La structure asymétrique du lobe temporal a déjà été démontrée. Ces asymétries structurelles sont souvent supposées comme support à la latéralisation du langage chez l’homme. Une asymétrie remarquable est celle du sillon temporal supérieur (STS) observée dès la naissance chez l’homme, mais pas chez le chimpanzé. Dans cette thèse, nous nous intéressons aux origines génétiques sous-jacentes à cette asymétrie. Dans ce but, nous utilisons des méthodes d’extraction automatiques de structures asymétriques comme les racines sulcales ou les gyri transverses (plis de passage, PPs). Premièrement, nous reproduisons l’asymétrie de profondeur du STS dans deux grandes cohortes (HCP et UK Biobank) et nous démontrons que le STS gauche est plus souvent interrompu par un PP que son homologue à droite. Secondement, l’héritabilité de la profondeur des racines sulcales dans le STS et de la présence de PP est supérieure dans l’hémisphère gauche. Ceci suggère des signaux génétiques asymétriques qui contribuent à la formation des asymétries de structures du lobe temporal. Par ailleurs, nous avons montré que les activations fonctionnelles dans le gyrus angulaire ont une variance génétique partagée significative avec la performance cognitive. Enfin, nous avons identifié une zone cis-régulatrice du gène KCNK2, comme significativement associée avec la largeur et l’épaisseur corticale des sillons, qui sont des caractéristiques du vieillissement du cerveau. / The asymmetrical structure of the temporal lobe has already been demonstrated. These structural asymmetries are often assumed to contribute to the human language lateralization. One noticeable asymmetry is the one of the superior temporal sulcus (STS) depth observed from birth in humans, but not in chimpanzee. In this thesis, we were interested in the genetic roots underlying this asymmetry. To this aim, we used automated extraction method of asymmetrical structures such as the sulcal roots or transverse gyri (so called plis de passage, PPs). First, we reproduced the STS rightward depth asymmetry in two large cohorts (HCP and UK Biobank) and we demonstrated that the left STS is more often interrupted by a PP than its counterpart. Second, the heritability estimates of depth and convexity of sulcal roots in the STS and the presence of PP are higher in the left hemisphere. This suggests asymmetric genetic cues contributing to the formation of these asymmetrical structures in the temporal lobe. In addition, we have shown that the functional activations in the angular gyrus have a significant shared genetic variance with the human cognitive performance. Finally, we have identified a cis-regulating region of the KCNK2, as being significantly associated with the width and cortical thickness of the brain sulci, which are features of brain ageing.

L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) est devenue un outil incontournable en recherche biomédicale. Le développement d’outils de neuroimagerie pour le petit animal est primordial pour valider des hypothèses biologiques et tester l’efficacité de nouvelles thérapies. Dans le contexte de la maladie d’Alzheimer (MA), l’utilisation d’IRM à haut champ magnétique permet l’imagerie des plaques amyloïdes, signature moléculaire de cette pathologie. Cependant, seule une faible proportion de ces lésions sont détectées et aucune méthode de neuroimagerie ne permet actuellement d’imager les dégénérescences neurofibrillaires, deuxième signature microscopique de la MA. Dans cette thèse, deux méthodes complémentaires, utilisant différents agents de contraste à base de Gadolinium (Gd), ont été étudiées pour améliorer la détection des plaques amyloïdes par IRM. La première partie de cette thèse s’est intéressée à la méthode du « Gd- staining ». Une étude comparative réalisée sur différents modèles murins d’amyloïdose et sur des primates non-humains, a permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la détection des plaques amyloïdes grâce à cette technique. Également, nous avons montré pour la première fois qu’il est possible d’imager les lésions Aβ humaines, en post mortem, par Gadolinium-staining. La deuxième partie de cette thèse s’est intéressée au développement d’agents de contraste vectorisés, ciblant spécifiquement les lésions de la MA. Ces molécules seraient capables de traverser spontanément la barrière hémato-encéphalique, principale limite au développement de molécules à visée cérébrale, et permettraient de cibler spécifiquement les deux lésions caractéristiques de la MA. Ces propriétés font de ces molécules de outils potentiels intéressants pour l’imagerie cérébrale de la MA. / Magnetic resonance imaging (MRI) has become a key tool for both clinical and preclinical research. Developing innovative neuroimaging techniques specifically designed for small animal models is therefore crucial to validate biological hypotheses and screen new drugs. Amyloid plaques and neurofibrillary tangles are the major lesions characterizing Alzheimer’s disease (AD) and intensive research has been carried out in order to enable the accurate detection of amyloid plaques using high-field MRI. However, only a small portion of plaques are spontaneously detected by MRI and no method is so far available for neurofibrillary tangles imaging. Here, we develop two contrast-enhanced MRI techniques to improve amyloid plaques detection using high-field MRI. The first part of this work focuses on Gadolinium-Staining for amyloid plaques detection by MRI. We performed a comparative study between mice model of amyloi-dosis and non-human primate models, which al-lowed us to gain a better understanding of the origin of the contrast induced by amyloid plaques when performing contrast-enhanced MRI. We also showed for the first time that Gd-stained MRI is able to detect amyloid plaques in human-AD brain tis-sues. The second part of this manuscript describes two novel single-domain antibodies (VHHs or nano-bodies) that are able to specifically recognize and bind amyloid plaques or neurofibrillary tangles. The detection of intracerebral targets with imaging probes is challenging due to the non-permissive nature of the blood-brain barrier. Interestingly, VHH exhibiting a basic isoelectric point are able to transmigrate across the blood-brain barrier, thus making them promising tools for in vivo imaging of AD’s lesion at high-field MR.

Les myopathies inflammatoires (MI) représentent un groupe hétérogène de maladies caractérisépar une faiblesse musculaire chronique et symétrique associée à une augmentation du taux sérique decréatine phosphokinase (CPK). Les MI sont actuellement subdivisées en 5 entitées : les dermatomyosites,les myopathies nécrosantes auto-immunes, la myosite à inclusion, la polymyosite et les myosites dechevauchement. A ce jour, le diagnostic des MI repose sur l’association de signes cliniques, decaractéristiques anatomopathologiques sur la biopsie musculaire et la présence d’auto-anticorps (aAc). Eneffet, la découverte d’aAc spécifiques et/ou associés aux myosites (MSA/MAA) a considérablementamélioré le diagnostic et le pronostic de la maladie. Cependant, un nombre non négligeable de patientsatteints de MI sont séronégatifs pour les MSA/MAA connus. Par ailleurs, la biopsie musculaire nécessaireau diagnostic est parfois guidée par imagerie par résonance magnétique (IRM), bien qu’il n’ait pas étéprouvé que les données d’imagerie soient corrélées aux signes histologiques. Enfin, le traitement des MIrepose sur l’utilisation d’immunosuppresseurs systémiques, une approche non spécifique de laphysiopathologie de la maladie. Les modèles animaux de MI les plus utilisés sont induits et nonspontanés : ils reposent principalement sur l’immunisation d’animaux contre des protéines telles que lamyosine, la protéine C ou l’histidyl-tRNA synthétase.Les souris NOD (non obese diabetic) sont le modèle classique d’étude du diabète de type 1.Lorsque ces souris sont invalidées pour la voie de costimulation lymphocytaire ICOS/ICOSL, les souris nedéveloppent plus de diabète mais présentent alors une atteinte musculaire. Dans ce travail, nous avonsétudié le phénotype et caractérisé l’atteinte musculaire des souris NOD Icos-/- et NOD Icosl-/-. Nous avonsainsi établi le 1er modèle murin spontané de MI, dont la physiopathologie est médiée par leslymphocytes T CD4+ et la sécrétion d’IFN-γ. Par ailleurs, ces souris présentent un déficit en lymphocytes Trégulateurs. Nous avons également identifié 4 auto-antigènes (aAg) candidats cibles d’aAc chez ces souris.La recherche des aAc correspondants aux aAg orthologues dans le sérum des patients atteints de MI apermis d’identifier, pour l’un d’entre eux, une minorité d’individus séropositifs grâce au développementd’un nouveau test ALBIA (addressable laser bead immunoassay). Il pourrait donc s’agir d’un nouveaubiomarqueur. Dans la perspective de nouvelles évaluations thérapeutiques, nous avons établi desdonnées préliminaires montrant que l’interleukine 2 à faibles doses permet de retarder l’apparition de lamaladie. Enfin, nous avons mis à profit ce modèle et démontré la corrélation entre les données généréespar IRM et par analyse histologique de l’inflammation, confortant le rôle de cette technique d’imagerie àla fois pour le diagnostic et le suivi des MI. / Inflammatory Myopathies (IM) are a heterogeneous group of diseases characterized bychronic and symmetrical muscle weakness associated to increased creatine phosphokinase (CPK)levels, according to entity concerned. Currently, IM are divided into 5 main entities:dematomyositis, immune-mediated necrotizing myopathies, inclusion body myositis, polymyositisand overlap myositis. Nowadays, IM diagnosis is based on clinical signs associated to pathologicfeatures on muscle biopsy and presence of auto-antibodies (aAb). Indeed, the discovery of myositisspecific and/or associated auto-antibodies (MSA/MAA) had considerably improve disease diagnosisand prognosis. However, substantial proportion of IM patients do not display any knownMSA/MAA. Furthermore, diagnosis requires muscle biopsy. This biopsy is sometimes guided bymagnetic resonance imaging (MRI), even though correlation between MRI findings and pathologicalfeatures is not established. Lastly, therapeutics used in IM treatment are systemicimmunosuppressive agents, i.e. not specific to IM pathophysiology. Animal models of IM are mainlybased on active immunization against different proteins as myosin, C protein orhistidyl-tRNA synthetase, while spontaneous models are required to identify pathophysiologicalmechanisms that new therapeutics should target.NOD (non obese diabetic) mice are the main model of type 1 diabetes. When invalidatedfor ICOS/ICOSL costimulation pathway, these mice do not develop diabetes but present musculardisorders. In this work, we study Icos-/- and Icosl-/- NOD mice phenotype and characterize theremuscle lesion. Thus, we have established this model as the first paradigm of IM. Pathophysiologicalstudy in these mice demonstrated that disease is CD4+ T cell dependent and associated to IFN-γproduction. Furthermore, we shown a quantitative defect in regulatory T cells. We have alsoidentified 4 candidate autoantigens (aAg) in Icos-/- and Icosl-/- NOD mice. Searching forcorresponding aAb against ortholog proteins in patients with IM, we identified for one of them, alow percentage of seropositive individuals using a new ALBIA (addressable laser beadimmunoassay). It could be identified as a new biomarker. In order to evaluate new therapies, weestablished preliminary data showing that low dose interleukin 2 therapy allow to delay diseaseonset. Lastly, we took advantage of this new model to demonstrate the correlation betweenMRI findings and histological inflammation features, confirming the valuable role of MRI for thediagnosis and monitoring of IM.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est l'une des modalités d'imagerie les plus puissantes et les plus sures pour examiner le corps humain. L'IRM de haute résolution devrait aider à la compréhension et le diagnostic de nombreuses pathologies impliquant des lésions submillimétriques ou des maladies telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose en plaque. Bien que les systèmes à haut champ magnétique soient capables de fournir un rapport signal-sur-bruit permettant d'augmenter la résolution spatiale, le long temps d'acquisition et la sensibilité au mouvement continuent d'entraver l'utilisation de l'IRM de haute résolution. Malgré le développement de méthodes de correction du mouvement et du bruit physiologique, le long temps d'acquisition reste un obstacle majeur à l'IRM de haute résolution, en particulier dans les applications cliniques.Au cours de la dernière décennie, la nouvelle théorie du compressed sensing (CS) a proposé une solution prometteuse pour réduire le temps d'examen en IRM. Après avoir expliqué la théorie du compressed sensing, ce projet de thèse propose une étude empirique et quantitative du facteur de sous-échantillonnage maximum réalisable grâce au CS pour l'imagerie pondérée en T ₂ *.En outre, l'application de CS en IRM repose généralement sur l'utilisation de courbes d'échantillonnage simples telles que les lignes droites, spirales ou des légères variations de ces formes élémentaires qui ne tirent pas pleinement parti des degrés de liberté offerts par le hardware et ne peuvent être facilement adaptées à une distribution d'échantillonnage arbitraire. Dans cette thèse, j'ai introduit une méthode appelée SPARKLING, qui permet de surmonter ces limitations en adoptant une approche radicalement nouvelle de la conception de l'échantillonnage de l'espace-k. L'acronyme SPARKLING signifie Spreading Projection Algorithm for Rapid K-space sampLING. C'est une méthode flexible inspirée des techniques de stippling qui génère automatiquement, grâce à un algorithme d'optimisation, des courbes d'échantillonnage non-cartésiennes optimisées et compatibles avec les contraintes hardware de l'IRM en termes d'amplitude de gradient maximale et d'accélération maximale. Ces courbes d'échantillonnage sont conçues pour répondre à des critères clés pour un échantillonnage optimal : une distribution contrôlée des échantillons et une couverture de l'espace-k localement uniforme. Avant de s'engager dans des acquisitions, nous avons vérifié que notre système de gradient était bien capable d'exécuter ces trajectoires complexes. Nous avons implémenté une méthode de mesure de phase et avons observé une très bonne adéquation entre trajectoires prescrites et mesurées.Enfin, en alliant une efficacité d'échantillonnage avec le compressed sensing et l'imagerie parallèle, les trajectoires SPARKLING ont permis de réduire jusqu'à 20 fois le temps d'acquisition d'un examen IRM T ₂ * par rapport aux acquisitions cartésiennes de référence, sans détérioration de la qualité d'image. Ces résultats expérimentaux ont été obtenus à 7 Tesla pour de l'imagerie cérébrale in vivo. Par rapport aux stratégies d'échantillonnage non-cartésiennes usuelles (spirale et radiale), la technique proposée a également permis d'obtenir une qualité d'image supérieure. Enfin, l'approche proposée a été étendue à l'imagerie 3D et appliquée à 3 Tesla pour laquelle des résultats préliminaires ex vivo à une résolution isotrope de 0.6 mm suggèrent la possibilité d'atteindre des facteurs d'accélération très élevés jusqu'à 60 pour la pondération T ₂ * et l'imagerie pondérée en susceptibilité. / Magnetic resonance imaging (MRI) is one of the most powerful and safest imaging modalities for examining the human body. High-resolution MRI is expected to aid in the understanding and diagnosis of many neurodegenerative pathologies involving submillimetric lesions or morphological alterations, such as Alzheimer’s disease and multiple sclerosis. Although high-magnetic-field systems can deliver a sufficient signal-to-noise ratio (SNR) to increase spatial resolution, long scan times and motion sensitivity continue hindering the utilization of high resolution MRI. Despite the development of corrections for bulk and physiological motion, lengthy acquisition times remain a major obstacle to high-resolution acquisition, especially in clinical applications.In the last decade, the newly developed theory of compressed sensing (CS) offered a promising solution for reducing the MRI scan time. After having explained the theory of compressed sensing, this PhD project proposes an empirical and quantitative analysis of the maximum undersampling factor achievable with CS for T ₂ *-weighted imaging.Furthermore, the application of CS to MRI commonly relies on simple sampling patterns such as straight lines, spirals or slight variations of these elementary shapes, which do not take full advantage of the degrees of freedom offered by the hardware and cannot be easily adapted to fit an arbitrary sampling distribution. In this PhD thesis, I have introduced a method called SPARKLING, that may overcome these limitations by taking a radically new approach to the design of k-space sampling. The acronym SPARKLING stands for Spreading Projection Algorithm for Rapid K-space sampLING. It is a versatile method inspired from stippling techniques that automatically generates optimized non-Cartesian sampling patterns compatible with MR hardware constraints on maximum gradient amplitude and slew rate. These sampling curves are designed to comply with key criteria for optimal sampling: a controlled distribution of samples and a locally uniform k-space coverage. Before engaging into experiments, we verified that our gradient system was capable of executing the complex gradient waveforms. We implemented a local phase measurement method and we observed a very good adequacy between prescribed and measured k-space trajectories.Finally, combining sampling efficiency with compressed sensing and parallel imaging, the SPARKLING sampling patterns allowed up to 20-fold reductions in MR scan time, compared to fully-sampled Cartesian acquisitions, for T ₂ *-weighted imaging without deterioration of image quality, as demonstrated by our experimental results at 7 Tesla on in vivo human brains. In comparison to existing non-Cartesian sampling strategies (spiral and radial), the proposed technique also yielded superior image quality. Finally, the proposed approach was also extended to 3D imaging and applied at 3 Tesla for which preliminary results on ex vivo phantoms at 0.8 mm isotropic resolution suggest the possibility to reach very high acceleration factors up to 60 for T ₂ *-weighting and susceptibility-weighted imaging.

Le remodelage des voies aériennes est un phénomène mal connu, dont le rôle est central dans la sévérité des maladies broncho-pulmonaires obstructives chroniques telles que l’asthme et la broncho-pneumopathie obstructive chronique (BPCO). La recherche est nécessaire pour comprendre les mécanismes et les conséquences fonctionnelles, qui diffèrent dans ces deux maladies. L’imagerie a le potentiel de pouvoir évaluer de façon non-invasive, in vivo, les mécanismes mis en oeuvre dans ces maladies tandis que la recherche de marqueurs pertinents est une nécessité. Dans l’asthme, chez l’animal, nous avons évalué la densité péribronchique dans des modèles murins de sensibilisation allergique. Ce marqueur a été démontré comme étant un reflet du remodelage des voies aériennes et pourrait être utilisé dans des études précliniques. Chez l’homme, nous avons d’abord optimisé les performances d’un logiciel de segmentation 3D des volumes bronchiques, en termes d’automatisation, détection de bronches distales et squelettisation. Ce logiciel a été appliqué lors d’une étude thérapeutique en double aveugle versus placebo pour évaluer l’effet du gallopamil dans l’asthme sévère. Nos résultats montrent que le remodelage musculaire lisse est une composante clé du remodelage dans l’asthme, et que le TDM quantitatif permet d’évaluer les effets de molécules lors d’essais cliniques. Dans la BPCO, nous avons mis en évidence à l’aide de la TDM quantitative que le remodelage bronchique est impliqué dans une complication particulière qui n’est pas mise en oeuvre dans l’asthme, à savoir le développement d’une hypertension artérielle pulmonaire. D’autre part, nous avons montré que la mesure automatique des petits vaisseaux permet une analyse complémentaire et supporte l’hypothèse d’un phénotype distinct de BPCO associé à une maladie vasculaire. Enfin l’IRM pulmonaire reste un challenge pour l’imagerie du fait de la faible teneur en protons et des mouvements cardiaque et respiratoire. Nous avons testé et optimisé une nouvelle séquence permettant d’obtenir des imageries de qualité très proches de celles du TDM. Ces résultats ouvrent des perspectives sur l’imagerie non irradiante des maladies broncho-pulmonaires chroniques par IRM. / Airway remodeling is a critical outcome in broncho-pulmonary obstructive disorders such as asthma, COPD and cystic fibrosis. Research is needed in order to better understand the pathophysiological process underlying these different diseases, as well as their functional significance and consesquences in vivo. Imaging allows non-invasive and quantitative assessment of the remodeling process in vivo. In asthma, we have assessed the value of peribronchial density using microCT in murine models of ovalbumine sensitization. This novel biomarker was shown to relate with remodeling than inflammation of airways and could be used in preclinical studies. In humans, we first optimized an existing chain of post treatment in order to segment in 3 dimensions bronchi volumes in order to improve automation, detection and skeletonization. The software was applied in a prospective randomized double-blinded study in severe asthma, in order to test the effect of a new therapeutic anticalcic agent. Results showed that the software enables a non-invasive assessment of airway smooth muscle remodeling in severe asthma during therapeutic studies. In COPD, we have shown that quantitative CT is able to unravel new complex mechanisms that are involved in COPD but not in asthma, i.e. the development of pulmonary hypertension. CT measurements of small vessels were also shown to add complementary information on COPD phenotypes, supporting the existence of distinct subtypes of COPD related to a vascular rather than a broncho-pulmonary disease. Finally, lung MRI is still a challenging field of investigation, owing to the very low proton density of bronchi, the presence of movement artifact. We have tested and optimized an innovative sequence combined with respiratory synchronization in order to get images in close agreement with CT. Perspectives related to this novel non-invasive, quantitative and radiation-free imaging technique are promising in the evaluation of broncho-pulmonary obstructive diseases.

L’augmentation de la longévité et une meilleure prise en charge des maladies cardiovasculaires entraînent un accroissement de la fréquence des maladies liées au vieillissement cérébral, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et la démence étant les plus fréquents. Les marqueurs IRM de vieillissement cérébrovasculaire (hypersignaux de la substance blanche [HSB], infarctus silencieux, microhémorragies) sont de forts prédicteurs d’AVC et de démence, très fréquents en population générale âgée et facilement mesurables. Nous avons étudié l’association entre des composantes du métabolisme lipidique (taux de lipides plasmatiques, génotype ε de l’Apolipoprotéine E [APOE]) et les marqueurs IRM de vieillissement cérébrovasculaire. Nous rapportons dans une revue systématique et méta-analyse que l’allèle APOEε4 est associé à un volume accru de HSB et à un risque accru de microhémorragies et que l’allèle APOEε2 est associé avec un volume accru de HSB et une fréquence plus élevée d’infarctus silencieux. Nous rapportons dans les études 3C-Dijon et EVA, que les taux croissants de triglycérides (TG) sont associés à un volume accru de HSB et à une fréquence plus élevée de lacunes (petits infarctus silencieux). Enfin nous avons exploré la signification clinique de ces associations dans l’étude 3C. Nous rapportons que des taux plus élevés de TG, LDL-cholestérol, et cholestérol total sont associés à un risque accru de démence et de ses sous-types, en population générale âgée de 74 ans à l’inclusion et suivie pendant 12 ans. Nous concluons que le métabolisme lipidique est associé aux marqueurs IRM de vieillissement cérébrovasculaire et à la démence. / Increasing longevity and improved management of cardiovascular diseases has led to an increase in the frequency of age-related neurological diseases, especially stroke and dementia. MRI markers of vascular brain injury (white matter hyperintensities [WMH], silent infarcts and microbleeds) are powerful predictors of stroke and dementia, very frequent in the elderly, and can be measured easily. We studied the association between some components of lipid metabolism (plasma lipid levels, Apolipoprotein E [APOE] ε genotype) and MRI markers of vascular brain injury. We found in a systematic review with meta-analysis that the ε4 allele of the APOE gene is associated with larger WMH volume and a higher frequency of cerebral microbleeds, and that the APOEε2 allele is associated with larger WMH volume and a higher frequency of silent brain infarcts. We also report in the 3C-Dijon Study and in the EVA study that higher triglyceride levels are associated with an increased WMH volume and with a higher frequency of silent lacunar (small subcortical) brain infarcts. Finally, we investigated the clinical significance of these associations the 3C Study. We observed that higher triglycerides, LDL-cholesterol and total cholesterol levels, were associated with an increased risk of all dementia and its subtypes, in community persons aged 74 years at baseline and followed for up to 12 years. We conclude that lipid metabolism is associated with MRI-markers of cerebrovascular aging and dementia.

Apparue à la fin des années 1990, la tractographie utilise le signal diffusion de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour détecter l’orientation préférentielle des molécules d’eau et reconstruire l’architecture des tissus biologiques, notamment celle des fibres blanches intra cérébrales. Cette technique a suscité l’engouement de la communauté scientifique en permettant, pour la première fois, l’étude in vivo non invasive des structures anatomiques, et en particulier celle du cerveau. Néanmoins, la description de la trajectoire des fibres blanches reste imprécise dans les zones de croisement de fibres et pour les faisceaux de petite taille comme les nerfs crâniens. De multiples méthodes sont développées aux différents étapes d’acquisition et de post-traitement afin d’améliorer la résolution spatiale et angulaire et augmenter la précision de la reconstruction des fibres. En pratique clinique, la détection de la trajectoire des nerfs crâniens déplacés au contact des tumeurs de la base du crâne pourrait apporter une aide significative dans la stratégie chirurgicale et améliorer le résultat fonctionnel pour les patients.Après avoir rappelé les notions fondamentales nécessaires à la compréhension de chaque étape de la tractographie, nous en présentons l’ « état de l’art » dans le cas particulier des nerfs crâniens. A partir de 21 études de la littérature scientifique, nous détaillons tous les paramètres d’acquisition et de tracking, les algorithmes de reconstruction, le design des régions d’intérêt et le filtrage. Puis, nous développons notre propre pipeline de tractographie et montrons son impact sur la prise en charge chirurgicale à travers une série de 62 cas de tumeurs variées de la base du crâne et 2 vignettes cliniques illustratives. Enfin, nous proposons une nouvelle approche, la full-tractography, avec une utilisation potentielle en routine clinique, notamment lors du planning pré-chirurgical / Tractography is a recent imaging tool that used the diffusion signal from the magnetic resonance imaging (MRI) to detect the preferential orientation of water molecules within the tissues and particularly along white fibers of the brain. This technique has caught the attention of the scientific community describing non-invasively the in vivo white matter architecture. Nonetheless, its application to fiber crossing areas or to small-scale structures, such as cranial nerves, remains inaccurate. New methods are being developed for both the acquisition and post-processing steps to provide a higher angular and spatial resolution imaging, and improve the reconstruction of fibers. In the clinical setting, the detection of the trajectory of the cranial nerves displaced by skull base tumors could be a relevant asset for the surgical strategy and the functional outcome. After reminding the basics to understand each step involved in tractography, we present the current state-of-the-art for application to cranial nerves. From 21 selected studies, we report all parameters of acquisition and tracking, algorithms of reconstruction, the design of the regions of interest, and filtering. We then develop our tractography pipeline and show its value for the surgical management through a 62 case series of various skull base tumors and two clinical images. Finally, we propose a new full-tractography approach that could be implemented in routine, notably for presurgical planning

L’essor de l’imagerie médicale par résonance magnétique (IRM) permet une exploration de plus en plus précise du cerveau en période néonatale. Comment interpréter le plus objectivement possible des images dont les particularités compliquent l’analyse ? La controverse autour des hyperintensités diffuses de la substance blanche (diffuse excessive high signal intensity, DEHSI) en est une illustration. Le premier objectif est d’étudier la variabilité des appréciations des radiologues. Il existe une bonne reproductibilité des mesures bidimensionnelles des structures cérébrales, mais une reproductibilité intra et inter-observateurs moyenne de l’analyse visuelle de l’intensité de signal de la substance blanche néonatale. Le second objectif est le développement d’une méthode de segmentation utilisant des outils de traitement d’images, essentiellement morphologiques, en particulier des opérateurs connexes. Elle permet de segmenter la substance grise, la substance blanche et le liquide cérébro-spinal à l’étage sus-tentoriel et détecter automatiquement la présence d’hyperintensités de la substance blanche. Une mesure normalisée de la sévérité de celles-ci par rapport à la substance blanche adjacente est calculée, ce qui constitue une contribution originale de la thèse. La validation des résultats sur des images acquises avec des champs magnétiques de 1,5 et 3 T par comparaison à des segmentations manuelles autorise l’utilisation de ce logiciel. La confrontation des résultats obtenus au suivi clinique à long terme de nouveau-nés permettra de mieux connaître et interpréter le développement cérébral visualisé en IRM et d’apporter une réponse face au défi que constituent les DEHSI. / Progress in magnetic resonance imaging (MRI) has allowed more detailed exploration of the development and maturation of the neonatal brain. Among the challenges facing radiologists are determining how best to objectively analyze images with very different characteristics when compared to older children. One issue is the “diffuse excessive high signal intensity” (DEHSI) of the white matter in premature newborns, whose definition, classification and prognosis have been vigorously debated. The role played in this analysis by the subjectivity of the radiological interpretation is not well understood. Our primary objective was to study the variability of this subjective analysis by the radiologist. Although reproducibility is acceptable for bi-dimensional measurement of brain structures, it is only fair for the analysis of signal intensity of brain white matter. The secondary objective was the design of a robust and reliable semi-automatic method to segment the gray matter, the white matter, and the cerebrospinal fluid and detect potential high signal intensity regions (it calculates a normalized mean value, and compares it to the normal surrounding white matter.). The algorithm is composed of an isotropic diffusion filter, morphological tools and connected operators, all implemented in a software interface. The results of this algorithm have been validated on MRI images acquired on 1.5 and 3 T devices by comparing them with segmentation results. This new tool could be employed in routine MRI. Correlation of the results with clinical outcomes in infants would permit a better understanding of cerebral development and, particularly, elucidate the significance of DEHSI.

Seconde affection parasitaire dans le monde derrière la malaria, la bilharziose ou schistosomiase demeure une maladie infectieuse tropicale négligée. L'espèce Schistosoma mansoni est la principale responsable de la forme digestive de la bilharziose humaine pouvant évoluer vers une pathologie chronique grave chez 5 à 10 % des individus infectés. Plusieurs années après l’infection, une fibrose hépatique importante se développe dans le foie et la paroi de l’intestin. La fibrose peut entraîner une hypertension portale et des varices gastro-oesophagiennes dont la rupture est potentiellement létale. Cette complication hépatosplénique est souvent associée à une hépatomégalie et une splénomégalie. L’objectif de ce travail était de fournir la première caractérisation longitudinale par IRM in vivo du modèle murin de schistosomiase digestive obtenu par infection de souris CBA/J avec Schistosoma mansoni. Le second objectif était la mise au point d’une technique quantitative ou semi-quantitative permettant d’évaluer la fibrose hépatique dans ce modèle. Nos données d’imagerie anatomique avec et sans agent de contraste (Gd-DOTA) et de relaxométrie (cartographies par mesure des temps de relaxation T2 et T2*) ont permis de confirmer les points communs entre le modèle murin de schistosomiase et la maladie humaine en termes d’organomégalie, d’inflammation granulomateuse, de fibrose et d’atteinte du système porte. Nos résultats suggèrent que le paramètre T2 pourrait être un biomarqueur non invasif et semi-quantitatif de la fibrose hépatique bilharzienne qui pourrait être utile dans le diagnostic et le suivi de la complication hépatosplénique et dans l’évaluation de nouvelles thérapies. / The second parasitic disease in the world behind malaria, bilharzia or schistosomiasis remains a neglected tropical infectious disease. Schistosoma mansoni is the main cause of the digestive form of human schistosomiasis that can progress to a severe chronic pathology in 5 to 10% of infected individuals. Several years after infection, significant hepatic fibrosis develops around parasite eggs in the liver and intestinal wall. Fibrosis can lead to portal hypertension and gastroesophageal varices, the rupture of which is potentially lethal. This hepato-splenic complication of digestive schistosomiasis is often associated with hepatomegaly and splenomegaly. The standard technique for the diagnosis of liver fibrosis is biopsy. The classical non-invasive evaluation of liver fibrosis is done by ultrasound imaging using an international classification scale (Niamey scale). Echography allows the assessment of portal hypertension by measuring the diameter of the portal vein and enables the detection of portal varices. The aim of this work was to provide the first in vivo longitudinal MRI characterization of the murine model of digestive schistosomiasis obtained by infection of CBA/J mice with Schistosoma mansoni. The second objective was to develop a quantitative or semi-quantitative method to evaluate liver fibrosis in this model. Our anatomical and volumetric data show that the murine model of schistosomiasis shares several features with the human disease such as organomegaly, granulomatous inflammation, and portal vein involvement. We propose that T2 mapping could help detect and follow-up semi-quantitatively fibrosis-related schistosomiasis.

Des études cliniques sur les nouveau-nés prématurés montrent qu'une large proportion des grands prématurés (moins de 32 semaines d’aménorrhée) présentera des troubles cognitifs, moteurs ou comportementaux. Un objectif clinique est donc d’approfondir les études du développement cérébral et de détecter les anomalies chez les patients néonataux. Parmi les modalités d'imagerie, l'IRM peut fournir une information 3D morphologique, non-invasive, non ionisante et avec une résolution spatiale de l'ordre du millimètre, propriétés qui sont bien adaptées à cette problématique. En outre, la segmentation de ces images permet de fournir des informations quantitatives de l'anatomie, comme le volume ou la forme. Il existe de nombreuses méthodes pour l'IRM chez l'adulte. Néanmoins, la plupart d'entre elles ne peuvent pas s'appliquer directement chez le nouveau-né, où la maturation des tissus cérébraux induit des modifications de contraste dans l'image (dues, par exemple, à la non-myélinisation de la substance blanche). De plus, des détériorations visuelles, telles que les effets de volume partiels, se produisent par l'effet conjugué de la résolution des images et de la finesse des structures (par exemple, le cortex). Cette thèse se focalise sur la segmentation de la surface corticale des nouveau-nés en utilisant des images IRM, avec une précision satisfaisante pour des applications subséquentes (comme la génération de maillages surfaciques). Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés dans un premier temps aux approches par atlas ou multi-atlas. Cette famille de méthodes est connue pour son efficacité en termes de segmentation cérébrale grâce à des a priori spatiaux intégrés au modèle, qui permettent de guider la segmentation. Néanmoins, le cortex étant une structure très fine, des erreurs topologiques peuvent se produire. Afin de résoudre ce problème, une étape de correction topologique multi échelle est mise en oeuvre. Les résultats montrent le potentiel de ces deux types d'approches pour l’analyse des données considérées. / Clinical studies for preterm infants (less than 32 weeks of gestation) emphasize the fact that an important part of the very or extreme preterm infants will present cognitive, motor or behavioral disorders. The clinical aim is to improve brain development studies and be able to detect and predict abnormalities in neonatal subjects. Among the medical imaging, MRI can provide non-invasive non-ionizing morphological 3D images with a spatial resolution of the order of a millimeter, properties that are well adapted to this issue. In addition, the segmentation of these images provides quantitative anatomical information, such as volume or shape. There are many existing methods for adult MRI that successfully segment brain subparts. However, these methods cannot be directly applied to the newborn, where the maturation of brain tissue modifies the contrasts in the image (for example, the non-myelination of the white matter). Moreover, factors related to the resolution together with structural fineness, especially in the cortex, induce partial volume effects in tissue boundaries. This thesis focuses on the segmentation of the cortical surface in neonatal infants using MR images, with satisfactory accuracy for further applications (such as the generation of surface meshes). In this thesis, we first focused on the so-called atlas or multi-atlas approaches. This family of methods is known for its effectiveness in brain segmentation, thanks to spatial priors that can be embedded in the model for guiding the segmentation. However, since the neonatal cortex is very thin, there are often discontinuities or wrong connections. In order to tackle this issue, a topological correction step is proposed to fill gaps and separate erroneous connections. The results emphasize the potential of these two types of approaches for this purpose.