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Μελέτη της ισχαιμίας του νωτιαίου μυελού, κατά τον αποκλεισμό της θωρακικής αορτής, σε εξομοίωση επί πειράματος ζώων / Experimental study of spinal cord ischemia during thoracic aorta cross-clamping

Χρονίδου, Φανή 03 May 2010 (has links)
Η νευρολογικές διαταραχές και κυρίως η παραπληγία, αποτελούν τις πιο καταστροφικές επιπλοκές των επεμβάσεων στη θωρακο-κοιλιακή αορτή. Η διαδικασία ισχαιμίας/επαναιμάτωσης κατά τις επεμβάσεις αυτές λόγω του αποκλεισμού της αορτής, προκαλεί την ανάπτυξη τοξικών ελεύθερων ριζών οξυγόνου φαινόμενο που ορίζει το οξειδωτικό stress. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο καθορισμός και η ανίχνευση των ελευθέρων ριζών, αλλά και η επίδραση της Αμιφοστίνης, ενός αντιοξειδωτικού παράγοντα της κατηγορίας των θειολών. Μέθοδος: Η μέθοδος αφορά δεκαοκτώ αρσενικούς κονίκλους που υποβάλλονται σε ισχαιμία του νωτιαίου μυελού με αποκλεισμό της αορτής με τη χρήση ενδο-αορτικού ασκού. Ο ασκός προωθείται μέσω της μηριαίας αρτηρίας σε επίπεδο αμέσως κάτωθεν της αριστεράς υποκλειδίου αρτηρίας. Τα ζώα αποτελούσαν τρείς ομάδες. Η Ομάδα Ι αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου. Στην Ομάδα ΙΙ η αορτή αποκλείσθηκε για 30΄και ακολούθησε επαναιμάτωση για 75΄. Στην Ομάδα ΙΙΙ χορηγήθηκε Αμιφοστίνη μέσω του καθετήρα αποκλεισμού κατά το δεύτερο ήμισυ της περιόδου αποκλεισμού (των 30΄). Στο τέλος της επαναιμάτωσης δείγματα νωτιαίου μυελού υποβλήθηκαν σε ανάλογη επεξεργασία για την ανίχνευση ελευθέρων ριζών οξυγόνου με τη χρήση υδροεθιδίνης και παραγώγων λιπιδικής υπεροξείδωσης με ιδιαίτερα ευαίσθητη μέθοδο φθορισμού. Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματα των μετρήσεων έδειξαν αύξηση του υπεροξειδίου του οξυγόνου στην Ομάδα ΙΙ κατά 27.43% σχετικά με την Ομάδα Ι για να ακολουθήσει μείωση στην Ομάδα ΙΙΙ κατά 42.55% σε σχέση με την Ομάδα ΙΙ και κατά 15.25% από την Ομάδα ΙΙΙ. Η μέτρηση ενώσεων λιπιδικής υπεροξείδωσης που αντιδρούν με θειοβαρβιτουρικό οξύ (TBARSassay) έδειξε αύξηση κατά 55.3% στην Ομάδα ΙΙ σε σχέση με την Ομάδα Ι και μείωση κατά 30.3% στην Ομάδα ΙΙΙ σε σχέση με την Ομάδα ΙΙ. Η στατιστική ανάλυση και των δύο μεθόδων ανέδειξε σημαντική διαφορά με ( p<0.05). Συμπεράσματα: Ο αποκλεισμός της κατιούσας αορτής σε επίπεδο αμέσως κάτωθεν της αριστεράς υποκλειδίου αρτηρίας, προκαλεί αναμφισβήτητα ισχαιμία του νωτιαίου μυελού. Η ανάπτυξη οξειδωτικού stressως αποτέλεσμα της διαδικασίας ισχαιμία/επαναιμάτωση ανιχνεύεται μέσω των ριζών υπεροξειδίου και παραγώγων λιπιδικής υπεροξείδωσης. Η έγχυση Αμιφοστίνης προτείνεται ως αντιοξειδωτικός παράγων που μπορεί να ανιχνεύσει και να δεσμεύσει τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου κατά το οξειδωτικό stress που προκαλεί η ισχαιμία /επαναιμάτωση του νωτιαίου μυελού. / Paraplegia is the most devastating complication of thoraco-abdominal aortic procedures. An ischemia-reperfusion procedure is known to elevate free radicals causing oxidative stress. The aim of this study is to determine and to detect the free radical products and to examine the influence of Amifostine, a triphosphate agent, on oxidative stress of spinal cord ischemia-reperfusion in rabbits. Methods: Eighteen male, New Zealand white rabbits were anesthetized and spinal cord ischemia was induced by inflation of a coronary artery balloon catheter, advanced to descending thoracic aorta through the femoral artery. The animals were randomly divided into 3 groups. Group I functioned as control. In group II the aorta was occluded for 30 minutes and then re-perfused for 75 min. In group III, 500mg Amifostine was infused into the distal aorta during the second half-time of ischemia period. At the end of reperfusion all animals were sacrificed and spinal cord specimens were examined for superoxide radicals by an ultra sensitive fluorescent assay. Results: Superoxide radical levels ranged, in group I between 1.52 and 1.76 (1.64±0.10), in group II between 1.96 and 2.50 (2.10±0.21), and in group III (amifostine) between 1.21 and 1.60 (1.40±0.13) (p=0.00), showing a decrease of 43% in the Group of Amifostine. A lipid peroxidation marker measurement ranged, in group I between 0.28 and 0.31 (0.30±0.01), in group II between 0.427 and 0.497 (0.466±0.024), and in group III (amifostine) between 0.343 and 0.357 (0.36±0.005) (p<0.00), showing a decrease of 38% after Amifostine administration. Conclusions: Occlusion of aorta below left subclavian artery causes spinal cause ischemia without the interference of collateral perfusion. Modified use of hydrο-ethidine is a useful assay for the detection of superoxide radicals. By direct and indirect methods of measuring the oxidative stress of spinal cord after ischemia/reperfusion, it is suggested that intra-aortic Amifostine infusion significantly attenuated the spinal cord oxidative injury.
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Organisation structurale et fonctionnelle du métabolisme énergétique dans les cellules musculaires striées en conditions physiologiques et physiopathologiques / Structural and functional organization of energy metabolism in striated muscle cells under physiological and pathophysiologogical conditions

Bagur Quetglas, Rafaela 28 September 2015 (has links)
La stabilité métabolique des cellules cardiaques est dépendante d'une organisation fonctionnelle qui favorise le transfert des liaisons phosphate depuis les sites de synthèse de l'ATP (mitochondries) jusqu'aux sites d'utilisation de l'énergie. Au niveau mitochondrial, cette fonction est principalement assurée par l'Interactosome Mitochondrial, comprenant les complexes respiratoires, l'ATP synthasome fonctionnellement couplé à la créatine kinase mitochondriale et le pore de la membrane mitochondriale externe VDAC qui régit la diffusion des nucléotides adényliques sous le contrôle de protéines du cytosquelette. Il est communément admis que la situation d'ischémie/reperfusion (IR) du myocarde affecte l'organisation intracellulaire des cardiomyocytes, les phosphorylations oxydatives (OxPhos), ainsi que le transfert de l'énergie cellulaire.L'objectif de ce travail était d'étudier les mécanismes de régulation de la fonction mitochondriale par les interactions entre la tubuline BII et la membrane mitochondriale externe (MME) d'une part et l'organisation de supercomplexes respiratoires (SCR) d'autre part. Différents types de muscles striés (cardiaque et squelettique) ont été utilisés pour étudier le lien entre la tubuline BII et la perméabilité de la MME pour les nucléotides adényliques. De plus, le rôle de la tubuline BII et de l'organisation des SCR ont été étudiés dans la situation physiopathologique de l'IR cardiaque.Dans les cardiomyocytes, comme dans les cellules issues de muscles squelettiques oxydatifs de rats adultes, la tubuline BII est colocalisée avec les mitochondries et la perméabilité de la MME pour l'ADP est faible. A l'aide du système pyruvate kinase/phosphoénolpyruvate, destiné à piéger l'ADP extramitochondrial, nous avons montré que l'affinité apparente d'OxPhos pour l'ADP est directement liée à la perméabilité de la MME. Ainsi, dans le muscle cardiaque comme dans les muscles squelettiques oxydatifs, un fort Km apparent pour l'ADP est associé à une faible perméabilité de la MME à l'ADP et à une forte expression de tubuline BII, présente sous une forme non-polymérisée. A l'inverse, dans les muscles glycolytiques, la très faible teneur en tubuline BII non-polymérisée est associée à une forte perméabilité de la MME aux nucléotides adényliques (faible Km apparent pour l'ADP).Les effets de l'ischémie (20 ou 45 minutes) et de la reperfusion cardiaque (30 minutes) ont été étudiés sur un modèle de coeur isolé perfusé de rat. Les principaux résultats sont que la séquence d'IR induit un réarrangement de la tubuline BII, associé à une réduction du Km apparent pour l'ADP, une baisse du contrôle de la respiration par la créatine et une diminution de la capacité d'OxPhos. Les modifications observées étaient dépendantes de la durée de l'ischémie et variables d'un cœur à l'autre. De plus, le groupe soumis à 20 minutes d'ischémie était caractérisé par la présence de SCR incluant le complexe I et l'absence de perte de cytochrome c (suggérant l'absence d'apoptose cellulaire). A l'inverse, 45 minutes d'ischémie suivies de reperfusion ont conduit à une perte de cytochrome c et à un remodelage de l'ultrastructure mitochondriale, sans modification de l'organisation des SCR.En conclusion, nos résultats soulignent l'importance des interactions mitochondrie-cytosquelette, et plus particulièrement celles impliquant la tubuline BII, dans la compartimentation intracellulaire des nucléotides adényliques et les transferts d'énergie dans les muscles striés oxydatifs. Par ailleurs, la séquence d'IR myocardique induit une désorganisation de la tubuline BII, qui contribue à la dysfonction mitochondriale. Enfin, l'absence de réorganisation des SCR quand la lésion d'IR est irréversible (45 minutes d'ischémie) suggère que le réarrangement des SCR observé après 20 minutes d'ischémie pourrait être l'un des mécanismes adaptatifs mis en jeu pour prévenir la dysfonction mitochondriale à la suite d'une séquence d'IR. / Cardiac metabolic stability is highly dependent on the intracellular functional organization which favors compartmentalized phosphoryl flux transfer between sites of mitochondrial ATP synthesis and sites of ATP hydrolysis (mainly myofibrillar ATPases). At the level of mitochondria, this function is provided by Mitochonrial Interactosom (IM) which includes respiratory complexes, ATP Synthasom coupled functionally to Mitochondrial Creatine Kinase (MtCK) and Voltage-Dependent Anion Channel (VDAC) regulating ATP/ADP diffusion through its interaction with cytoskeleton proteins. Cardiac ischemia/reperfusion (IR) injury alters intracellular organization, oxidative phosphorylation (OxPhos) and compartmentalized intracellular phosphoryl flux transfer.The aim of this work was to study the regulation of mitochondrial activity by B tubulin II interaction with MOM and by respiratory supercomplex (RSC) organization, under physiological conditions as well as in ischemia/reperfusion in striated muscles. For this purpose, different types of striated muscles (cardiac and skeletal) were used for studying the link between B tubulin II and MOM permeability to adenine nucleotides. In addition, the role of B tubulin II and RSC organization was studied in the pathophysiological context of cardiac ischemia/reperfusion.In cardiac and oxidative skeletal muscles from adult Wistar rats, B tubulin II is colocalized with mitochondria and associated with low MOM permeability to ADP. Using pyruvate kinase and phosphoenolpyruvate trapping system for ADP, we show that the apparent affinity of OxPhos for ADP can be directly linked to the permeability of MOM. High apparent Km for ADP in cardiac and oxidative skeletal muscle is associated with low MOM permeability to ADP and high expression of non-polymerized B tubulin II. Very low expression of non-polymerized B tubulin II in glycolytic muscles is associated with high MOM permeability for adenine nucleotides (low apparent Km for ADP).The effect of the IR-injury was studied by subjecting isolated and perfused Wistar rat hearts to total ischemia (for 20 min and 45 min) followed by 30 min of reperfusion (I20R and I45R groups, respectively). The IR-injury induced intracellular rearrangement of B tubulin II was associated with decreased apparent Km for ADP, creatine-control of respiration and reduced OxPhos capacity. Observed changes were dependent on the duration of ischemia and were heterogeneously present across hearts. Additionally, in the I20R group we evidenced an increase in the content of the RSC embodying complex I in the absence of cytochrome c release (evidencing the absence of apoptosis). Forty five minutes of ischemia followed by reperfusion resulted in increased cytochrome c release and mitochondrial cristae remodeling without alteration of RSC organization.The results of this study highlight the importance of cytoskeleton-mitochondria interactions, and particularly that of B tubulin II, for adenine nucleotide intracellular compartmentalization and phosphoryl flux transfer in oxidative striated muscles. In addition, cardiac IR was shown to induce B tubulin II disorganization contributing to mitochondrial dysfunction. The absence of the RSC reorganization after irreversible IR injury (45 minutes of ischemia) suggests that the rearrangement of RSC observed after 20 minutes of ischemia could be an adaptive mechanism to overcome the IR-induced alterations of mitochondrial function.
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Dysfonction cardiovasculaire et arythmies ventriculaires de l’ischémie-reperfusion : effets délétères de l’hypoxie intermittente et protecteurs de la supplémentation en zinc / Cardiovascular dysfunction and ventricular arrhythmias associated with ischemia-reperfusion : deleterious effect of intermittent hypoxia and protective effects of zinc supplementation

Morand, Jessica 31 March 2017 (has links)
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à une forte morbi-mortalité cardiovasculaire. L’hypoxie intermittente (HI), conséquence majeure des apnées, est à l’origine d’un stress oxydant, d’une activation de HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) et d’une expression d’endothéline (ET-1), tous impliqués dans les complications cardiovasculaires liées à l’HI.Dans un premier temps, nous avons démontré que l’HI augmentait l’incidence des arythmies ventriculaires létales associées à l’ischémie myocardique. Parmi les mécanismes potentiels impliqués, l’analyse spectrale de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et le dosage des catécholamines ont mis en évidence une activation sympathique chez les animaux exposés à l’HI. L’HI est également à l’origine d’altérations de la repolarisation ventriculaire (allongement du QTc et du Tpeak-Tend) et d’une dispersion du gradient transmural (allongement de la durée du potentiel d’action endocardique) associées à une augmentation de l’expression de canaux calciques de type LTCC et TRPC dans l’endocarde.Dans la seconde partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux perturbations de l’homéostasie du zinc en réponse au stress oxydant causé par l’ischémie-reperfusion (IR) ou par l’HI et aux propriétés cardioprotectives de la supplémentation en zinc dans ce contexte. Nous avons montré que l’IR et l’HI induisaient une diminution des concentrations de zinc myocardiques et plasmatiques, respectivement. Nous avons mis en évidence les effets bénéfiques de la supplémentation en zinc vis-à-vis des arythmies ventriculaires et des altérations myocardiques induites par l’IR. L’administration de zinc lors de la reperfusion a également permis d’abolir l’augmentation de la taille d’infarctus induite par l’exposition chronique à l’HI.Finalement, nous avons étudié les effets de la déplétion en zinc sur des cellules endothéliales à l’aide d’un chélateur spécifique du zinc, le TPEN. Nous avons observé que l’exposition des cellules au TPEN entraînait une translocation nucléaire de HIF-1α et une augmentation de la sécrétion d’ET-1 avec, comme conséquence, une augmentation de la capacité migratoire des cellules endothéliales. Ainsi, une déplétion en zinc semble conduire à une activation de l’axe HIF-1-ET-1 connu pour ses effets délétères lors de l’HI.En résumé, l’exposition chronique à l’HI exacerbe les arythmies et augmente la taille d’infarctus lors de l’IR. L’activation sympathique, le stress oxydant et l’altération de l’homéostasie du zinc pourraient être impliqués. L’utilisation d’outils pharmacologiques permettrait de confirmer leur rôle et potentiellement de prévenir les altérations cardiovasculaires liées à l’HI et au SAOS. / Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Intermittent hypoxia (IH), one of the major consequences of apneas, leads to oxidative stress, activation of HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) and endothelin (ET-1) expression, all known to play an important role in the cardiovascular consequences of OSA.First, we have demonstrated that IH increases the incidence of ischemia-related lethal ventricular arrhythmias. Among the potential mechanisms involved, spectral analysis of heart rate and blood pressure variability and catecholamine assay, showed a sympathetic activation in animals exposed to IH. IH was also responsible for alterations in ventricular repolarisation (increased QTc and Tpeak-Tend intervals) and dispersion of the transmural gradient (increased endocardial action potential duration). These alterations were associated with increased expression of endocardial LTCC and TRPC calcium channels.The second part of the thesis aimed at investigating zinc homeostasis in response to the oxidative stress induced by ischemia-reperfusion (IR) or IH as well as the beneficial effects of zinc supplementation in this context. We observed that IR and IH induced a decrease in myocardial and plasma zinc concentrations, respectively. We also highlighted the protective effects of zinc supplementation during reperfusion against the ventricular arrhythmias and myocardial dysfunction induced by IR. Zinc administration during reperfusion also abolished the increase in infarct size induced by chronic IH exposure.Finally, we investigated the effects of zinc depletion in endothelial cells exposed to TPEN, a specific zinc chelator. We observed that TPEN induced a nuclear translocation of HIF-1α and an increase in ET-1 secretion with a resulting increase in endothelial cell migration. Thus, zinc depletion appears to promote activation of the HIF-1-ET-1 axis, known for its deleterious effects upon IH.In summary, chronic IH exposure enhances ventricular arrhythmias and increases infarct size upon myocardial I/R. Sympathetic activation, oxidative stress and alterations of zinc homeostasis appear to be contributing factors. Pharmacological targeting of these alterations should be performed in order to confirm their role as well as to potentially prevent the deleterious cardiovascular consequences of IH and OSA.
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L'alarmine IL-33, un médiateur clé des phénomènes d'ischémie-reperfusion rénale mettant en jeu les cellules iNKT / The alarmin IL-33 is a key mediator of renal ischemia-reperfusion injury by promoting iNKT cell recruitment and function

Ferhat, Maroua 11 July 2017 (has links)
Le syndrome d'ischémie-reperfusion (IR), inhérent à la transplantation rénale, est caractérisé par un infiltrat leucocytaire important et des lésions tissulaires graves dont les signaux initiateurs restent à ce jour peu décrits. Postulant que la libération d'alarmines par les cellules en nécrose est décisive dans ce processus, l'objectif principal du présent travail a été d'étudier la contribution de l'alarmine IL-33 dans la genèse des lésions tissulaires dans un modèle murin d'IR rénale. Nos résultats montrent que l'IL-33 est rapidement libérée du rein après IR comme protéine circulante, dès une heure de reperfusion. Les souris IL-33gt/gt, déficientes en IL-33, sont moins sensibles aux lésions induites par l’IR, comme l'attestent le maintien de la fonction rénale et des lésions histologiques atténuées avec un recrutement de polynucléaires neutrophiles (PNN) diminué par rapport aux souris contrôles. Ceci est associé à la perte du recrutement de cellules iNKT productrices d'IFN-γ/IL-17A. Parallèlement, les souris Jα18KO, déficientes en cellules iNKT et protégées contre les lésions d'IR, possèdent également des niveaux élevés d'IL-33 circulante. Nous proposons donc que l'IL-33 endogène contribue aux lésions d'IR en favorisant le recrutement de cellules iNKT, conduisant ainsi à un recrutement amplifié de PNN au niveau du rein lésé. Notre étude, en identifiant l'alarmine IL-33 comme un médiateur précoce de la réponse immunitaire innée induite par l'IR rénale, mettant en jeu les cellules iNKT, contribue à la compréhension des mécanismes impliqués dans la genèse des lésions associées à la greffe rénale et permet de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Ischemia-reperfusion (IR) injury in renal transplantation is characterized by leukocyte infiltration and tissue damage. However, the signals that initiate these events remain poorly understood. Assuming that alarmin release by necrotic cells during IRI is critical, the main objective of the present study was to investigate the role of alarmin IL-33 in kidney injury using a mouse model of renal IR. We observed release of IL-33 shortly after kidney IR concomitantly with an increase in plasma levels of IL-33 within one hour of reperfusion. IL-33 deficient mice (IL-33gt/gt) exhibited reduced renal IR-induced injury, as attested by function preservation, reduced histological change and attenuation of neutrophil recruitment compared to control mice. This was associated with the loss of IFN-γ/IL-17A-producing iNKT cell recruitment. In the meantime, iNKT cell-deficient (Jα18KO) mice, also protected against IRI, have increased levels of circulating IL-33.These findings lead us to propose that endogenous IL-33 contributes to kidney IRI by promoting iNKT cell recruitment and cytokine production, thereby promoting amplified neutrophil recruitment to the injured kidney. The present study identifies the nuclear alarmin interleukin (IL)-33 as an important and early mediator of innate immune response, involving iNKT cells, following experimental kidney ischemia-reperfusion in mice. Our findings contribute to a better understanding of IR-induced injury and may lead to new therapeutic insights into renal-induced injury associated with renal transplantation.
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Etudes in vitro/in vivo de la toxicité de polluants atmosphériques. Implication du stress oxydant dans les mécanismes génotoxiques et sur la variation des paramètres biochimiques / In vitro/in vivo studies of air pollutants toxicity. Oxidative stress involvement in genotoxic mechanisms and in biochemical parameters changes

Cassien, Mathieu 24 March 2016 (has links)
La pollution atmosphérique particulaire représente un facteur de risque potentiel même à de faibles concentrations. Quelle que soit leur composition, les nanoparticules (NP) sont parmi les plus nocives en raison de leur capacité à atteindre profondément les tissus pulmonaires, la circulation sanguine et les organes. Notre travail constitue une base solide dans la compréhension des effets induits par une sélection de polluants atmosphériques représentatifs, utilisés dans un contexte environnemental réaliste. Nos résultats in vitro fournissent l'évidence d'un effet génotoxique à dominance clastogène lors de l’exposition de cellules à des NP contenant du CeO2, qui d’une part exercent une action mécanique sur le noyau, et d’autre part stimulent la production de O2•- / H2O2 via la NADPH oxydase et la mitochondrie, favorisant la production d’HO•. En présence de 1-Nitropyrène, on observe selon la dose utilisée deux mécanismes génotoxiques successifs, passant d'une dominance aneugène à clastogène, cet effet étant relié à une surproduction de HO• détectable par RPE. L'étude in vivo chez le rat a mis en œuvre un système de génération d'aérosols de NP contenant des pesticides, réalisant une exposition quotidienne et chronique à de faibles doses. Un effet direct sur la fonction hémodynamique myocardique reflétant l'apparition de dommages cellulaires irréversibles a été observée, ainsi que des lésions rénales, hépatiques, et l'installation d'un stress oxydant et d’une inflammation systémiques. Sur le long terme, l'effet des NP modifie les profils lipidiques et favorise la survenue d’une intolérance au glucose. Des modes d'action spécifiques à chaque pesticide employé ont été proposés. / Epidemiological studies have consistently reported that particulate matter in ambient air pollution is associated with increases in cardiopulmonary diseases and mortality. Because they can deeply penetrate lung tissue, reaching blood stream and organs, nanoparticles (NPs) are considered particularly harmful. Here, our foray into the specific mutagenicity and cytotoxicity of NPs focused on manufactured nano-CeO2 (a fuel additive) and NPs known to form in air from a variety of atmospheric toxicants (eg, combustion residues, pesticides). We first revealed a genotoxic effect of nanoCeO2 on human fibroblasts by a clastogenic mechanism following stimulation of the release of O2•-/H2O2 by NADPH oxidase and mitochondria. However, upon exposure of these cells to nM doses of 1-nitropyrene (a combustion byproduct) promotion of DNA damage involving an aneugenic mechanism occurred before a clastogenic effect was seen at µM doses. Second, using a home-made chamber equipped with an aerosol generator, we determined indices of oxidative stress and tissue damage in rats chronically inhaling toxicant NPs for 1-5 months at environmentally relevant doses. Long term exposure, even at low NPs doses, provoked systemic oxidative stress, lipid peroxidation, kidney damage, liver dysfunction, changes in lipid profile and occurrence of disorders of glucose tolerance. Moreover, a strong impairment of hemodynamic performance was evidenced in hearts from NP-exposed rats. By extending literature data of the in vitro toxicity of NPs to the in vivo situation, our study incriminates the nano-sized components of atmospheric particulate matter as a privileged vector of genotoxicity and cardiotoxicity.
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Renoprotektive Effekte von (-)-Epigallocatechin-3-Gallat bei extrakorporaler Zirkulation mittels Herz-Lungen-Maschine in einem Ferkelmodell

Twal, Miriam 10 June 2013 (has links)
In dieser Dissertation wurden am Ferkelmodell (8-15 kg, drei Gruppen: „Kontrolle“ n=7, „Herz-Lungen-Maschine (HLM)“ n=10, „(-)-Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG)“ n=6, die Kontrollgruppe wurde thorakotomiert, die HLM- und die EGCG-Gruppe wurden thorakotomiert und für 90 Minuten an eine HLM angeschlossen, die EGCG-Gruppe erhielt vor und nach der HLM-Zeit EGCG) drei Fragestellungen behandelt: Erstens wurde untersucht, ob die Verwendung einer HLM während eines kardiochirurgischen Eingriffes unter hypothermen Bedingungen mit nicht-pulsatilem Blutfluss und Kardioplegie die Niere schädigte. Dafür wurden Paraffinschnitte der Niere aus der Kontroll- und der HLM-Gruppe mit Hämatoxylin-Eosin (HE) angefärbt und unterschiedliche Strukturen betrachtet, wobei histopathologische Veränderungen in der HLM-Gruppe auffielen. Paraklinisch fanden sich erhöhte nierenspezifische Blutwerte (Serumkreatinin und -harnstoff) in der HLM-Gruppe. Diese Ergebnisse waren hinweisend für eine funktionell relevante Schädigung der Niere durch die HLM. Unterstützend kam ein Absinken des Gesamteiweißes im Serum der HLM-Gruppe hinzu, was auf eine generelle Schädigung des Organismus durch die HLM hindeutete. Zweitens wurde betrachtet, ob die gesetzten Schäden die Merkmale eines Ischämie-Reperfusionsschadens aufwiesen. Hierzu wurden Paraffinschnitte der Niere aus der Kontroll- und der HLM-Gruppe immunhistochemisch (Hypoxie-induzierter-Faktor-1-alpha-Tyramide- Signal-Amplification (HIF-1-alpha-TSA)-, Nitrotyrosin-3-Amino-9-Ethylcarbazol (Nitrotyrosin-AEC)- und Apoptose-induzierender-Faktor-Tyramide-Signal-Amplification (AIF-TSA)-Färbung) angefärbt. Dabei zeigte sich, dass sich die HLM-Gruppe in einer hypoxischen Situation befand (HIF-1-alpha Akkumulation in den Zellkernen), nitrosativem Stress ausgesetzt war (Nitrotyrosin in den Tubuli) und dass sie teilweise so stark geschädigt wurde, dass Apoptose induziert wurde (AIF in Zellkernen) – alle drei Färbungsergebnisse waren hinweisend für einen ischämischen Zustand, in dem sich die HLM-Gruppe befunden hat. Auch die Ergebnisse der durchgeführten renalen Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC) deuteten auf ebendies hin. Unterstützend wirkten die Ergebnisse des arteriellen Laktats – die HLM-Gruppe zeigte eine Hyperlaktämie – und die Tatsache, dass einige der histologischen Merkmale für eine frühe Schockniere (welche ischämischen Ursprungs sein kann) in der HLM-Gruppe gefunden wurden. Dies alles zeigte, dass der HLM-assoziierte Nierenschaden vorrangig die Natur eines Ischämie-Reperfusionsschadens aufwies. Drittens wurde untersucht, ob EGCG diese HLM-assoziierte Schädigung abmildern konnte. Dafür wurden bei der EGCG-Gruppe alle oben genannten Untersuchungen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass EGCG in der Dosierung 10 mg/kg eine renoprotektive Wirkung gegen die HLM-assoziierten Schäden hatte, und diese abmildern bzw. ihnen entgegenwirken konnte. Diese Ergebnisse sind für die pädiatrische Kardiochirurgie interessant, welche zum Beispiel bei der Korrektur angeborener Herzdefekte auf die Verwendung der HLM angewiesen ist. Komplikationen wie eine Nierenschädigung post operationem sind nicht selten und verkomplizieren den Verlauf. Die vorliegende Dissertation zeigt das renoprotektive Potential des in grünem Tee vorkommenden Katechins EGCG im Umfeld eines kardiochirurgischen Eingriffes mit Verwendung einer HLM. Die Wirksamkeit dieser Substanz ist wahrscheinlich darin begründet, dass sie mehr als ein Antioxidans ist. Neben seiner Radikalfänger- und Stickstoffmonoxidscavenger-Fähigkeiten ist EGCG außerdem antiapoptotisch wirksam. Derzeit wird die Kardiochirurgie mit Verwendung einer HLM in der Veterinärmedizin nur in wenigen Zentren angewendet. Es besteht für die Zukunft jedoch die Hoffnung, dass gerade für Kleintierbesitzer, die ihre Tiere als Familienmitglied betrachten, und auch für zoologische Einrichtungen bei der Diagnose eines Herzfehlers die Kardiochirurgie mit Verwendung einer HLM als Therapiemöglichkeit eine interessante und realistische Alternative zur bislang angewandten palliativen medikamentösen Therapie darstellen kann. / In this dissertation a piglet model (8-15 kg, three groups: “control” n=7, “extracorporeal circulation (EC)” n=10, “EGCG” n=6, the control-group was thoracotomized, the EC- and the EGCG-group were thoracotomized and underwent cardiopulmonary bypass (CPB) for 90 minutes, and the EGCG-group received EGCG before and after the CPB) is presented. Three questions were raised and answered: Firstly, it was investigated if the use of a CPB during cardiac surgery with hypothermia, non-pulsatile blood flow and cardioplegia caused damage to the kidney. In order to answer this question, paraffin slices of the kidney of the control- and the EC-group were stained with hematoxylin-eosin (HE), and different structures were evaluated – this staining showed histopathological changes in the EC-group. Paraclinical, the EC-group showed elevated kidney-specific blood parameters (serumcreatinine and -urea). These findings indicated a functionally relevant impairment of the kidney caused by the CPB. Supporting this, the EC-group also showed a decline of the total amount of proteins in the serum, which was suggestive of a generalized injury of the body by the CPB. Secondly, it was investigated whether the injury of the kidney might have been caused by an ischemia/reperfusion injury. Therefore, paraffin slices of the kidney of the control- and the EC-group were immunhistochemically stained (hypoxia-induced-factor-1-alpha-tyramidesignal-amplification (HIF-1-alpha-TSA)-, nitrotyrosine-3-amino-9-ethylcarbazole (nitrotyrosine-AEC)- and apoptosis-inducing-factor-tyramide-signal-amplification (AIF-TSA)-staining). These stainings revealed, that the EC-group had suffered from a hypoxemic situation (accumulation of HIF-1-alpha in the nuclei), from nitrosative stress (presence of nitrotyrosine in the tubuli), and that the kidney was partly damaged to the point of an induction of apoptosis (presence of AIF in the nuclei) – all three of these findings indicated, that the kidneys of the EC-group were put into an ischemic situation. The findings of the renal reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) indicated the same thing. This was also supported by the blood parameter of lactate – the EC-group showed a hyperlactemia – and by some histological findings in the EC-group, which were characteristical for an early shock-kidney (which may be caused by ischemia). Taken together, these findings showed that the CPB-associated kidney injury was primarily caused by an ischemia/reperfusion injury. Thirdly, it was investigated, whether EGCG might attenuate the CPB-associated kidney injury. For that purpose, all of the investigation methods mentioned above were carried out with the samples of the EGCG-group. The findings showed that EGCG (dose: 10 mg/kg) had a protective effect on the kidney, protecting it against the damage caused by the CPB, and was able to partly attenuate this damage and partly even fully counteract it. These findings are of interest for pediatric cardiac surgery, which for example for the correction of innate heart defects depends on the use of CPB. Complications – like acute renal injury post operationem – occur frequently and complicate the recovery. This dissertation demonstrates the renoprotective potential of the natural compound EGCG in the setting of cardiac surgery with the use of CPB. The reason for the effectiveness of EGCG in this situation probably is that EGCG is more than an antioxidant. EGCG not only works as a radical- and nitric-oxide-scavenger, but also is antiapoptotic. In veterinary medicine cardiac surgery with CPB is done by few centers only. However for the future there is hope that people – especially pet owners who view their companion animals as family members, and zoos – become more and more willing to and interested in having an animal diagnosed with a heart defect treated with cardiac surgery including the use of an CPB, instead of – like its usually done nowadays – only giving palliative medication to the animal.
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Du prédiabète au diabète de type 2 : quels impacts sur la santé cardiovasculaire dans le sexe féminin ? : approche thérapeutique par le Resvératrol contre les lésions myocardiques liées à l’ischémie-reperfusion dans le diabète de type 2 / From prediabetes to type 2 diabetes : what are the impacts on cardiovascular health in the female sex ? : therapeutic approach by Resveratrol against myocardial ischemia-reperfusion injury in type 2 diabetes

Fourny, Natacha 19 April 2019 (has links)
Les femmes diabétiques de type 2 présentent un risque cardiovasculaire (CV) plus élevé que les hommes diabétiques de type 2, mais peu d’études s’intéressent au sexe féminin dans ce contexte. L’objectif de ce doctorat était i) d’étudier les altérations CV induites par le prédiabète/diabète de type 2 dans le sexe féminin ; ii) de proposer une approche thérapeutique par le Resvératrol (RSV) chez des rates diabétiques de type 2 ; et iii) d’étudier l’effet du sexe sur les modifications physiologiques induites lors d’un prédiabète et sur la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion (IR). Nous avons utilisé le rat prédiabétique induit par un régime riche en graisse et en sucre (HFS), et le rat Goto-Kakizaki (GK) diabétique de type 2. Nous avons réalisé des expériences d’imagerie, de spectroscopie par résonance magnétique in vivo et ex vivo et des analyses biochimiques. Nous avons mis en évidence un épaississement et une augmentation de la perfusion myocardiques chez les femelles HFS, ainsi qu’une forte sensibilité myocardique à un épisode d’IR, impliquant un stress oxydant exacerbé. Le RSV a induit chez les femelles GK une cardioprotection en augmentant les composés riches en énergie et les protéines de la voie du monoxyde d’azote lors d’un épisode d’IR. Enfin, il n’y a pas de dimorphisme sexuel dans la tolérance myocardique à un épisode d’IR lors d’un prédiabète, bien que le régime HFS ait induit des modifications physiologiques différentes selon le sexe. En conclusion, nous avons montré que les dysfonctions endothéliale et mitochondriale jouent un rôle important dans les complications CV associées au diabète de type 2 dans le sexe féminin. / Type 2 diabetic women have a higher cardiovascular (CV) risk than type 2 diabetic men, but few studies focus on the female sex in this context. The objective of this PhD was i) to study CV alterations induced by prediabetes/type 2 diabetes in female; ii) to propose a therapeutic approach by Resveratrol (RSV) in type 2 diabetic female; and iii) to study the effect of sex on the prediabetes-induced physiological modifications and on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion (IR) injury. We used the prediabetic rat induced by a high-fat high-sucrose diet (HFS), and the type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat (GK). We performed in vivo and ex vivo cardiovascular magnetic resonance imaging and spectroscopy experiments and biochemical analyses. We highlighted myocardial thickening and increased perfusion in female HFS, as well as high myocardial sensitivity to IR involving exacerbated oxidative stress. RSV treatment of female GK induced cardioprotection by increasing the high-energy compounds and the proteins of the nitric oxide pathway during IR injury. Finally, there was no sexual dimorphism in myocardial tolerance to IR injury in prediabetes, although the HFS diet induced sex-specific physiological changes. In conclusion, we have shown that endothelial and mitochondrial dysfunctions play an important role in CV complications associated to type 2 diabetes in the female sex.
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Vliv N-acetylcysteinu a terapeutické hypotermie na ischemicko-reperfuzní poškození po experimentální srdeční zástavě / Effect of N-acetylcysteine ​​and therapeutic hypothermia on ischemia-reperfusion injury after experimental cardiac arrest

Pinterová, Nikola January 2015 (has links)
Therapeutic hypothermia (TH) is the only clinically used intervention that suppresses nearly all manifestations of ischemia-reperfusion injury after cardiac arrest. Experimental models has proven that exogenous antioxidants have positive impact on ischemia-reperfusion injury and it is able to prevent it as well. Results in this thesis are based on application of high dosages of N-acetylcystein (NAC) on ischemia-reperfusion injury after experimental cardiac arrest in a porcine model. It was used as a form of monoteraphy or in combination with TH. During the experiment animals were randomized into 5 groups: administration of NAC and TH (group A), administration of NAC during cardiac arrest (group B), induction of TH (group C), without any intervention (group D) and administration of NAC after return of spontaneous circulation (group E). We were not able to confirm additive effect of NAC in combination with TH. Administration of NAC during cardiac arrest led to statistically important reduction of oxidative stress but in the same time anafylactic reaction led to higher mortality in group B and changes in hemodynamical parameters in group E. Key words: Therapeutic hypothermia, cardiac arrest, N-acetylcysteine, ischemia-reperfusion injury, cardiopulmonary resuscitation, oxidative stress, oxygen radicals
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Kardioprotektion durch Postkonditionierung gesunder Rattenherzen sowie von Herzen mit kardiovaskulären Risikofaktoren: Charakterisierung der Signaltransduktion unter besonderer Betrachtung von PI3-K/Akt, mTOR, ERK1/2 und GSK-3ß

Wagner, Claudia Karin 03 November 2008 (has links)
In den ersten Versuchsreihen der hier vorliegenden Arbeit bestätigte sich, dass im in vitro Modell die klassische ischämische Präkonditionierung kardioprotektiv wirkt. Die Präkonditionierung bewirkte eine Infarktgrößenreduktion um 54 %; dies wird durch Literaturangaben bestätigt. Die Postkonditionierung dagegen, trotz drei verschiedener Postkonditionierungsprotokolle, ist am isoliert perfundierten Rattenherzen nicht protektiv. Im in vivo Rattenherz-Modell wurden die Präkonditionierung und die klinisch relevantere Postkonditionierung gegenüberstellend untersucht. Hier zeigte sich, dass die 3 Reperfusions-/Ischämiezyklen für jeweils 30 Sekunden der Postkonditionierung genauso protektiv wie die Präkonditionierung wirken. Infarktgrößen- und biochemische Untersuchungen belegen, dass hierbei die PI3-Kinase ein wichtiges Signaltransduktionselement ist, da einerseits durch die Inhibition der PI3-Kinase mittels Wortmannin die Infarktgrößenreduktion vollständig aufgehoben war und andererseits nach einer 1,5-minütigen Reperfusion eine vermehrte Phosphorylierung der Akt im Western-Blot auftrat. Des Weiteren konnte erstmals die Inaktivierung der GSK-3ß durch eine verstärkte Phosphorylierung über einen PI3-Kinase-vermittelten Signaltransduktionsweg nachgewiesen werden. Die Zugabe des spezifischen Inhibitors TDZD-8 der GSK-3ß verringert ebenfalls die Infarktgröße signifikant. Auch konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass das mammalian target of Rapamycin in der Postkonditionierung des in vivo Rattenherzens eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Außerdem konnte neben dem PI3-Kinase/Akt-Signaltransduktionsweg auch die Beteiligung des MEK1/2-ERK1/2–Wegs als Signaltransduktionsweg der Postkonditionierung im in vivo Rattenherzen nachgewiesen werden. Erstmals wurde die Apoptose in einem in vivo Herzen nach regionaler Ischämie untersucht. Die Ergebnisse des TUNEL-Tests und der Western-Blot-Analysen zeigen eine unterdrückte Apoptose durch die Postkonditionierung. Ein weiterer Teil der vorliegenden Arbeit widmete sich der Untersuchung der Postkonditionierung in pathologischen Rattenherzen. Im Gegensatz zu gesunden Herzen schlug die Postkonditionierung in hypertrophiertem Myokardium von spontan-hypertensiven Ratten mit einer signifikant arteriellen Hypertension fehl. Diese Blockierung der Kardioprotektion zeigte sich durch die fehlende Reduzierung der Infarktgröße trotz unterschiedlicher Postkonditionierungsprotokolle (3x30’’ und 6x10’’ R/I) und unterschiedlich langer Ischämiedauern (20 und 30 Minuten). Gleichfalls war auch die Phosphorylierung der GSK-3ß aufgehoben. Als Modell des metabolischen Syndroms wurde die WOKW-Ratte untersucht. Diese Ratten entwickeln in sehr jungem Alter klassische Symptome wie Dyslipidämie, Hyperinsulinämie und Fettsucht. Wie bei der Herzhypertrophie war auch beim Modell des metabolischen Syndroms die Postkonditionierung - mit 3 Reperfusions-/ Ischämiezyklen für jeweils 30 Sekunden - blockiert. Dabei konnte weder eine Infarktgrößenreduktion noch eine vermehrte Phosphorylierung der GSK-3ß nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erlauben die Schlußfolgerung, dass das Substrat der GSK-3ß, die mPTP des Mitochondriums, eine „Schlüsselrolle“ in der Apoptose innehat - die Postkonditionierung vermindert nicht nur die Nekrose, sondern reduziert auch die Apoptose. Bemerkenswert und potentiell von klinischer Bedeutung ist die Beobachtung, dass bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie und metabolischem Syndrom, solche Schutzmechanismen des Herzens aufgehoben sind. Diese Erkenntnisse sind im Hinblick auf die Therapie am Menschen von großer Bedeutung. Ob langfristig einzelne Komponenten der Signaltransduktionswege, wie PI3-Kinase, Akt, mTOR, ERK1/2 oder GSK-3ß, Angriffspunkte einer pharmakologischen Therapie sein könnten, muß in weiteren Untersuchungen geklärt werden.
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Étude de la fonction vasculaire et du remodelage cardiaque avant l’établissement de l’obésité et de la dyslipidémie chez les rats femelles Sprague-Dawley recevant une diète riche en gras

Aubin, Marie-Claude 04 1900 (has links)
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