L'imagerie médicale et en particulier l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) occupe une place de choix dans les décisions médicales. Malgré des techniques et des pratiques d'examens comparables les industriels du secteur utilisent un vocabulaire différent pour décrire les événements de l'expérience IRM. Les ontologies permettent de résoudre cette problématique. En les intégrant dans un système informatique nous avons choisi de proposer des solutions innovantes pour trois situations quotidiennes : l'annotation d'examen, la reconnaissance et la correction d'artéfact et l'aide à la prescription d'examen. Les connaissances du domaine IRM sont issues de la littérature et de la pratique quotidienne. DICOM, élément incontournable à l'échange de données en imagerie médicale, a été le point de départ de l'élaboration de l'ontologie. Les connaissances sur les artéfacts en IRM sont en partie issues d'une collaboration avec l'université de Texas A&M Temple. Pour l'aide à la prescription d'examen nous avons choisi une situation clinique représentative la demande d'IRM dans le cadre des traumatismes du genou. Les statistiques proviennent d'une étude réalisée dans le service de médecine du sport du CHU de Rennes. Les systèmes élaborés permettent aux utilisateurs d'utiliser les ontologies sans y être confronté et permettent l'analyse de l'entête DICOM d'une image, l'annotation de l'image, la comparaison d'une image IRM pour la correction d'artéfact et l'aide à la prescription d'IRM est sous la forme d'un serveur web permettant à l'utilisateur de connaître en fonction des signes cliniques présents, la probabilité d'avoir une lésion lors de la réalisation de l'IRM. Nous avons démontré la possibilité d'utilisation des ontologies pour améliorer l'exercice quotidien des praticiens. Les techniques utilisées montre la possibilité d'utiliser les ontologies en les associant aux images et aux probabilités. Le système choisi, interface permettra l'évolution vers une technologie de type webservice.

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L'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) est une technique de choix pour l'imagerie moléculaire, soit la visualisation d'événements biologiques à l'échelle moléculaire. En effet, elle est non invasive et possède une haute résolution. Cependant, elle manque de sensibilité. L'utilisation d'agents de contraste commerciaux, qui sont pour la plupart des chélates de Gd(III), peut pallier à ce problème lors d'examens cliniques mais ils ne sont pas assez efficaces en vue de l'imagerie moléculaire. Leur efficacité, définie par leur relaxivité, peut être améliorée en optimisant les paramètres qui la gouvernent, comme le nombre de molécules d'eau coordinées, la vitesse d'échange de l'eau ou la dynamique de rotation du complexe. Deux stratégies sont envisagées pour améliorer la sensibilité : la première est de rassembler un grand nombre de complexes de Gd(III) possédant une haute relaxivité dans une seule entité ; la seconde est la conception de sondes bimodales IRM/imagerie optique, permettant de tirer profit à la fois de la haute résolution de l'IRM et de la très bonne sensibilité de l'imagerie optique.Ce travail de thèse a consisté à incorporer des agents de contraste à base de Gd(III) possédant des propriétés de relaxivité améliorées dans des systèmes macromoléculaires ou des nanobjets. Pour cela, des complexes ayant des paramètres de relaxivité optimisés connus au laboratoire ont été fonctionnalisés pour être greffés sur des quantum dots, pour le caractère bimodal et sur des oligonucléotides afin de réaliser des sondes ADN. L'utilisation de billes de silice a permis d'incorporer des complexes de Gd(III) de manière non covalente et d'obtenir à la fois une relaxivité par Gd(III) et par particule très élevée. L'incorporation simultanée de complexes d'Yb(III) permet également d'obtenir une sonde bimodale avec une émission dans le proche infrarouge. Tous ces systèmes ouvrent la possibilité au développement de sondes IRM avec des propriétés optimisées, prometteuses pour l'imagerie moléculaire. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a widely used diagnostic method in medicinal practice. It is the ideal technique for molecular imaging, which allows biological events to be observed at the molecular scale thanks to its high resolution. However it has a very low sensitivity. Commercial contrast agents can palliate this lack of sensitivity, but their efficiency, defined as relaxivity, is too low for molecular imaging. The relaxivity of Gd(III) chelates depends on parameters such as the hydration number, the exchange rate and the rotational dynamics of the complex, which can be optimized to improve the relaxivity. Two strategies can be considered to improve the sensitivity: the first one is to gather a high number of complexes demonstrating an optimized relaxivity on a nanoobject ; the second one is the design of a bimodal probe MRI/Optical imaging to combine the high resolution of MRI and the high sensitivity of optical imaging.In this work we present the incorporation of gadolinium chelates into macromolecular systems and two different types of nanoobjects. Gd(III) chelates with improved relaxometric properties have been functionalized and grafted onto quantum dots for the design of a bimodal probe and into oligonucleotides for the conception of a DNA probe. The non-covalent incorporation of Gd(III) in silica spheres allows both a high relaxivity per Gd(III) and per particle. The simultaneous incorporation of Yb(III) complexes emitting in the near infrared permits the design of a bimodal probe. All of these systems lead to the development of a new class of promising probes for molecular imaging.

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L'œdème cérébral et l'hypoxie cérébrale post-traumatiques sont les acteurs principaux de l'apparition des lésions ischémiques secondaires. L'erythropoïétine (Epo) sous sa forme recombinante humaine possède une activité anti-oedémateuse dans un modèle expérimental de TC diffus. Son action sur l'hypoxie cérébrale post-traumatique reste néammoins méconnue. De plus, les effets indésirables hématologiques de l'Epo ont conduit à la synthèse de dérivés de l'Epo ne possèdant pas d'activité hématopoïétique comme l'érythropoïetine carbamylée (CEpo). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'évaluer les propriétés de l'Epo et de la CEpo dans le modèle de TC diffus. Un traitement intraveineux par CEpo à la dose de 50 µg/Kg a ainsi permis de diminuer précocemment l'œdème cérébral post-traumatique évalué in vivo par IRM de diffusion et ex vivo par gravimétrie spécifique. Cette propriété a impliqué l'inhibition de la phosphorylation de la voie Erk et s'est accompagnée de l'amélioration des fonctions motrices et cognitives jusqu'à 10 jours après le TC. Après une étude de validation sur des rats sains soumis à différentes conditions d'oxygénation, une méthode de mesure IRM de la saturation locale en oxygène (lSO2) cérébrale combinant l'effet BOLD avec la mesure du volume sanguin cérébral a montré une diminution de l'oxygénation cérébrale post-traumatique. Cette hypoxie cérébrale n'était pas en lien avec une diminution du débit sanguin cérébral attestée par méthode de premier passage d'un agent de constraste. Un collapsus des capillaires cérébraux était par ailleurs retrouvé en microscopie électronique. L'Epo à la dose de 5000 UI/Kg a été capable de restaurer l'oxygénation cérébrale en diminuant l'œdème astrocytaire péricapillaire. L'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'un traitement par Epo ou par CEpo sur l'œdème cérébral et l'hypoxie cérébrale post-traumatiques. / Post-traumatic brain oedema and brain hypoxia play a key role for the development of secondary ischaemic lesions. Erythopoïetin (Epo) is an anti-oedematous agent in the impact-acceleration model. However its action on brain hypoxia remains unkonwn. Neuroprotective derivatives of Epo that lack haematopoïétic properties, like carbamylated Epo (CEpo), have been developped to counter Epo side effects. In this context, our study aimed to assess the effect of Epo and CEpo on post-traumatic diffuse brain oedema and brain oxygenation. CEpo (50 µg/Kg) decreased brain oedema assessed by diffusion-weighted MRI and specific gravimetry 6 hours after the trauma. The anti-oedematous effect of CEpo was linked to Erk inhibition and was associated with an improvement of cognitive and motor functions, evaluated until 10 days after the insult. MRI using the combination of BOLD contrast and blood volume fraction measurement demonstrated a decrease of local brain oxygenation in our model, without franck ischemia (measurement of mild transit time by a first passage method). Epo (5000 UI/Kg) improved brain oxygenation by decreasing post-traumatic cerebral capillaries collapse due to astrocytic end-foot swelling. All these results demonstrated that Epo and CEpo could be seen as promising neuroprotective agents in traumatic brain injury.

L’Imagerie et la Spectroscopie par Résonance Magnétique du proton (IRM et ¹H SRM) sont des méthodes innovantes en toxicologie. Ces outils permettent l’évaluation de l’impact des xénobiotiques in vivo au niveau structural et métabolique respectivement. Dans cette perspective, les travaux de cette thèse ont été réalisés sur deux modèles murins : (i) des injections répétées de gadodiamide chez le rat entrainant une accumulation de gadolinium dans les noyaux profonds cérébelleux (NCP) ; (ii) une exposition à faible dose(20 μg/kg/jour) pendant la gestation et la lactation au bisphénol A (BPA) et à ses dérivés chlorés qui sont des perturbateurs endocriniens.L’étude des effets des injections répétées du gadodiamide a montré un rehaussement du signal des NCP sur des images pondérées T1 à 6 et 11 semaines post-injections. De manière inédite, il a été mis en évidence que le rehaussement du signal des NCP se maintient jusqu’à 1 an post-injections. Il a été également mesuré une augmentation prolongée de la concentration de créatine totale dans les NCP par la méthode de quantification ERETIC digital. Néanmoins, cette variation n’a pas été confirmée par les autres méthodes de quantification conventionnelles (jMRUI et LCModel). Une comparaison des méthodes de quantification en ¹H SRM (ERETIC digital, jMRUI et LCModel) a été réalisée afin de mettre en évidence l’influence de la correction de la ligne de base dans le traitement des spectres ¹H in vivo.Des perturbations précoces des dérivés chlorés du BPA ont été quantifiés chez les jeunes souris mâles et femelles exposées pendant la période périnatale : (i) des modifications de la composition lipidique hépatique, et cela préalablement à tout changement structural ; (ii) des altérations microstructurales et métaboliques au niveau de l’hippocampe. Une méthode de diffusion spectroscopique a été optimisée puisdes expériences in vivo ont été effectuées afin de caractériser ces anomalies de l’intégrité intracellulaire dans le cerveau des souris mâles. / Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy (MRI and ¹H MRS) are new methods in toxicology. These tools allow the assessment of the impact of xenobiotics at structural and metabolic levels respectively. In this perspective, this thesis presents two studies in animal models: (i) repeated administrations of linear gadolinium-based contrast agent (gadodiamide) in rat leading to a deposition of gadolinium in deep cerebellar nuclei (DCN); (ii) gestational and lactational exposure to bisphenol A (BPA) and its chlorinated derivatives at low dose (20 μg/kg/day) which are endocrine disruptors.The study of repeated injections of gadodiamide showed a hypersignal of DCN on T1-weighed images at 6and 11 weeks post-injections. In an unprecedented way, it was demonstrated that the hypersignal of DCN persisted for 1 year post-injections. A prolonged increase of total creatine concentration in DCN was also measured by the quantitation ERETIC digital method. Nevertheless, this variation was not confirmed by other conventional quantitation methods (jMRUI and LCModel). A comparison of quantitation methods in ¹H MRS (ERETIC digital, jMRUI and LCModel) was performed in order to elucidate the influence of baseline correction in the processing of in vivo ¹H spectra.Early disturbances caused by chlorinated derivatives of BPA were quantified in young male and female mice perinatally exposed: (i) modifications of hepatic lipid composition which precedes any structural change; (ii)microstructural and metabolic alterations in the hippocampus. A spectroscopic diffusion method was optimized, leading to in vivo experiments in order to characterize those abnormalities of intracellular integrity in the brain of male mice.

Le contexte de cette thèse est la conception d'assistants robotiques aux gestes chirurgicaux guidés par IRM. Cette conception est rendue délicate par l’environnement qui impose des contraintes de compacité, de légèreté et de compatibilité. La présence du patient dans cet environnement impose également des impératifs de sécurité qui limitent les architectures robotiques viables. Cette thèse vise à évaluer le potentiel applicatif des mécanismes de tenségrité, et plus généralement des systèmes précontraints, qui présentent de nombreuses propriétés intéressantes qui justifient d’envisager leur emploi dans ce contexte, notamment pour leur capacité de raideur variable bénéfique à la sécurité du patient. Afin de juger de la pertinence de leur utilisation, nous nous concentrons sur l’analyse, la conception et la commande de ces systèmes peu connus des roboticiens, étapes nécessaires à leur évaluation. Nos contributions incluent le développement d’outils numériques pour permettre leur analyse, de méthodes de synthèse pour générer des architectures à raideur variable adéquates, et de stratégies de commande pour piloter leur configuration et leur raideur. / This thesis is focused on the design of robotic assistants for MRI-guided surgeries. This design is submitted to several constraints due to the MR-environment, such as compactness, lightness, or compatibility. Safety issues related to the patient within the scanner also restrict the choice of suitable robotic solutions. This thesis thus aims at evaluating the applicative potential of tensegrity mechanisms, and more generally prestressed systems, that exhibit numerous interesting properties for this context. In particular, their stiffness can be adjusted, which is opportune for the patient safety. The relevance of our approach is assessed through the analysis, the design and the control of these systems that are required to fulfil their evaluation. Our contributions include the development of numerical tools for their analysis, synthesis methods for the generation of suitable variable stiffness designs, and control strategies for the simultaneous control of their configuration and their stiffness.

Le diagnostic de la maladie d'« Alzheimer » (MA) repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques, démontrant d'importants déficits mnésiques en lien avec l'atrophie de l'hippocampe. Parallèlement à cela, l'existence d'une atteinte précoce de l'amygdale a très récemment été proposée dans une série d'études, suggérant que cette structure pourrait être un marqueur neuro-anatomique de l'entrée dans la maladie. Les études ayant évalué les répercussions émotionnelles de ces atteintes amygdaliennes n'ont néanmoins pas permis d'aboutir à l'identification d'un profil convergent de déficits. L'objectif de cette thèse a donc été de démontrer l'existence d'une atteinte de l'amygdale à un stade précoce de la MA entrainant des modifications des traitements émotionnels. Dans une première étude en neuroimagerie structurelle, nous avons montré des arguments robustes quant à l'existence d'atteintes anatomiques de l'amygdale chez des patients légèrement atteints par la maladie. L'amplitude de cette atrophie s'est avérée être un indicateur particulièrement sensible du niveau général d'atteintes cognitives mesurées chez nos patients. Dans les études suivantes, nous nous sommes intéressés aux répercussions de cette atteinte sur des activités cognitives sous-tendues plus directement par le fonctionnement de cette structure : les traitements émotionnels. Par l'élaboration d'une méta-analyse, nous avons pu identifier un déficit précoce de la reconnaissance des émotions. Nous avons de plus démontré que les troubles cognitifs des patients expliquaient en partie le déficit émotionnel, sans toutefois l'expliquer dans sa totalité. Enfin, une série d'études comportementales et en neuroimagerie fonctionnelle, a permis de confirmer que les atteintes anatomiques s'accompagnaient bien d'un dysfonctionnement de l'amygdale entrainant des déficits émotionnels, en particulier dans les mécanismes à l'origine de l'extraction spontanée de la saillance émotionnelle. L'ensemble de nos données convergent vers l'idée que l'atteinte amygdalienne et les altérations des mécanismes émotionnels seraient une piste prometteuse afin de préciser le diagnostic actuel de la MA. / The diagnosis of “Alzheimer's” disease (AD) relies on neuropsychological tests demonstrating massive memory decline, which is mainly associated with hippocampus lesions. In parallel, several neuroimaging studies have suggested that amygdala volume loss could be a neuroanatomical marker of AD. However, previous works dealing with behavioural indices of amygdala activity in AD have been unable to provide a converging profile of emotional impairments. The goal of this work was to corroborate data provided from various methods to demonstrate that amygdala lesions in relation to emotional disorders could be an interesting track to refine the current diagnosis of AD. In a first structural neuroimaging study, we have demonstrated that the amygdala undergoes massive atrophy in the early stage of the disease, and that volume loss predicts memory decline. In the following studies, we have shown that these lesions lead to impairments in a various set of emotional tests. Based on a meta-analytic approach, we demonstrated that emotional decoding abilities are impaired in AD, beginning in the early stage, and partly explained by the cognitive deficits characterizing the AD population. In a last set of studies we demonstrated that these emotional decoding difficulties rely on specific amygdala dysfunctions, by showing that the mechanisms behind the spontaneous extraction of emotional salience are impaired in AD. All our data converge on the idea that the amygdala damage and alteration of emotional mechanisms from the early phase of AD are a promising approach to clarify the current diagnosis of AD.

Le trouble bipolaire (TB) est une pathologie chronique de l'humeur, caractérisée par des perturbations du fonctionnement émotionnel et cognitif lors des périodes dépressives, maniaques, et intercritiques (euthymiques). L'essor récent des interventions psychosociales spécifiques, telles que la psychoéducation, dans la prise en charge du TB est dû à une efficacité considérable démontrée dans l'optimisation de la réponse et la stabilisation clinique des patients bipolaires (BP). L'objectif de cette thèse a été d'identifier le substrat cérébral, anatomique et fonctionnel, qui sous-tend (i) les troubles cognitifs et émotionnels persistants lors des périodes euthymiques, afin de dégager des marqueurs traits de la maladie ; (ii) l'amélioration symptomatique suite à l'application d'un programme de psychoéducation chez les patients BP. Nos résultats ont montré que le TB se caractérise par une dérégulation de l'activité et de la connectivité des régions préfrontales et limbiques, respectivement impliquées dans le contrôle cognitif et la génération/perception des émotions. Nous avons également mis en évidence, à la fois au repos et lors d'une tâche cognitivo-émotionnelle, une connectivité anormale chez les patients BP entre le « default mode network », qui sous-tend des processus mentaux égocentrés, et le « task positive network », qui est impliqué dans des processus cognitifs exocentrés. Suite à trois mois de psychoéducation, les anomalies d'activation fronto-limbique chez les patients BP étaient atténuées. De plus, la diffusivité au sein du faisceau unciné, qui relie ces régions, était améliorée. En outre, l'atteinte de la structure anatomique des régions fronto-limbiques ainsi que de leurs connexions, constituait un facteur prédictif de la réponse à la psychoéducation. L'ensemble de nos résultats suggèrent que les déficits de régulation émotionnelle et de contrôle attentionnel caractérisant le TB pourraient être modulés par l'amélioration du contrôle cognitif « top-down », induit par la participation à un programme de psychoéducation. / Bipolar disorder (BD) is a chronic mood disorder characterized by disturbances in emotional and cognitive processing during periods of depression, mania, and intercritical (euthymic) periods. Recently, the management of BD has been expanded by specific psychosocial interventions, such as psychoeducation, which showed high efficacy in improving BD symptoms. The aim of this thesis was to identify the anatomical and functional cerebral substrate related to (i) enduring cognitive and emotional impairments during euthymic periods, in order to identify trait markers of the disease; (ii) symptomatic improvement due to the participation in a psychoeducation program in BP patients. Our results showed that BD is characterized by dysregulation of the activity and the connectivity of prefrontal and limbic regions, responsible for the cognitive control and the generation/perception of emotions respectively. We also highlighted, both at rest and during a cognitive task, an abnormal cerebral connectivity between the “default mode network”, which is involved in egocentric thought processes, and the “task positive network”, which is involved in exocentric cognitive processes. After three months of psychoeducation, BD patients showed significant reduction of fronto-limbic abnormalities and better diffusivity along the uncinate fasciculus, which connects these regions. Furthermore, abnormalities of the anatomical structure of fronto-limbic regions, as well as of their connections, may be a predictor of psychoeducation outcome. We thus suggest that impairment of emotional regulation and attentional control that characterized BD could be modulated by the improvement of the “top-down” cognitive control induced by the participation in a psychoeducational program.

La sociabilité de l’homme est un phénomène complexe. Les théories dominantes essayant d'expliquer les mécanismes neurobiologiques de cette sociabilité ont largement impliqué l'ocytocine (OXT), un neuropeptide qui facilite de nombreuses fonctions et comportements sociaux. L'hypothalamus, parmi ses nombreuses fonctions, synthétise et sécrète l’OXT via son noyau supraoptique (SON) et le noyau paraventriculaire (PVN), faisant de lui un candidat intéressant pour comprendre les bases neurales de cette sociabilité. Dans cette thèse, qui combine trois études en imagerie par résonance magnétique (IRM), nous avons examiné 1) les différences anatomiques au sein de l'hypothalamus entre des participants contrôles et des patients autistes; 2) l’activité de l'hypothalamus, et plus spécifiquement des sous-régions hypothalamiques incluant le SON et le PVN, en réponse à des visages portant différents niveaux de sociabilité; 3) les connections fonctionnelles que ces sous-régions hypothalamiques entretiennent avec d'autres réseaux cérébraux. Nos résultats révèlent une spécificité, tant dans leur activité fonctionnelle que dans leurs connections anatomiques, des deux sous-régions hypothalamiques (SON et PVN) en fonction du niveaux de sociabilité. Ce travail de thèse fournit donc non seulement de nouvelles méthodes pour explorer les petites sous-régions hypothalamiques mais confirme également le rôle de l’hypothalamus dans la sociabilité et ses anomalies, apportant ainsi un nouvel éclairage sur l’origine des dysfonctionnements sociaux dans l’autisme et d'autres pathologies. / Human sociality is a complex phenomenon. Prevailing theories attempting to explain the neurobiological mechanisms of human sociality have implicated neuropeptide oxytocin (OXT), which facilitates numerous social functions and behaviors. The hypothalamus, among its many functions, also synthesizes and secretes OXT via its supraoptic nucleus (SON) and the paraventricular nucleus (PVN), making them viable candidates to understand the underpinnings of various social processes. This thesis combines three magnetic resonance imaging (MRI) studies investigating 1) anatomical difference of the hypothalamus between neurotypics and patients with Autism Spectrum Disorders (ASD); 2) functional MRI of the hypothalamus, specifically in hypothalamic subregions containing SON and PVN in response to faces of individuals with varying social significance; 3) functional connectivity of these hypothalamic subregions to other brain networks. Results revealed differential activity of hypothalamic subregions in response to various faces and distinctive patterns of connectivity to other brain areas that are involved in social cognition, as well as anatomical abnormalities of the hypothalamus in ASD. Altogether, the work in this thesis provides novel methods of measuring small hypothalamic subregions and supporting evidence of hypothalamic involvement in social functions that may also shed some light on social dysfunctions in ASD and other pathologies.