and numerical models have led to propose a validated and feasible diagnosis protocol based on MRI sequences. The application of this protocol on a realistic AAA complex phantom showed its feasibility. We can therefore say that the feasibility of the proposed protocol is demonstrated and that based on MRI (…).

Ce travail de recherche translationnelle a pour objectif de corréler les données de l'imagerie anatomique et fonctionnelle, aux facteurs pronostiques cliniques, biologiques, histologiques, moléculaires du cancer de prostate. Nos travaux ont permis de montrer que l'IRM prostatique permettait de détecter et de stratifier le risque de cancer de prostate dit "significatif", que l'IRM couplée aux biopsies prostatiques ciblées permettait d'identifier plus de cancers de prostate significatifs que les biopsies dites "systématiques", que l'IRM donnait des informations sur l'agressivité du cancer de prostate définie in situ par les marqueurs histologiques et moléculaires, que cette information était plus juste que celle obtenue par la stratégie diagnostique actuelle du dosage de PSA et des biopsies prostatiques qui sous estiment l'agressivité tumorale, qu'il existait cependant des formes de cancer dont l'agressivité ne pouvait être déterminée ni par l'imagerie, ni par l'analyse histologique standard mais seule par une analyse moléculaire. / This study represents a translational research with the objective to identify prognostic biomarkers in prostate cancer (PCa) by means of a radio-genomics strategy that integrates gene expression, biology, histology, and medical images. Our results show that; multiparametric MR imaging of the prostate provide clinically relevant stratification of the risk of showing prostate cancer ; that MRI/TRUS-fusion imaging protocol with limited targeted biopsies detected more men with clinically significant PCa, that we were able to confirm that functional MRI (diffusion) and morphologic MRI (Tmax) were well correlated with tumor aggressiveness as defined by Gleason score and genomic score, that the ADC values of suspicious areas on prostate MR imaging are strongly correlated with post-surgical Gleason score, that ADC values performed significantly better than TRUS biopsy Gleason scores for the prediction of prostate cancer aggressiveness as defined by prostatectomy Gleason score or by Ki-67 proliferation index.

L'imagerie simultanée IRM-TEP ouvre de nouvelles perspectives pour l'exploration in vivo des fonctions cérébrales. Pour une quantification du signal de tomographie par émission de positons, il est indispensable de corriger l'atténuation tissulaire des photons. En l'absence de mesure tomodensitométrique en IRM-TEP, les cartes de radiodensité ne sont pas disponibles. Il est nécessaire de trouver une méthode fiable et exacte pour générer une carte d'atténuation du sujet à partir des données disponibles TEP ou IRM. Nous avons développé une technique qui génère une carte d'atténuation propre à un sujet par une approche multi-atlas (MaxProb). Cette approche utilise uniquement l'image IRM T1 du sujet, couramment acquise dans les protocoles cliniques et de recherche, ainsi qu'une base de données d'atlas.L'évaluation de MaxProb montre de très bonnes performances, le biais de quantification de l'image TEP étant réduit à moins de 2%. Cette évaluation pratiquée sur une acquisition dynamique TEP a en outre montré qu'une carte d'atténuation imparfaite , combinée à une distribution spatiale inhomogène du traceur au cours du temps, peut produire un biais non-constant des cinétiques TEP. Cela impacte les paramètres biologiques estimés par modélisation sur les cinétiques TEP. La méthode MaxProb n'est cependant pas affectée par ce phénomène. MaxProb fournit une quantification fiable des paramètres physiologiques estimés par modélisation même lorsque le cervelet est utilisé comme région de référence. Notre évaluation a aussi porté sur la reproduction par simulation d'une étude réaliste d'imagerie TEP d'une décharge dynamique d'un neurotransmetteur. Par rapport à la méthode de correction d'atténuation standard (UTE), MaxProb améliore la sensibilité de détection des variations physiologiques, même faibles. Ceci ouvre la voie à de nouveaux protocoles d'imagerie dynamique et simultanée en IRM-TEP, augmentant la puissance de détection, et réduisant les nombres de sujets nécessaires à la mise en évidence d'un phénomène neurophysiologique ou d'un dysfonctionnement physiopathologique / Simultaneous PET-MR imaging brings new perspectives for understanding many aspects of brain function. To achieve PET-MR’s full potential, accurate brain attenuation correction (AC) is required for absolute PET quantification. In PET-MR scanners, radiodensity maps are not directly available unlike in PET/CT, and the attenuation map has to be derived from the MR data (MRAC methods). In this thesis, I have developed a multi-atlas procedure that produces a subject-specific µ-map for brain imaging (MaxProb) via multiple registrations of CT-MR atlas pairs to an MR target. The solution proposed only requires a T1-weighted MRI of the subject, commonly acquired in clinical and research protocols, and a CT-MR atlas database. The MaxProb method permits generating pseudo-CT images for brain MRAC with high accuracy. Results obtained show very good performance of the method and a bias in reconstructed PET of less than 2%. I have also demonstrated for the first time that an inaccurate attenuation correction map, combined with inhomogeneous spatial tracer distribution as is regularly encountered in dynamic brain PET, can lead to a non-constant bias of the activity measure across time, and this can distort kinetic parameter estimation. MaxProb AC is not affected by this phenomenon. Accurate quantification is also achieved with MaxProb on physiological parameters estimated from kinetic modelling, even when cerebellum (surrounded by bone) is used as reference region: In a simulation study, I have shown that compared to a standard approach (UTE), MaxProb multi-atlas MRAC enhances sensitivity to detect physiological variations in binding parameters, opening the way for new dynamic PET studies on simultaneous PET-MR systems

Les outils méthodologiques en indexation et classification des images par le contenu sont déjà assez matures et ce domaine s’ouvre vers les applications médicales. Dans cette thèse,nous nous intéressons à l'indexation visuelle, à la recherche et à la classification des images cérébrales IRM par le contenu pour l'aide au diagnostic de la maladie d'Alzheimer (MA). L'idée principale est de donner au clinicien des informations sur les images ayant des caractéristiques visuelles similaires. Trois catégories de sujets sont à distinguer: sujets sains (NC), sujets à troubles cognitifs légers (MCI) et sujets atteints par la maladie d'Alzheimer(AD). Nous représentons l’atrophie cérébrale comme une variation de signal dans des images IRM (IRM structurelle et IRM de Tenseur de Diffusion). Cette tâche n'est pas triviale,alors nous nous sommes concentrés uniquement sur l’extraction des caractéristiques à partir des régions impliquées dans la maladie d'Alzheimer et qui causent des changements particuliers dans la structure de cerveau : l'hippocampe le Cortex Cingulaire Postérieur. Les primitifs extrais sont quantifiés en utilisant l'approche sac de mots visuels. Cela permet de représenter l’atrophie cérébrale sous forme d’une signature visuelle spécifique à la MA.Plusieurs stratégies de fusion d’information sont appliquées pour renforcer les performances de système d’aide au diagnostic. La méthode proposée est automatique (sans l’intervention de clinicien), ne nécessite pas une étape de segmentation grâce à l'utilisation d'un Atlas normalisé. Les résultats obtenus apportent une amélioration par rapport aux méthodes de l’état de l’art en termes de précision de classification et de temps de traitement. / Content-Based Visual Information Retrieval and Classification on Magnetic Resonance Imaging (MRI) is penetrating the universe of IT tools supporting clinical decision making. A clinician can take profit from retrieving subject’s scans with similar patterns. In this thesis, we use the visual indexing framework and pattern recognition analysis based on structural MRIand Tensor Diffusion Imaging (DTI) data to discriminate three categories of subjects: Normal Controls (NC), Mild Cognitive Impairment (MCI) and Alzheimer's Disease (AD). The approach extracts visual features from the most involved areas in the disease: Hippocampusand Posterior Cingulate Cortex. Hence, we represent signal variations (atrophy) inside the Region of Interest anatomy by a set of local features and we build a disease-related signature using an atlas based parcellation of the brain scan. The extracted features are quantized using the Bag-of-Visual-Words approach to build one signature by brain/ROI(subject). This yields a transformation of a full MRI brain into a compact disease-related signature. Several schemes of information fusion are applied to enhance the diagnosis performance. The proposed approach is less time-consuming compared to the state of thearts methods, computer-based and does not require the intervention of an expert during the classification/retrieval phase.

Cette thèse propose des techniques pour le traitement d'images IRM de diffusion. Les méthodes proposées concernent l'estimation et la régularisation, le groupement et la segmentation ainsi que le recalage. Le cadre variationnel proposé dans cette thèse pour l'estimation d'un champ de tenseurs de diffusion à partir d'observations bruitées exploite le fait que les données de diffusion représentent des populations de fibres et que chaque tenseur peut être reconstruit à partir d'une combinaison pondérée de tenseurs dans son voisinage. La méthode de segmentation traite aussi bien les voxels que les fibres. Elle est basée sur l'utilisation de noyaux défini-positifs sur des probabilités gaussiennes de diffusion afin de modéliser la similarité entre tenseurs et les interactions spatiales. Ceci permet de définir des métriques entre fibres qui combinent les informations de localisation spatiale et de tenseurs de diffusion. Plusieurs approches de groupement peuvent être appliquées par la suite pour segmenter des champs de tenseurs et des trajectoires de fibres. Un cadre de groupement supervisé est proposé pour étendre cette technique. L'algorithme de recalage utilise les noyaux sur probabilités pour recaler une image source et une image cible. La régularité de la déformation est évaluée en utilisant la distortion induite sur les distances entre probabilités spatialement voisines. La minimisation de la fonctionnelle de recalage est faite dans un cadre discret. La validation expérimentale est faite sur des images du muscle du mollet pour des sujets sains et pour des patients atteints de myopathies. Les résultats des techniques développées dans cette thèse sont encourageants. / In this thesis, we present several techniques for the processing of diffusion tensor images. They span a wide range of tasks such as estimation and regularization, clustering and segmentation, as well as registration. The variational framework proposed for recovering a tensor field from noisy diffusion weighted images exploits the fact that diffusion data represent populations of fibers and therefore each tensor can be reconstructed using a weighted combination of tensors lying in its neighborhood. The segmentation approach operates both at the voxel and the fiber tract levels. It is based on the use of Mercer kernels over Gaussian diffusion probabilities to model tensor similarity and spatial interactions, allowing the definition of fiber metrics that combine information from spatial localization and diffusion tensors. Several clustering techniques can be subsequently used to segment tensor fields and fiber tractographies. Moreover, we show how to develop supervised extensions of these algorithms. The registration algorithm uses probability kernels in order to match moving and target images. The deformation consistency is assessed using the distortion induced in the distances between neighboring probabilities. Discrete optimization is used to seek an optimum of the defined objective function. The experimental validation is done over a dataset of manually segmented diffusion images of the lower leg muscle for healthy and diseased subjects. The results of the techniques developed throughout this thesis are promising.

Les polymères synthétiques sont largement utilisés aujourd’hui comme implants prothétiques. Malheureusement, ces implants sont invisibles en imagerie par résonance magnétique IRM. La visualisation de ces implants est une nécessité afin d'obtenir des informations concernant leur fixation dans le corps et leur situation post-opératoire.Un des défis est alors de fixer un agent de contraste sur l'implant médical. Pour cet objectif, un premier polymère va être fonctionnalisé avec un agent de contraste de manière covalente, puis on le dépose par enduction sur la surface de la prothèse. Les polymères seront fonctionnalisés par polymérisation radicalaire et par chimie "click". Dans une première étape, le poly(méthacrylate de méthyle-co-méthacrylate de propargyle) avec un faible rapport molaire en méthacrylate de propargyle (F <10%) est préparé par copolymérisation radicalaire du méthacrylate de méthyle et du méthacrylate de propargyle. Dans une deuxième étape, l'agent de contraste sera greffé avec par réaction de chimie « click » sur le poly(méthacrylate de méthyle) porteur de fonctions propargyles (PMMA-co-PMA). Sur ce squelette polymérique, un nouveau agent de contraste à base de gadolinium sera greffé. Le polymère obtenu sera déposé sur une maille de polypropylene commercial par la technique de l'aérographie et la maille sera évaluée pour l'IRM visualisation sur un7T instrument. Des tests de cytotoxicité et de cytocompatibilité seront effectuées pour évaluer l'utilisation de cet agent de contraste dans des applications biomédicales.En même temps, les techniques d'imagerie de fluorescence gagnent aussi en popularité . Pour cela, le même polymère synthétisé (PMMA–co-PMA) sera fonctionnalisé avec différents précurseurs fluorescents: anthracène , fluorescéine, complexe d’europium. / Synthetic polymers are widely used nowadays as prosthetic implants. Unfortunately, these implants are invsisble by magnetic resonance imaging (MRI). The visualization of these implants is a necessity in order to gain information concerning their fixation in the body and post-operation fate. One of the challenges is then to fix a contrast agent on the implant. Thus the objective is to develop novel strategies for the long-term visualization of prosthetic implants by MRI. For this goal, a polymer will first be functionalized with a contrast agent in a covalent way, and then it will be deposited by coating on the surface of the prosthesis. Polymers will be functionalized by free radical polymerization followed by “click chemistry. In a first step, poly(methyl methacrylate-co-propargyl methacrylate) with low molar ratio in propargyl methacrylate (F< 10 %) will be prepared by free radical copolymerization of methyl methacrylate with propargyl methacrylate. In a second step, a novel gadolinium based contrast agent will be grafted by click chemistry onto the propargylated poly(methyl methacrylate) (PMMA-co-PMA) polymer. The obtained polymeric contrast agent will be spread on a commercial polypropylene mesh by the airbrushing technique and the mesh will be assessed for MRI visualization on a 7T instrument. Cytocompatibility and cytotoxicity tests will be performed to evaluate the use of this contrast agent in biomedical applications.At the same time, fluorescence imaging techniques are also gaining popularity. For this, the same synthesized polymer (PMMA-co-PMA) will be attached to different fluorescent precursors: anthracene, fluoresceine, and europium complex.

Les travaux menés lors de cette thèse portent sur le développement d'une approche passive d'Elastographie, l'imagerie de l'élasticité des tissus mous. Inspirée des techniques de corrélation de bruit sismique développée en séismologie, et du retournement temporel en acoustique. L'Elastographie passive utilise des ondes de cisaillement naturellement présentent dans le corps humain pour extraire les propriétés mécaniques des tissues biologiques. La faisabilité de cette approche passive est démontrée pour divers applications. En ultrason, un échographe à cadence lente ont été utilisés pour le guidage du traitement par ultrason à haut intensité dans une étude préclinique. Puis l'utilisation d'un échographe ultra-rapide pour la reconstruction des cartes de vitesses dans des gels calibrés ainsi que in-vivo. L'Elastographie passive par résonnance magnétique a été également mise en place pour imager les mouvements naturels dans le cerveau d'un volontaire sain et la réalisation d'une tomographie de longueurs d'ondes. En optique pour des applications en ophtalmologie ou en dermatologie, la faisabilité de l'Elastographie passive par cohérence optique a été démontrée dans un gel puis in-vivo dans l'œil d'une souris pour des. Puis une preuve du concept d'un dispositif d'imagerie d'ondes de surfaces complètement optique été testé dans des gels plan, courbé, isotrope ou anisotrope. Finalement, la limite de la résolution de l'Elastographie passive par ultrason est évaluée / The aim of this thesis was the development of a new approach called passive elastography. This approach is inspired from noise correlation methods well developed in seismology and time reversal technics in acoustics. Passive elastography uses shear waves naturally induced in the human body to extract its mechanical properties of soft tissue. The feasibility of this method was tested in several applications. First in ultrasound, slow frame rate ultrasound scanner was used to monitor high intensity focused ultrasound treatment on porcine pancreas. Then, an ultrafast ultrasound scanner was used to retrieve shear wave speed map in a calibrated phantom and in-vivo. Second, Magnetic resonance elastography was implemented to image natural motion in the brain of healthy volunteers and conduct shear wavelength tomography. Third, of ophthalmological and dermatological applications, optical coherence passive elastography was tested in a phantom and a cornea of healthy mouse. Also, a fully optical setup was established to image surface wave for elastography applications. Finally, the resolution limit of elastography was measured using and ultrasound ultrafast scanner

Les nanoparticules AGuIX® sont des petites plateformes paramagnétiques qui ont été développées pour des applications en imagerie médicale. Ces nanoparticules se composent à leur surface de plusieurs fonctions amines utilisées pour le greffage de ligands Gd-DOTAGA. Ces nanoparticules paramagnétiques ont un diamètre inférieur à 5 nm. Différentes études dans le domaine du cancer ont montré que ces nanoparticules disposaient de propriétés théragnostiques, permettant à la fois la réalisation d'un diagnostic et d'une thérapie. En effet, la surface rigide des AGuIX permet une multimodalité dans l'usage des techniques d'imagerie médicale. Par ailleurs, leur faible diamètre hydrodynamique assure un ciblage tumoral passif par effet EPR (Enhanced Permeability and Retention) et la présence de Gd permet la réalisation de radiothérapies guidées plus localisées au niveau tumoral. Par ailleurs, leur taille permet une excrétion du corps rapide par la voie rénale. La vitesse de transmétallation relativement faible des ions Gd3+ complexés par les ligands DOTA, en présence d'ions métalliques tels que le Zn2+, assure des effets toxicologiques négligeables dans le cadre d'études précliniques. Des études ont montré que le peptide TLVSSL a une forte affinité pour la phosphatidylsérine, un phospholipide surexposé sur des cellules en processus de mort cellulaire par apoptose. Le ciblage des cellules apoptotiques est intéressant dans le cadre du suivi de l'efficacité d'une thérapie anti-tumorale mais aussi pour le diagnostic des maladies liées à ce processus. Dans ce travail, les nanoparticules AGuIX ont ainsi été greffées avec ce peptide (AGuIX-E3) pour ensuite être caractérisées. Pour augmenter la mobilité des peptides fixés à la surface de la plateforme rigide, les AGuIX ont également été greffées avec des peptides liés à un linker, l'acide 8-amino-3,6-dioxaoctanoïque, par l'intermédiaire d'une liaison amide (AGuIX-L-E3), mais également avec un peptide scramble (AGuIX-E3Sc, AGuIX-L-E3Sc).Les nanoparticules AGuIX® ont été greffées avec le peptide en considérant l'activation préalable des fonctions carboxyliques disponibles en surface avec de l'EDC. En outre, l'addition d'un marqueur fluorescent (rhodamine ou cyanine 5.5) a été réalisée afin de permettre des applications en microscopie de fluorescence, FACS et imagerie optique. Plusieurs techniques de caractérisations physico-chimiques telles que PCS, la spectroscopie de fluorescence, l'HPLC et la relaxométrie protonique ont été réalisées pour étudier ces plateformes. Des mesures relaxométriques et la réalisation de profils Nl\IRD ont confirmé l'augmentation du temps de corrélation rotationnelle après la fixation du peptide et ont aussi permis d'étudier la stabilité des nanoparticules en fonction du temps. Des tests biologiques sur cellules effectués en utilisant les techniques de microscopie à fluorescence, de cytométrie en flux ainsi que de relaxométrie, ont permis de déterminer l'affinité des nanoparticules pour les phosphatidylsérines surexposées à la surface d'une lignée de cellules T humaines lymphoblastiques (.Jurkat) au cours du processus de mort cellulaire. L'apoptose a été chimiquement induite par le traitement préalable des cellules avec de la camptothécine, un composé chimique connu pour ses propriétés anti-tumorales. Cependant, bien que les analyses in vitro ont confirmé l'impact réel du greffage des AGuIX sur l'efficacité de ciblage de l'apoptose, des études in vivo n'ont pas montré une influence significative du peptide lors de l'injection des nanoparticules (AGuIX, AGuIX-E3, AGuIX-E3Sc) sur un modèle de souris traitées avec de la dexaméthasone (DEX). En effet, la DEX a. fait l'objet d'études qui montrent son influence dans le déclenchement d'une apoptose cellulaire au niveau du thymus. En conclusion, plusieurs caractérisations chimiques et des tests biologiques réalisés lors de nos recherches ont confirmé le greffage des peptides E3 et E3Sc sur les nanoparticules AGuIX / AGuIX® nanoparticles are small platforms of polysiloxane developed for applications in medical imaging. These nanoparticles present on their surface several amine functions used for the grafting of Gd-DOTA complexes. These paramagnetic platforms have a diameter less than 5 nm. Different studies have been achieved showing that they allow to combine multimodal diagnosis and theranostic properties with a passive tumoral targeting observed by EPR effect (Enhanced Permeability and Retention). Otherwise, their small size allows a quick body excretion by the kidneys. The low transmetalation rate of Gd3+ ions complexed by DOTA provides negligible toxicological effects in pre-clinical studies.Some studies showed that TLVSSL peptide has a high affinity for phosphatidylserine, a phospholipid overexposed on cells in apoptosis process of death. The targeting of apoptotic cells is interesting to follow the efficiency of an antitumoral therapy and for diagnosis of diseases related to this process. In this work, AGuIX nanoparticles have thus been grafted with this peptide and characterized (AGuIX-E3). To increase the peptide mobility against the rigid platform, AGuIX were also grafted with peptides bound to a linker through an amide bond with 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid, (AGuIX-L-E3) and with a peptide scramble (AGuIX-E3Sc, AGuIX-L-E3Sc).AGuIX® nanoparticles were grafted with peptide by activation with EDC of the carboxylic functions available on nanoparticle surface. Furthermore, previous addition of an optical dye allows their applications in optical imaging (rhodamine or cyanine 5.5). Different physicochemical techniques such as PCS, fluorescence spectroscopy, HPLC and proton relaxometry were used to characterize these platforms. Relaxometric studies by NMRD profiles confirmed the increase of the rotational correlation time after linking of peptide and allow to study the time stability of the platform. Biological tests were performed using fluorescence microscopy, relaxometry and flow cytometry techniques to determine the affinity of nanoparticles for lymphoblastic human T cell line (Jurkat) cells overexposing phosphatidylserine, suggesting an efficiency to target apoptosis. In vitro cell apoptosis was chemically induced by incubation with campthothecin. However, though in vitro analysis confirmed the real impact of the grafting of AGuIX on the efficiency to target apoptosis, first in vivo studies didn’t showed a significant influence of peptide when nanoparticles (AGuIX, AGuIX-E:), AGuIX-E3Sc) were injected on mice. Injected-mice were previously treated with dexamethasone to trigger apoptosis in thymus. In conclusion, several chemical characterizations and biological tests achieved on our research confirmed the binding of peptides on AGuIX nanoparticles. In vitro analyses have showed an efficient targeting of cells with overexposed phosphatidylserine by grafted­AGuIX nanoparticles. Nevertheless, in vivo experiments didn't confirm the conclusion suggested in vitro tests. Indeed, the intake of active targeting of apoptotic cells by grafted­AGuIX is not relevant in front of the non-specific targeting observed with non-grafted AGuIX. Further in vivo tests should be however achieved to confirm these observations