La séquence d’IRM de perfusion pondérée T1 après injection de Gadolinium (Gd), appelée dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) fait partie du protocole d’IRM multiparamétrique (IRM-mp) réalisée pour le bilan d’extension du cancer prostatique (CaP). Le rationnel pour l’utilisation de cette séquence est d’une part le rôle capital de la néoangiogénèse dans le développement et la dissémination du CaP et d’autre part la possibilité d’imager l’angiogénèse in vivo et de façon non invasive. L’analyse quantitative nécessite un post-traitement multi-étapes complexe, dont le principe repose sur la modélisation pharmacocinétique (PC) de la biodistrubtion du Gd. Elle permet de calculer des paramètres PC reflétant la perméabilité capillaire et/ou la perfusion. Dans le CaP, ces paramètres PC ont montré leur potentiel pour évaluer l’agressivité tumorale, le pronostic, l’efficacité d’un traitement et/ou pour déterminer la dose efficace d’une nouvelle molécule anti-angiogéniques ou antivasculaires en cours de développement. Néanmoins, ils manquent de reproductibilité, notamment du fait des différentes techniques de quantifications utilisées par les logiciels de post-traitement.Nous avons développé au sein du laboratoire un outil de quantification capable de calculer une cartographie T1(0) à partir de la méthode des angles de bascule variables, nécessaire pour convertir les courbes du signal en courbe de concentration du Gd (Ct); de déterminer la fonction d’entrée artérielle (AIF – arterial input function) dans l’artère fémorale (Indivuduelle – Ind) ou lorsque cela n’était pas possible, d’utiliser une AIF issue de la littérature, telle que celle de Weinmann (W) ou de Fritz-Hansen (FH) ; et d’utiliser deux modèles PC, celui de Tofts et celui de Tofts modifié. Le logiciel a été validé sur des données simulées et sur une petite série clinique.Nous avons ensuite étudié l’impact du choix de la fonction d’entrée artériel sur les paramètres PC et notamment sur leur capacité à distinguer le CaP du tissu sain. 38 patients avec un CaP (>0,5cc) de la zone périphérique (ZP) ont été rétrospectivement inclus. Chaque patient avait bénéficié d’une IRM-mp sur laquelle deux régions d’intérêt (RI) : une tumorale et une bénigne ont été sélectionnées en utilisant une corrélation avec des cartes histo-morphométriques obtenues après prostatectomie radicale. En utilisant trois logiciels d’analyse quantitative différents, les valeurs moyennes de Ktrans (constante de transfert), ve (fraction du volume interstitiel) and vp (fraction du volume plasmatique) dans les RI ont été calculées avec trois AIF différentes (AIF Ind, AIF de W et AIF de FH). Ktrans était le paramètre PC qui permettait de mieux distinguer le CaP du tissu sain et ses valeurs étaient significativement supérieures dans le CaP, quelque soit l’AIF ou le logiciel. L’AIF de W donnait des aires sous les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) significativement plus grandes que l’AIF de FH (0.002≤p≤0.045) et plus grandes ou égales à l’AIF Ind (0.014≤p≤0.9). L’AIF Ind et de FH avaient des aires sous les courbes ROC comparables (0.34≤p≤0.81). Nous avons donc montré que les valeurs de Ktrans et sa capacité à distinguer CaP du tissu sain variaient significativement avec le choix de l’AIF et que les meilleures performances étaient obtenues avec l’AIF de W. / Dynamic contrast enhanced (DCE)-MRI is a T1 weighted sequence performed before, during and after a bolus injection of a contrast agent (CA). It is included in the multi-parametric prostate MRI (mp-MRI) protocol using to assess the extent of prostate cancer (PCa). The rationale for using DCE-MRI in PCa is that on one hand angiogenesis has been shown to play a central role in the PCa development and metastasis and on the other hand that DCE-MRI is a non invasive method able to depict this angiogenesis in vivo. The quantitative analysis of DCE-MRI data is a complex and multi-step process. The principle is to use a pharmacokinetic (PK) model reflecting the theoretical distribution of the CA in a tissue to extract PK parameters that describe the perfusion and capillary permeability. These parameters are of growing interest, especially in the field of oncology, for their use in assessing the aggressiveness, the prognosis and the efficacy of anti-angiogenic or anti-vascular treatments. The potential utility of these parameters is significant; however, the parameters often lack reproducibility, particularly between different quantitative analysis software programs.Firstly, we developed a quantitative analysis software solution using the variable flip angle method to estimate the T1 mapping which is needed to convert the signal-time curves to CA concentration-time curves; using three different arterial input functions (AIF): an individual AIF (Ind) measured manually in a large artery, and two literature population average AIFs of Weinmann (W) and of Fritz-Hansen (FH); and using two PK models (Tofts and modified Tofts). The robustness of the software programs was assessed on synthetic DCE-MRI data set and on a clinical DCE-MRI data set. Secondly, we assessed the impact of the AIF selection on the PK parameters to distinguish PCa from benign tissue. 38 patients with clinically important peripheral PCa (≥0.5cc) were retrospectively included. These patients underwent 1.5T multiparametric prostate MR with PCa and benign regions of interest (ROI) selected using a visual registration with morphometric reconstruction obtained from radical prostatectomy. Using three pharmacokinetic (PK) analysis software programs, the mean Ktrans, ve and vp of ROIs were computed using three AIFs: Ind-AIF, W-AIF and FH-AIF. The Ktrans provided higher area under the receiver operating characteristic curves (AUROCC) than ve and vp. The Ktrans was significantly higher in the PCa ROIs than in the benign ROIs. AUROCCs obtained with W-AIF were significantly higher than FH-AIF (0.002≤p≤0.045) and similar to or higher than Ind-AIF (0.014≤p≤0.9). Ind-AIF and FH-AIF provided similar AUROCC (0.34≤p≤0.81).We have then demonstrated that the selection of AIF can modify the capacity of the PK parameter Ktrans to distinguish PCa from benign tissue and that W-AIF yielded a similar or higher performance than Ind-AIF and a higher performance than FH-AIF.

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) sert à moduler l’activité neuronale. Elle consiste à appliquer un faible courant constant entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu. Deux montages semblent efficaces pour moduler les capacités cognitives et/ou soulager des symptômes cliniques. Cependant, les effets neurobiologiques de la tDCS sont encore mal connues. Ce travail de thèse a tenté de clarifier les mécanismes cérébraux de la tDCS chez les sujets sains, en particulier en lien avec le système dopaminergique. En utilisant un design randomisée en double aveugle, nous avons combiné une session de tDCS online avec plusieurs modalités d'imagerie (PET ou PET-IRM simultanée) chez le sujet au repos. Une première étude (n=32, 2mA, 20min) a montré que la tDCS bifrontale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le striatum ventral, impliqué dans le réseau de récompense-motivation, après la stimulation. Une seconde étude (n=30, 1mA, 30min) a montré que la tDCS fronto-temporale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans la partie exécutive du striatum et une diminution de la perfusion dans une région du réseau du default mode (DMN), après la stimulation. L'analyse des données de cette étude est toujours en cours. Dans l’ensemble, ce travail fournit la preuve qu'une seule session de tDCS frontale peut impacter le système dopaminergique dans des régions connectées aux zones corticales stimulées. Par conséquent, les niveaux d'activité et réactivité dopaminergique doivent être de nouveaux éléments à considérer dans l’hypothèse globale de modulation de l’activité cérébrale par la tDCS frontale / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is used to modulate neuronal activity in the brain. It consists in applying a small constant current between two electrodes placed over the scalp. Two frontal tDCS montages have shown promises in modulating cognitive abilities and/or helping to alleviate clinical symptoms. However, the effects of tDCS on brain physiology are still poorly understood. The aim of this thesis work was to clarify brain mechanisms underlying frontal tDCS in healthy subjects, specifically in relation to the dopaminergic system. Using a double blind sham-controlled design, we combined a single session of tDCS online with several imaging techniques (PET or simultaneous PET-MRI) with the subject at rest. A first study (n=32, 2mA, 20min) showed that bifrontal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the ventral striatum, involved in the reward-motivation network, after the stimulation period. A second study (n=30, 1mA, 30min) showed that fronto-temporal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the executive part of striatum as well as a decrease in perfusion in a region part of the default mode network (DMN), after the stimulation period. The data analysis of this study is still ongoing. Overall, the present work provides evidence that a single session of frontal tDCS impacts the dopaminergic system in regions connected to the stimulated cortical areas. Therefore, levels of dopamine activity and reactivity should be new elements to consider for a general hypothesis of brain modulation by frontal tDCS

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm. / The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) du globus pallidus interne (GPi) est une technique neurochirurgicale établie pour le traitement des mouvements anormaux. Malgré l'effet bénéfique de la SCP du GPi chez les patients porteurs d'un syndrome dystono-dyskinétique (SDD) primaire généralisé, le degré d'amélioration varie d'un patient à l'autre. Nous proposons un modèle anatomique computationnel basé sur l'IRM stéréotaxique mis en concordance avec un modèle de la distribution électrique du système de SCP qui peut être appliqué en pré- et postopératoire sur des patients déjà implantés. Le but de ce modèle est d'optimiser la localisation de la cible au moment de la planification chirurgicale, permettant une localisation des contacts de l'électrode après la chirurgie et d'ajuster les paramètres électriques en routine clinique et pour chaque patient. Nous avons appliqué le modèle à des données cliniques enregistrées de patients avec un SDD primaire généralisé qui ont été traités par l'implantation bilatérale d'électrode dans le GPi. Cette thèse discute les effets des variables liniques, anatomiques (volume du GPi) et électriques (volume stimulé) sur le score moteur postopératoire de l'échelle Burke-Fahn-Marden Dystonia rating scale (BFMDRS) afin d'identifier les facteurs pouvant prédire le degré d'amélioration. En utilisant ces résultats, nous avons modélisé une nouvelle électrode théorique pour optimiser la délivrance du courant, améliorer le bénéfice thérapeutique, minimiser les effets de bord de la SCP et obtenir une distribution du champ électrique plus homogène.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une modalité non-invasive développée pour le diagnostic clinique. D'autres domaines se sont approprié cette technique, comme l'analyse de produits agroalimentaires. Le cadre applicatif de nos travaux est l'étude de la répartition des tissus adipeux chez le poisson en IRM bas champ. Au-delà de la visualisation, c'est la quantification des tissus qui nous intéresse ici. Une quantification précise requiert le débruitage des images et la correction des inhomogénéités d'intensité liées à la variation spatiale du champ magnétique radiofréquence (RF). En IRM pondérée-T1 utilisée ici, les inhomogénéités de la RF ont un effet complexe et introduisent un biais qui dépend du tissu en présence. La méthode proposée aborde de façon unifiée la correction et le débruitage dans le cadre de la résolution des problèmes inverses. Elle prend en compte un modèle de biais issu de la physique de l'IRM auquel s'ajoute un modèle de l'échantillon vu comme une somme pondérée de tissus. La méthode est basée sur la minimisation d'un critère pénalisé comprenant des termes d'attache aux données et des termes de régularisation assurant des solutions spatialement lisses tout en conservant les contours dans l'image. Elle impose d'acquérir plusieurs images avec des protocoles différents. La minimisation est basée sur une résolution par blocs de variables, chaque bloc faisant appel à l'algorithme du gradient conjugué. Des résultats obtenus sur des images de poisson valident l'approche. Nous présentons de plus les résultats préliminaires d'une démarche de planification d'expérience pour choisir les protocoles permettant une estimation optimale des variables.

La compréhension des dysfonctionnements locomoteurs est limitée par l'absence de technologie permettant l'analyse dynamique des structures internes et en particulier des segments osseux. Les imageurs tridimensionnels donnent accès à une description précise mais statique de la morphologie osseuse. Les systèmes d'analyse du mouvement par marqueurs externes fournissent quant à eux une information dynamique mais potentiellement empreinte d'erreurs relativement importantes en raison de la présence de tissus mous entre les os et la peau.<br /><br />Dans un premier temps, une étude a été menée pour proposer une méthode de correction des artéfacts des tissus mous lors de l'estimation du mouvement. Une approche surfacique est décrite. Cette méthode repose sur le suivi de la déformation, induite par le déplacement de l'omoplate, d'une nappe de marqueurs à la surface de la peau. Le suivi est réalisé par un algorithme de recalage robuste, l'IMCP. Cet algorithme, développé dans des travaux précédents, a été modifié et adapté de manière à prendre en compte le contexte de l'étude. Les améliorations ont principalement consisté en un post-traitement des données afin d'exploiter au maximum les capacités de mutualisation de l'information de l'algorithme, la prise en compte de l'influence des bords de la nappe de marqueurs et enfin l'optimisation du temps de calcul. Dans un second temps, afin de réaliser une étude morpho-fonctionnelle dans un espace commun de représentation, un protocole spécifique d'acquisition IRM a été mis en place. Celui-ci a pour objectif le recalage des repères locaux propres à l'acquisition morphologique et à celle du mouvement. L'analyse morpho-fonctionnelle de l'articulation glénohumérale, dans le cas de mouvements empreints d'erreurs, a également nécessité le développement de mesures quantifiant la cohérence articulaire.<br /><br />Les résultats obtenus montrent que l'utilisation d'une nappe de marqueurs recouvrant l'omoplate à la surface de la peau ne permet pas le suivi de l'empreinte de l'os. L'étude sur des simulations conduisent à avancer 2 hypothèses pour expliquer ces résultats : le bruit crée par les tissus mous est trop important et / ou la résolution de la surface de la peau disponible est insuffisante. L'intérêt de tendre vers des méthodes d'acquisition sans marqueurs est ainsi également mis en évidence. L'analyse morpho-fonctionelle a quant à elle mis en évidence l'influence du protocole d'acquisition utilisé sur la cohérence articulaire lors de l'animation des os. Le choix du positionnement des marqueurs sur l'omoplate et sur l'humérus ainsi que la méthode de traitement employée pour reconstruire le mouvement ont ainsi une influence significative sur l'estimation du mouvement des structures osseuses.

La cartographie des réseaux épileptiques est cruciale lors des explorations fonctionnelles chez les patients pharmacorésistants (30%). Parmi les techniques récentes, l'acquisition simultanée en IRMf et EEG apparaît adaptée à l'exploration des épilepsies. L'IRMf/EEG est une méthode non invasive permettant de localiser les régions épileptiques et fonctionnelles.<br />L'objectif de cette thèse était la mise en place, au CHU de Grenoble, de protocoles d'acquisition et de traitement de l'IRMf/EEG afin de localiser les réseaux épileptiques lors des évaluations pré- et post-chirurgicales. Les bénéfices sont de maximiser les chances de guérison en identifiant le réseau épileptique et de limiter les effets secondaires en préservant les aires fonctionnelles.<br />L'acquisition de l'EEG en milieu magnétique produit des artefacts. Nous avons d'abord évalué la performance de plusieurs algorithmes de correction d'artefacts selon différentes configurations expérimentales. Nous avons ensuite évalué l'influence du couplage hémodynamique et proposé une méthode robuste estimant la réponse hémodynamique optimale pour chaque patient afin d'améliorer la sensibilité des examens.<br />Nos résultats montrent que (i) la plupart des algorithmes sont efficaces mais qu'un filtrage trop strict peut détériorer l'EEG ; (ii) l'estimation de la réponse hémodynamique est cruciale en IRMf/EEG. Ceci suggère que l'épilepsie peut induire une modification des propriétés hémodynamiques.<br />L'IRMf/EEG est une méthode prometteuse pour les investigations préchirurgicales. En raison de l'hétérogénéité du couplage neurovasculaire, l'interprétation des cartes d'activation reste délicate et nécessite l'emploi d'approches complémentaires.

L'un des objectifs principaux de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est la localisation in vivo et de manière non invasive des zones cérébrales associées à certaines fonctions cognitives. Le cerveau présentant une très grande variabilité anatomo-fonctionnelle inter-individuelle, les études d'IRMf incluent généralement plusieurs sujets et une analyse de groupe permet de résumer les résultats intra-sujets en une carte d'activation du groupe représentative de la population d'intérêt. L'analyse de groupe « standard » repose sur une hypothèse forte d'homogénéité des effets estimés à travers les sujets. Dans un premier temps, nous étudions la validité de cette hypothèse par une méthode multivariée diagnostique et un test de normalité univarié (le test de Grubbs). L'application de ces méthodes sur une vingtaine de jeux de données révèle la présence fréquente de données atypiques qui peuvent invalider l'hypothèse d'homogénéité. Nous proposons alors d'utiliser des statistiques de décision robustes calibrées par permutations afin d'améliorer la spécificité et la sensibilité des tests statistiques pour l'analyse de groupe. Puis nous introduisons de nouvelles statistiques de décision à effets mixtes fondées sur le rapport de vraisemblances maximales, permettant de pondérer les sujets en fonction de l'incertitude sur l'estimation de leurs effets. Nous confirmons sur des jeux de données que ces nouvelles méthodes d'inférence permettent un gain en sensibilité significatif, et nous fournissons l'ensemble des outils développés lors de cette thèse à la communauté de neuro-imagerie dans le logiciel DISTANCE.

Les travaux présentés dans cette thèse traitent de l'apport de l'incertitude, de l'imprécision et de l'a priori en traitement d'images médicales, dans le cadre d'outils d'aide au diagnostic des pathologies conséquentes de l'obésité et du surpoids. Deux parties composent ce travail : une modélisation du signal IRM d'une séquence prototype fournie par GE, et une méthode de classification floue adaptée pour répondre aux attentes des experts radiologistes et anatomopathologistes. Le signal IRM est issu des différents constituants du voxel. Afin de déterminer la proportion de graisse dans le tissu, les signaux issus de l'eau et de la graisse sont déterminées par régression à partir des images IRM obtenues en prenant en compte un a priori sur le bruit présent sur les images. Considéré de Gauss sur les images réelles et imaginaires, et de Rice sur les images amplitudes, cet a priori sur le bruit a permis de mettre en évidence l'apport de l'utilisation des données brutes lors de la quantification de la proportion de graisse et d'eau par rapport à une quantification uniquement effectuée sur les données amplitudes. La méthode de classification présentée ici permet une dépendance à longue distance lors du calcul des centroïdes. Cette méthode combinée à un algorithme de connectivité floue est adaptée à la mesure de la graisse viscérale et souscutanée. Elle fut également utilisée pour la quantification des vacuoles de triglycérides présentes sur des biopsies hépatiques. De part la proportion très hétérogène des vacuoles de stéatose, fonction du degré de la pathologie, nous avons amélioré l'algorithme de classification par une supervision permettant d'orienter la classification afin de se dédouaner de cette hétérogénéité. La classification est ensuite combinée à un système expert permettant d'éliminer les erreurs de classification survenues. L'ensemble des méthodes fut évalué dans le cadre d'expérimentations animales et de différents protocoles de recherche clinique.

La segmentation des images est généralement l'étape la plus importante dans un système d'analyse d'images : dans l'aide au diagnostic en médecine, en navigation autonome des véhicules, etc. Toutes les tâches ultérieures de ces applications, comme l'extraction de primitives, la détection d'une position ou la reconnaissance d'un objet, dépendent fortement de la qualité de la segmentation. L'inconvénient majeur des algorithmes de segmentation actuels est leur incapacité à s'adapter aux différents types d'images. <br />L'apparition des "métaheuristiques" remonte aux années quatre-vingts. Ces algorithmes stochastiques d'optimisation globale peuvent être appliqués à tout problème, du moment qu'il est formulé sous la forme de l'optimisation de critère(s). Ces algorithmes sont inspirés par des analogies avec la physique (recuit simulé, recuit microcanonique), avec la biologie (algorithmes évolutionnaires) ou avec l'éthologie (colonies de fourmis, essaims particulaires). Ils se prêtent aussi à toutes sortes d'extensions, notamment en optimisation multiobjectif.<br />Afin de concevoir un système de segmentation qui permet d'avoir une meilleure qualité de la segmentation sur une grande variété d'images, nous formulons la segmentation comme un problème d'optimisation, mono-objectif dans un premier temps, puis multiobjectif. <br />Dans l'approche mono-objectif, nous adaptons plusieurs métaheuristiques au problème de la segmentation. Une application sur des images par résonance magnétique (IRM) cérébrales est ensuite réalisée. Cette adaptation des différentes métaheuristiques pour la segmentation nous permet de les comparer sur les plans suivants : la complexité, la vitesse de convergence, l'adaptabilité, et la reproductibilité des solutions. <br />Nous proposons ensuite une approche multiobjectif pour mieux résoudre le problème de la segmentation des images. Dans ce contexte, nous développons trois schémas de systèmes de segmentation adaptatifs : le premier est basé sur l'agrégation de critères, le second sur l'approche non-Pareto, et le troisième sur l'approche Pareto. Enfin, dans le cas particulier de la segmentation des espaces de ventricules cérébraux, nous appliquons différentes approches sur des IRM saines et d'autres pathologiques.