Dans le cadre de cette étude, deux catalogues ont été établis : le premier dresse une liste critique et mise à jour des éditions attribuées à Antoine Vérard ; le second répertorie toutes les gravures figurant dans ces dernières, ainsi que leurs occurrences. Cette double recension a permis de mettre en évidence le travail de treize dessinateurs, dont le Maître de Robert Gaguin et, peut-être, le Maître de la Chroniques scandaleuse. Vérard, qui était vraisemblablement déjà libraire avant de se lancer dans l'édition, se serait surtout inspiré de l'œuvre des imprimeurs-libraires parisiens, lyonnais et strasbourgeois plutôt que des manuscrits. La façon dont il fit usage des gravures évolue au cours du temps. Cette évolution est probablement l'expression d'une mutation des attentes des lecteurs, toujours plus nombreux et possédant des bibliothèques de plus en plus fournies aux XVe et XVIe siècle. Le génie de notre libraire fut de s'adresser concurremment à toutes les catégories sociales de lecteurs, quelle que soit leur richesse (en particulier grâce à la personnalisation des exemplaires). Il contribua donc largement à la diffusion de l'art parisien du livre illustré. / For the purpose of my study, two catalogues were put together. The first one is a critical list of the editions attributed to Vérard (updating those of John Macfarlane and Mary Beth Winn). The second one is a list of all the cuts used in those editions with their occurrences. My analysis shows that these cuts were based on drawings of at least 13 artists. The Master of Robert Gaguin and, perhaps, the Master of the Chroniques scandaleuse were among them. Vérard probably sold books some time before he started publishing. The study shows that his use of woodcuts was inspired by bookseller-publishers from Paris, Lyons and Strasburg instead of following the manuscripts. The way Vérard used the cuts changed during his career. It could indicate an evolution in the way people read illustrations. Indeed, during the XVth and XVIth centuries, the number of book owners was continuously increasing, and so was the amount of books possessed by each of them. Vérard was probably one of the very few publishers able to produce books for every kind of reader (merchants, nobility, clergy, scholars, women), regardless of their wealth (thanks to the customisation of the copies). That is why we can say that he contributed greatly to the growing popularity of the Parisian art of illustrated books.

L'étude des libraires parisiens, à partir des faillites, permet de mettre en évidence leurs réseaux de financement. En empruntant les méthodes caractéristiques de la démographie des entreprises, de la prosopographie ou encore de l'analyse de réseaux, nous montrons que les mutations de la production du livre s'accompagnent d'une diffusion des boutiques au sein de l'espace parisien et de l'ouverture de crédit auprès des banques. Si l'endogamie professionnelle diminue parallèlement au financement interne, l'escompte commercial entre professionnels qui domine jusqu'au milieu du XIXe siècle, tend, à partir de cette date, à être récupéré par les banques locales, dont l'activité reste néanmoins complémentaire de celle des institutions publiques, centralisées ou non. Le succès de ces banquiers repose sur le fait qu'eux-mêmes sont issus du secteur du livre, où ils ont acquis une position sociale certaine avant d'ambitionner intégrer, en se spécialisant dans la finance, les premiers rangs de la sphère politico-économique nationale. L'analyse des faillites de libraires et de leurs réseaux de crédit souligne finalement l'évolution d'une économie relativement localisée, au sein de laquelle l'organisation productive pèse financièrement sur les fournisseurs, mais cette " chaîne du livre " n'est pas la seule en jeu dans la hiérarchie professionnelle. L'ampleur et la diversité de l'espace social des libraires paraissent essentielles dans la détermination de leur position relative au sein de la communauté de métier et de la société. Cette étude participe indirectement à l'histoire de la banque locale.

L’adénovirus possède plusieurs caractéristiques faisant de ce virus un candidat de choix pour la construction de vecteurs utiles dans les études de génomique fonctionnelle. Dans la majorité de ces applications, on a recours à un vecteur adénoviral de première génération délété de sa région E1. L’utilisation de vecteurs adénoviraux comprend deux maillons faibles : la construction du vecteur et la production subséquente de ce dernier. Le développement de méthodes alternatives est donc nécessaire pour renforcer ces deux maillons, permettant ainsi une utilisation étendue de ces vecteurs. Ce développement va s’articuler sur deux axes : l’ingénierie du vecteur de transfert pour la construction de l’adénovirus recombinant et l’ingénierie d’une lignée cellulaire pour la production du vecteur. En utilisant un vecteur de transfert adénoviral co-exprimant, à partir d’un promoteur régulable à la tétracycline, la protéase de l’adénovirus et une protéine de fluorescence verte (GFP) par l’intermédiaire d’un site d’entrée ribosomal interne (IRES), notre groupe a établi que la sélection positive, via l’expression ectopique de la protéase, est un processus efficace pour la création de librairie d’adénovirus recombinants. Par contre, la diversité atteinte dans ce premier système est relativement faible, environ 1 adénovirus recombinant par 1 000 cellules. Le travail effectué dans le cadre de cette thèse vise à construire un nouveau transfert de vecteur dans lequel l’expression de la protéase sera indépendante de celle du transgène permettant ainsi d’optimiser l’expression de la protéase. Ce travail d’optimisation a permis de réduire le phénomène de transcomplémentation du virus parental ce qui a fait grimper la diversité à 1 virus recombinant par 75 cellules. Ce système a été mis à l’épreuve en générerant une librairie adénovirale antisens dirigée contre la GFP. La diversité de cette librairie a été suffisante pour sélectionner un antisens réduisant de 75% l’expression de la GFP. L’amplification de ce vecteur adénoviral de première génération doit se faire dans une lignée cellulaire exprimant la région E1 telle que les cellules 293. Par contre, un adénovirus de première génération se répliquant dans les cellules 293 peut échanger, par recombinaison homologue, son transgène avec la région E1 de la cellule créant ainsi un adénovirus recombinant réplicatif (RCA), compromettant ainsi la pureté des stocks. Notre groupe a déjà breveté une lignée cellulaire A549 (BMAdE1) exprimant la région E1, mais qui ne peut pas recombiner avec le transgène du virus. Par contre, le niveau de réplication de l’adénovirus dans les BMAdE1 est sous-optimal, à peine 15-30% du niveau obtenu dans les cellules 293. Le travail fait dans le cadre de cette thèse a permis de mettre en évidence qu’une expression insuffisante d’E1B-55K était responsable de la mauvaise réplication du virus dans les BMAdE1. Nous avons produit de nouveaux clones à partir de la lignée parentale via une transduction avec un vecteur lentiviral exprimant E1B-55K. Nous avons confirmé que certains clones exprimaient une plus grande quantité d’E1B-55K et que ces clones amplifiaient de manière plus efficace un vecteur adénoviral de première génération. Ce clone a par la suite été adapté à la culture en suspension sans sérum. / The adenovirus has numerous interesting characteristics making this particular virus an ideal candidate for the construction of vector for conducting studies in functional genomics. The vast majority of those applications rely on a so-called “first-generation vector” in which the E1 region is replaced by a transgene. Despite all their advantages, there are 2 weak links associated with first-generation vector: the efficient construction of the actual vector and its production. Therefore, the development of alternative methods for construction and production is necessary to ensure their usefulness. The development will involve 2 axes: the reengineering of the transfer vector for the construction of recombinant adenovirus and the reengineering of the cell line capable of producing the vector. Using a transfer vector co-expressing the adenoviral protease (PS) gene and GFP by using an IRES under the control of a tetracycline-regulated promoter, our laboratory previously established the proof of concept that positive selection of recombinant adenovirus through ectopic expression of the PS gene was an efficient approach to generate adenoviral libraries. However, the diversity achieved was quite low, around 1 recombinant adenovirus per 1,000 cells. The goal of this thesis was to design a new transfer vector in which the PS expression was independent from the expression of the transgene in order to be able to optimize its expression independently. We also improved library diversity by lowering the amount of PS in order to reduce the the trans-complementation from the transfer vector. Using this method, at least 1 recombinant adenovirus per 75 cells was generated with 100% of the plaques being recombinant. This system was successfully used to generate an antisense library targeting GFP. The diversity of the library was high enough to allow the selection of an antisense that inhibited 75% of GFP expression. Amplification of those first-generation recombinant adenoviruses must take place in an E1-expressing cell such as 293 cells. However, when replicating in 293 cells, the recombinant adenovirus can exchange their transgene with the E1 region of the cell by homologous recombination, which results in the generation of a fully replicative adenovirus (RCA), a situation that compromises the purity of the viral preparation. Our laboratory has previously patented an A549 cell line expressing the E1 region and producing RCA-free recombinant adenovirus (BMAdE1). However, the replication of E1-deleted adenovirus in BMAdE1 cells was sub-optimal, in the range of 15-30% the level obtained in 293 cells. The work done in this thesis establishes that the low level of E1B-55K could be responsible for the lower productivity of BMAdE1 cells. Thus, we have derived new clones following lentiviral transduction in order to increase E1B-55K expression. Western blot confirmed that some clones expressed more E1B-55K than BMAdE1, and this correlated with a more robust replication of a recombinant adenovirus in those clones. This newly optimized BMAdE1 cell line was adapted to serum-free suspension culture.

Longtemps délaissée comme source primaire des études historiques en Espagne, la presse est devenue, depuis les travaux pionniers d'Alberto Gil Novales, une source incontournable pour nombre de chercheurs. A côté des rubriques consacrées aux seules informations et des articles de fond, qui intéressent essentiellement l'histoire événementielle et celle des mentalités, les diverses annonces qu'accueillent généralement les périodiques permettent des études socio-économiques particulièrement utiles en ce qui concerne le XVIII° siècle. María José Seoane a déjà exploité ce genre de sources pour la période 1808-1819 à partir de la Gaceta de Madrid et du Diario de Madrid. Pour notre part, nous attachant à la période qui couvre le règne de Charles IV (1788-1808) et utilisant les annonces de librairie publiées dans l'ensemble des périodiques madrilènes de cette période, nous entendons ne pas nous contenter dans notre thèse de produire les listes des ouvrages annoncés mais, à partir de celles-ci, faire le bilan de la production imprimée pendant la seconde moitié du XVIII° siècle, étudier les réseaux de diffusion de ces ouvrages ainsi que les stratégies mises en place par les auteurs et les éditeurs avant de constater les succès et échecs de leurs entreprises. Nous pensons apporter ainsi une contribution utile à l'étude du livre et de la lecture et permettre ainsi de mieux appréhender ce qui fut le premier vecteur de diffusion des Lumières en Espagne. / Long neglected as a primary source of historical studies in Spain, the Press has become a valuable source for a lot of researchers since the pioneering work of A.G.N. Alongside sections solely devoted to information and feature stories, which are of particular interest to the history of events and mentalities, the numerous notices which make up the contents of periodicals allow for particularly useful socio-economic studies as regards the eighteenth century.Maria José Seoane already relied on this kind of sources from La Gaceta de Madrid and Diario de Madrid for the period spanning between 1808 and 1819. As far as we are concerned, focusing on the period covering Charles IV's reign (1788-1808) and using bookshop publications from all of Madrid 's periodicals of the time, we intend not to confine our thesis to the simple enumeration of the reading lists but, on the contrary, to evaluate the print production of the second half of the eighteenth century, at the light of those reading lists. We also intend to study the diffusion networks as well as the strategies that were developed by writers and editors alike before the successes or failures of their undertaking. We thus hope to make a valuable contribution to the study of books and book reading and therefore allow for a better understanding of what was the first vehicle for the dissemination of the ideas of The Enlightenment in Spain.

The general context of this work is the use of low energy photon sealed sources in brachytherapy. We have worked in particular on two isotopes: I-125 (mean energy of 27 keV) and Pd-103 (mean energy of 21 keV). The sealed sources are prepared as cylindrical seeds 4.5 mm in length and 0.8 mm in radius. Even if the external dimensions are standard, the internal design can be extremely different from one model to the other as the manufacturers try to improve the dosimetric characteristics of their sources. These isotopes are used mainly as permanent implants for prostate tumours but can also be used in the treatment of eye tumours. Compared to the higher energy photon sources, they offer the physical advantages of a safer manipulation from a radioprotection point of view and of the reduction of the dose to the surrounding healthy tissues. When performing a clinical treatment, it is absolutely mandatory to be able to report very precisely various parameters that can have an impact on the patient treatment outcomes. These parameters are, for example, the prescribed dose, the doses at different organs, the degree of uniformity that has been achieved on the target or some dose-volume information. The brachytherapy treatment planning systems (TPS) also permit more and more to conform the treatment to the patient anatomy, like in external treatments. In the case of prostate tumours, it has been possible for a few years, using ultrasound imaging, to check the positioning of the seeds and to calculate the dose distribution in real time during the implantation procedure. It is clear that to achieve a good precision in the treatment itself, the sources dosimetric characteristics must be known with a maximum of precision. As at these low energies the dosimetric characteristics are very dependant on the internal design, this implies a thorough study of any new source design. This is the subject of the first part of this work with the determination of the dosimetric characteristics of two new models of seed produced by the IBt Company. That determination has been done using measurements with thermoluminescent detectors and Monte Carlo calculations with two codes: MCNP4C and EGSnrc. The comparison of these two codes with the measurements has brought into evidence the necessity to use up to date cross section libraries during the calculations and to take into account the presence of the detectors during the measurements. However, the dosimetry is only one part of the problem when dealing with these low energy sources in radiotherapy. The irradiated materials are complex living tissues, composed of many substructures on which radiations have not always the same impact. It is now largely accepted that the most radiosensitive part of a living cell is the DNA. When photons interact with matter, they produce electrons that deposit their energy as ionisations and excitations of the atoms. These ionisations, if they occur with or close to the DNA molecule, are responsible for damaging it. That structure can support a certain amount of damage and stay functional thanks to repair mechanisms, but these mechanisms have limits in the way they can handle multiple breaks in the DNA strands. If these breaks are too close in space and time, repair is not possible and the cell dies. The density of ionisations increases when the energy of the incoming photon decreases so it is expected that low energy photons will have a higher efficiency at killing cells and so a higher Relative Biological Effect than high energy photons. To study that subject, one must reduce the volume of matter considered during energy deposition events to reach the sizes relevant for cells, micron or even nanometre volumes. That is why the part of radiation physics dealing with that problem is called microdosimetry. The second part of this work is dedicated to a theoretical microdosimetric study of these low energy photon sources using the microdosimetric functions for volumes of 1µm and a cluster analysis study for nanometric volumes. The two types of studies show that the photons of 20-30 keV are effectively more biologically efficient than high energy photons. The microdosimetric results give a ratio of the relative to Co-60 of 2.6 for Pd-103 and 2.2 for I-125, which is concordant with the experimental values published by Wuu et al. (1996). The cluster analysis also shows that the electrons generated by photons of 20-30 keV produce more high order clusters than electrons of 300 keV. The mean cluster order for clusters of 10 nm is 3.0 for Pd-103 and is 3.3 for I-125 compared to 2.1 for electrons of 300 keV. In this case, I-125 shows a higher mean cluster order, which is related to a potentially higher biological efficiency. This is explained by the fact that I-125 photons interact with a probability of 51% by Compton Effect, when that probability decreases to 27% for Pd-103. Compton interactions generate a high number of very low electrons that deposit their energy very locally with a very high density of ionisations. More radiobiological studies are needed to determine which volume site is more relevant and therefore which kind of study better reflects the reality. / Le cadre général de ce travail est l'utilisation de sources scellées de photons de basse énergie en curiethérapie. Nous avons travaillé en particulier avec deux isotopes : I-125 (énergie moyenne de 27 keV) et le Pd-103 (énergie moyenne de 21 keV). Les sources scellées se présentent sous la forme de grains cylindriques de 4.5 mm de long et 0.8 mm de rayon. Bien que les dimensions externes soient standards, la configuration interne peut être extrêmement différente d'un modèle à l'autre vu que les fabricants essaient d'améliorer les caractéristiques dosimétriques de leurs sources. Ces isotopes sont utilisés comme implants permanents pour les tumeurs de la prostate mais peuvent aussi être utilisés dans le traitement des tumeurs ophtalmiques. Comparés aux sources de plus haute énergie, ils offrent l'avantage physique d'une manipulation plus facile du point de vue de la radioprotection et d'une réduction de la dose aux tissus sains avoisinants. Lors d'un traitement clinique, il est important de pouvoir rapporter précisément certains paramètres qui peuvent avoir un impact sur les résultats du traitement pour le patient. Ces paramètres sont par exemple la dose prescrite, les doses à différents organes, le degré d'uniformité atteint sur le volume cible ou certaines information dose-volume. Les systèmes de calcul de dose pour la curiethérapie permettent également de mieux en mieux de conformer le traitement à l'anatomie du patient, comme en radiothérapie externe. Dans le cas des tumeurs de la prostate, il est possible depuis quelques années de vérifier la position des sources et de calculer les distributions de dose en temps réel lors de l'implantation grâce à l'utilisation d'une sonde ultrason. Il est clair que pour arriver à une bonne précision lors du traitement lui-même, il est indispensable de connaître les caractéristiques dosimétriques des sources avec un maximum de précision. Vu que, à ces basses énergies, les caractéristiques dosimétriques sont très dépendantes de la structure interne de sources, cela implique une étude minutieuse et complète de chaque nouveau modèle de grain mis sur le marché. Ceci forme le cadre de la première partie de ce travail qui est la détermination des caractéristiques dosimétriques de deux nouveaux modèles de grains produits par la compagnie IBt. Cette détermination a été réalisée grâce à l'utilisation de détecteurs thermoluminescents et de calculs de Monte Carlo avec deux codes : MCNP4C et EGSnrc. La comparaison de ces deux codes avec les mesures a permit de mettre en évidence la nécessité d'utiliser des bibliothèques de sections efficaces récentes lors des calculs et de prendre en compte la présence des détecteurs lors des mesures. Cependant, la dosimétrie est seulement une partie du problème de l'étude des sources de basse énergie utilisée en radiothérapie. Les milieux irradiés sont des tissus vivants complexes, composés de plusieurs sous-structures sur lesquelles les radiations n'ont pas toujours le même effet. Il est maintenant largement accepté que la partie la plus radiosensible d'une cellule vivante est la molécule d'ADN. Lorsque des photons interagissent avec la matière, ils produisent des électrons qui eux-mêmes déposent leur énergie sous forme d'ionisation et d'excitations des atomes. Ces ionisations, si elles se passent à proximité ou dans la molécule d'ADN, peuvent endommager celle-ci. Cette structure peut supporter une certaine quantité de dommages tout en restant fonctionnelle grâce à des mécanismes de réparation, mais ces mécanismes connaissent des limitations dans la manière dont ils peuvent gérer les cassures multiples des brins d'ADN. Si ces cassures sont trop proches dans le temps et l'espace, la réparation n'est plus possible et la cellule meurt. La densité d'ionisation augmente lorsque l'énergie du photon décroît. Il est donc attendu que les photons de basse énergie auront un efficacité accrue pour tuer les cellules et donc une plus haute Efficacité Biologique Relative que les photons de haute énergie. Pour étudier cet effet, il faut réduire le volume de matière considéré lors des évènements responsables du dépôt d'énergie afin d'atteindre des dimensions d'un ordre représentatif pour les cellules, microns ou même nanomètres. C'est pourquoi la partie de la physique des radiations dédiée à ce problème est appelée microdosimétrie. La seconde partie de ce travail est dédiée à une étude microdosimétrique théorique des ces sources de photons de basse énergie utilisant le concept de fonctions microdosimétriques pour des volumes de 1 µm et une analyse de cluster pour des volumes de l'ordre du nanomètre. Les deux types d'étude montrent que les photons de 20-30 keV sont effectivement plus efficaces radiobiologiquement que les photons de hautes énergie. Les résultats microdosimétriques donnent un rapport de yD relatif au Co-60 de 2.6 pour le Pd-103 et de 2.2 pour l'I-125, ce qui est concordant avec les valeurs expérimentales publiées par Wuu et al. (1996). L'analyse de cluster montre aussi que les électrons générés par les photons de 20-30 keV produisent plus de clusters d'ordre élevé que les électrons de 300 keV. L'ordre de cluster moyen pour des clusters de 10 nm est de 3.0 pour le 103Pd et de 3.3 pour l'I-125 comparé à 2.1 pour des électrons de 300keV. Dans ce cas, l'I-125 montre un ordre de cluster moyen plus élevé, ce qui est lié à une efficacité biologique potentiellement plus élevée. Ceci est expliqué par le fait que les photons de l'I-125 interagissent par effet Compton avec une probabilité de 51 %, cette probabilité tombe à 27 % dans le cas du Pd-103. Les interactions Compton génèrent un grand nombre d'électrons de très basse énergie qui déposent leur énergie très localement avec une très haute densité d'ionisations. D'autres études biologiques sont nécessaires pour déterminer quel volume est plus adapté et donc quel type d'étude reflète le mieux la réalité.

L’adénovirus possède plusieurs caractéristiques faisant de ce virus un candidat de choix pour la construction de vecteurs utiles dans les études de génomique fonctionnelle. Dans la majorité de ces applications, on a recours à un vecteur adénoviral de première génération délété de sa région E1. L’utilisation de vecteurs adénoviraux comprend deux maillons faibles : la construction du vecteur et la production subséquente de ce dernier. Le développement de méthodes alternatives est donc nécessaire pour renforcer ces deux maillons, permettant ainsi une utilisation étendue de ces vecteurs. Ce développement va s’articuler sur deux axes : l’ingénierie du vecteur de transfert pour la construction de l’adénovirus recombinant et l’ingénierie d’une lignée cellulaire pour la production du vecteur. En utilisant un vecteur de transfert adénoviral co-exprimant, à partir d’un promoteur régulable à la tétracycline, la protéase de l’adénovirus et une protéine de fluorescence verte (GFP) par l’intermédiaire d’un site d’entrée ribosomal interne (IRES), notre groupe a établi que la sélection positive, via l’expression ectopique de la protéase, est un processus efficace pour la création de librairie d’adénovirus recombinants. Par contre, la diversité atteinte dans ce premier système est relativement faible, environ 1 adénovirus recombinant par 1 000 cellules. Le travail effectué dans le cadre de cette thèse vise à construire un nouveau transfert de vecteur dans lequel l’expression de la protéase sera indépendante de celle du transgène permettant ainsi d’optimiser l’expression de la protéase. Ce travail d’optimisation a permis de réduire le phénomène de transcomplémentation du virus parental ce qui a fait grimper la diversité à 1 virus recombinant par 75 cellules. Ce système a été mis à l’épreuve en générerant une librairie adénovirale antisens dirigée contre la GFP. La diversité de cette librairie a été suffisante pour sélectionner un antisens réduisant de 75% l’expression de la GFP. L’amplification de ce vecteur adénoviral de première génération doit se faire dans une lignée cellulaire exprimant la région E1 telle que les cellules 293. Par contre, un adénovirus de première génération se répliquant dans les cellules 293 peut échanger, par recombinaison homologue, son transgène avec la région E1 de la cellule créant ainsi un adénovirus recombinant réplicatif (RCA), compromettant ainsi la pureté des stocks. Notre groupe a déjà breveté une lignée cellulaire A549 (BMAdE1) exprimant la région E1, mais qui ne peut pas recombiner avec le transgène du virus. Par contre, le niveau de réplication de l’adénovirus dans les BMAdE1 est sous-optimal, à peine 15-30% du niveau obtenu dans les cellules 293. Le travail fait dans le cadre de cette thèse a permis de mettre en évidence qu’une expression insuffisante d’E1B-55K était responsable de la mauvaise réplication du virus dans les BMAdE1. Nous avons produit de nouveaux clones à partir de la lignée parentale via une transduction avec un vecteur lentiviral exprimant E1B-55K. Nous avons confirmé que certains clones exprimaient une plus grande quantité d’E1B-55K et que ces clones amplifiaient de manière plus efficace un vecteur adénoviral de première génération. Ce clone a par la suite été adapté à la culture en suspension sans sérum. / The adenovirus has numerous interesting characteristics making this particular virus an ideal candidate for the construction of vector for conducting studies in functional genomics. The vast majority of those applications rely on a so-called “first-generation vector” in which the E1 region is replaced by a transgene. Despite all their advantages, there are 2 weak links associated with first-generation vector: the efficient construction of the actual vector and its production. Therefore, the development of alternative methods for construction and production is necessary to ensure their usefulness. The development will involve 2 axes: the reengineering of the transfer vector for the construction of recombinant adenovirus and the reengineering of the cell line capable of producing the vector. Using a transfer vector co-expressing the adenoviral protease (PS) gene and GFP by using an IRES under the control of a tetracycline-regulated promoter, our laboratory previously established the proof of concept that positive selection of recombinant adenovirus through ectopic expression of the PS gene was an efficient approach to generate adenoviral libraries. However, the diversity achieved was quite low, around 1 recombinant adenovirus per 1,000 cells. The goal of this thesis was to design a new transfer vector in which the PS expression was independent from the expression of the transgene in order to be able to optimize its expression independently. We also improved library diversity by lowering the amount of PS in order to reduce the the trans-complementation from the transfer vector. Using this method, at least 1 recombinant adenovirus per 75 cells was generated with 100% of the plaques being recombinant. This system was successfully used to generate an antisense library targeting GFP. The diversity of the library was high enough to allow the selection of an antisense that inhibited 75% of GFP expression. Amplification of those first-generation recombinant adenoviruses must take place in an E1-expressing cell such as 293 cells. However, when replicating in 293 cells, the recombinant adenovirus can exchange their transgene with the E1 region of the cell by homologous recombination, which results in the generation of a fully replicative adenovirus (RCA), a situation that compromises the purity of the viral preparation. Our laboratory has previously patented an A549 cell line expressing the E1 region and producing RCA-free recombinant adenovirus (BMAdE1). However, the replication of E1-deleted adenovirus in BMAdE1 cells was sub-optimal, in the range of 15-30% the level obtained in 293 cells. The work done in this thesis establishes that the low level of E1B-55K could be responsible for the lower productivity of BMAdE1 cells. Thus, we have derived new clones following lentiviral transduction in order to increase E1B-55K expression. Western blot confirmed that some clones expressed more E1B-55K than BMAdE1, and this correlated with a more robust replication of a recombinant adenovirus in those clones. This newly optimized BMAdE1 cell line was adapted to serum-free suspension culture.

Les écrans d'ordinateurs sont de très petite taille comparés à celles des jeux de donnés dans de nombreux domaines. Pour pallier au problème de visualisation de grandes quantités de données, les interfaces de navigation multi-échelles rendent possible l'exploration interactive des données, en facilitant la transition entre vues zoomées et dé-zoomées afin de permettre à l'utilisateur d'examiner les informations en détail ou de pouvoir les interpréter dans un contexte plus global. L'étude de ces interfaces est un domaine important de la recherche en Interaction Homme-Machine, et de nombreuses techniques de navigation ont été proposées lors des vingt dernières années. Nous proposons une nouvelle approche de conception pour les interfaces de navigation multi-échelles dîtes content-aware. Cette approche est basée sur l'adaptation dynamique d'éléments de l'interface au contenu de la scène que l'utilisateur est en train de visualiser, permettant ainsi de proposer des représentations plus pertinentes. Nous présentons trois nouvelles techniques de navigation basées sur cette approche de conception, qui montrent comment appliquer celle-ci pour traiter différents problèmes de navigation, aussi bien en 2D qu'en 3D. Nous présentons dans un premier temps Arealens et Pathlens, deux lentilles de grossissement 2D dont la forme va s'adapter à la géométrie des objets d'intérêts afin de proposer une meilleur intégration de la vue zoomée dans son contexte environnant. Une expérience de laboratoire contrôlée de Arealens met en évidence un gain de performance de ce type de lentille par rapport aux lentilles de grossissement classiques pour une tâche de recherche visuelle. Nous introduisons ensuite Gimlens, une lentille de grossissement 3D permettant l'exploration de modèles complexes. Gimlens permet d'identifier rapidement les objets d'intérêt de la scène, d'afficher des vues détaillées de ces objets, de parcourir des orbites autour de ceux-ci et de les mettre en perspective dans leur contexte environnant. L'utilisateur peut également combiner les lentilles pour afficher simultanément différentes vues complémentaires de la scène / Computer screens are very small compared to the size of large information spaces that arise in many domains. The visualization of such datasets requires multiscale navigation capabilities, enabling users to switch between zoomed-in detailed views and zoomed-out contextual views of the data. Designing interfaces that allow users to quickly identify objects of interest, get detailed views of those objects, relate them and put them in a broader spatial context, raise challenging issues. Multi-scale interfaces have been the focus of much research effort over the last twenty years.There are several design approaches to address multiscale navigation issues. In this thesis, we review and categorize these approaches according to their level of content awareness. We identify two main approaches: content-driven, which optimizes interfaces for navigation in specific content; and content-agnostic, that applies to any type of data. We introduce the content-aware design approach, which dynamically adapts the interface to the content. The latter design approach can be used to design multiscale navigation techniques both in 2D or 3D spaces. We introduce Arealens and Pathlens, two content-aware fisheye lenses that dynamically adapt their shape to the underlying content to better preserve the visual aspect of objects of interest. We describe the techniques and their implementation, and report on a controlled experiment that evaluates the usability of Arealens compared to regular fisheye lenses, showing clear performance improvements with the new technique for a multiscale visual search task. We introduce a new distortion-oriented presentation library enabling the design of fisheye lenses featuring several foci of arbitrary shapes. Then, we introduce Gimlens, a multi-view detail-in-context visualization technique that enables users to navigate complex 3D models by drilling holes into their outer layers to reveal objects that are buried into the scene. Gimlens adapts to the geometry of objects of interest so as to better manage visual occlusion problems, selection mechanism and coordination of lenses.

Dans une époque de changements des moyens de représentation et communication en architecture, cette recherche porte sur l’enseignement de la conception architecturale et plus spécifiquement sur l’apport que l’informatique pourrait avoir dans ce processus. En nous basant sur une méthodologie qualitative, exploratoire et participative, nous y procédons par enchainement de questions, celle de départ étant la suivante: Comment l’enseignement de la conception architecturale pourrait tirer avantage des moyens numériques? Notre objectif est de proposer des méthodes et des outils d’apprentissage aux étudiants en architecture pour enrichir leurs démarches de conception grâce à l’ordinateur. Après une revue de la littérature dans le domaine, et un approfondissement de l’étude sur le rôle des référents architecturaux et sur la conception intégrée, nous avons procédé à une observation exploratoire du travail des étudiants en atelier d’architecture. Ces premières étapes de la recherche ont permis de dégager des discordances entre les positions théoriques et la pratique en l’atelier, pour concrétiser ultérieurement la question de recherche. Dans le but de discerner des méthodes efficaces et innovatrices pour répondre aux discordances identifiées, nous avons engagé une étude de la littérature sur les théories cognitives par rapport aux connaissances, l’apprentissage et la conception. Certaines stratégies ont pu être définies, notamment la nécessité de représentation multimodale des référents architecturaux, l’importance de représenter le processus et non seulement le résultat, ainsi que l’avantage d’inciter les étudiants à travailler dans leur ‘zone proximale’ de développement. Suite à ces recherches, une méthode d’enseignement complémentaire a été définie. Elle propose aux étudiants des explorations de l’objet en conception basées sur la manipulation des savoir-faire architecturaux. Cette méthode a été opérationnalisée d’un point de vue pédagogique ainsi que didactique et mise à l’épreuve auprès des étudiants en atelier. Un prototype de librairie de référents architecturaux interactifs (LibReArchI) a été créé dans ce but. Elle a été conçue en tant qu’environnement de conception et espace de partage de savoir-faire entre étudiants et enseignants. Les principaux résultats de cette recherche démontrent le rôle positif de la méthode proposée pour le transfert des savoir-faire architecturaux lors de l’apprentissage en atelier. Son potentiel d’assister la conception intégrée et de stimuler l’émergence d’idées a été constaté. Au niveau théorique, un modèle d’un cycle du processus de design avec le numérique a été esquissé. En conclusion, des avenues de développements futurs de cette recherche sont proposées. / Conducted in a period of transition in the representation and communication strategies in architecture, the present research focuses on architectural design teaching and especially on the contributions of digital means to this process. Based on a qualitative methodology, including participative and exploratory approaches, this research evolved around a progression of questions, the first one being “How could architectural design teaching take advantage of digital technologies?” Our objective was to define computer-assisted teaching methods and digital devices that could enrich the students’ design methods. A starting point of the research was a comprehensive literature review of the domain, including in-depth studies of the role of architectural referents in the design learning process, as well as of the integrated design approaches. The findings from these theoretical studies were then confronted with evidence from observations of the students’ design processes when working on a small architectural task. This revealed some discrepancies between the theoretical positions and the teaching practices in the digital architectural studio. The research question was precised in consequence, in order to address them. Specifically, the present research proposes efficient and innovative methods for resolving the discrepancies between theory and teaching practice, based on cognitive aspects of the underlying processes. Focusing on theories of knowledge, learning and design process, we were able to identify some pertinent cognitive strategies for attaining the objectives of this research, namely the necessity for multimodal representation of referents, the importance of representing the process and not only the result, as well as the advantage of motivating the students to work in their ‘zone of proximal development’. As a result of these studies, a complementary design teaching method was defined. It incites the students to perform design explorations based on manipulations of architectural know-how during the conceptual phase of the project. Pedagogic and didactic strategies for the implementation of this method were developed. A prototype of a library of interactive architectural referents (LibReArchI) was created in order to enrich the students’ ‘design space’ and to serve as shared resource between students and tutors. The main results from this research show a positive role of the proposed design teaching method for architectural know-how learning in the digital studio. It was found that this method has the potential to assist some integrated design strategies and to stimulate the generation of ideas. At the theoretical level, we propose a model of one cycle of the conceptual process when performed with digital means. In conclusion, some limitations of the research are mentioned and perspectives for its future development are drawn.

Dans une époque de changements des moyens de représentation et communication en architecture, cette recherche porte sur l’enseignement de la conception architecturale et plus spécifiquement sur l’apport que l’informatique pourrait avoir dans ce processus. En nous basant sur une méthodologie qualitative, exploratoire et participative, nous y procédons par enchainement de questions, celle de départ étant la suivante: Comment l’enseignement de la conception architecturale pourrait tirer avantage des moyens numériques? Notre objectif est de proposer des méthodes et des outils d’apprentissage aux étudiants en architecture pour enrichir leurs démarches de conception grâce à l’ordinateur. Après une revue de la littérature dans le domaine, et un approfondissement de l’étude sur le rôle des référents architecturaux et sur la conception intégrée, nous avons procédé à une observation exploratoire du travail des étudiants en atelier d’architecture. Ces premières étapes de la recherche ont permis de dégager des discordances entre les positions théoriques et la pratique en l’atelier, pour concrétiser ultérieurement la question de recherche. Dans le but de discerner des méthodes efficaces et innovatrices pour répondre aux discordances identifiées, nous avons engagé une étude de la littérature sur les théories cognitives par rapport aux connaissances, l’apprentissage et la conception. Certaines stratégies ont pu être définies, notamment la nécessité de représentation multimodale des référents architecturaux, l’importance de représenter le processus et non seulement le résultat, ainsi que l’avantage d’inciter les étudiants à travailler dans leur ‘zone proximale’ de développement. Suite à ces recherches, une méthode d’enseignement complémentaire a été définie. Elle propose aux étudiants des explorations de l’objet en conception basées sur la manipulation des savoir-faire architecturaux. Cette méthode a été opérationnalisée d’un point de vue pédagogique ainsi que didactique et mise à l’épreuve auprès des étudiants en atelier. Un prototype de librairie de référents architecturaux interactifs (LibReArchI) a été créé dans ce but. Elle a été conçue en tant qu’environnement de conception et espace de partage de savoir-faire entre étudiants et enseignants. Les principaux résultats de cette recherche démontrent le rôle positif de la méthode proposée pour le transfert des savoir-faire architecturaux lors de l’apprentissage en atelier. Son potentiel d’assister la conception intégrée et de stimuler l’émergence d’idées a été constaté. Au niveau théorique, un modèle d’un cycle du processus de design avec le numérique a été esquissé. En conclusion, des avenues de développements futurs de cette recherche sont proposées. / Conducted in a period of transition in the representation and communication strategies in architecture, the present research focuses on architectural design teaching and especially on the contributions of digital means to this process. Based on a qualitative methodology, including participative and exploratory approaches, this research evolved around a progression of questions, the first one being “How could architectural design teaching take advantage of digital technologies?” Our objective was to define computer-assisted teaching methods and digital devices that could enrich the students’ design methods. A starting point of the research was a comprehensive literature review of the domain, including in-depth studies of the role of architectural referents in the design learning process, as well as of the integrated design approaches. The findings from these theoretical studies were then confronted with evidence from observations of the students’ design processes when working on a small architectural task. This revealed some discrepancies between the theoretical positions and the teaching practices in the digital architectural studio. The research question was precised in consequence, in order to address them. Specifically, the present research proposes efficient and innovative methods for resolving the discrepancies between theory and teaching practice, based on cognitive aspects of the underlying processes. Focusing on theories of knowledge, learning and design process, we were able to identify some pertinent cognitive strategies for attaining the objectives of this research, namely the necessity for multimodal representation of referents, the importance of representing the process and not only the result, as well as the advantage of motivating the students to work in their ‘zone of proximal development’. As a result of these studies, a complementary design teaching method was defined. It incites the students to perform design explorations based on manipulations of architectural know-how during the conceptual phase of the project. Pedagogic and didactic strategies for the implementation of this method were developed. A prototype of a library of interactive architectural referents (LibReArchI) was created in order to enrich the students’ ‘design space’ and to serve as shared resource between students and tutors. The main results from this research show a positive role of the proposed design teaching method for architectural know-how learning in the digital studio. It was found that this method has the potential to assist some integrated design strategies and to stimulate the generation of ideas. At the theoretical level, we propose a model of one cycle of the conceptual process when performed with digital means. In conclusion, some limitations of the research are mentioned and perspectives for its future development are drawn.

Les quantités physiques des tissus imagés par tomodensitométrie peuvent être calculées à l’aide d’algorithmes de caractérisation de tissus. Le développement de nouvelles technologies d’imagerie par tomodensitométrie spectrale a stimulé le domaine de la caractérisation de tissus à un point tel qu’il est maintenant difficile de comparer les performances des multiples algorithmes de caractérisation de tissus publiés dans les dernières années. De même, la difficulté à comparer les performances des algorithmes de caractérisation de tissus rend leur utilisation dans des projets de recherche clinique difficile. Ce projet a comme but de créer un environnement de simulation robuste et fidèle à la réalité dans lequel des techniques de caractérisation de tissus pourront être développées et comparées. De plus, la librairie de calcul servira comme tremplin pour facilement appliquer des méthodes de caractérisation de tissus dans des collaborations cliniques. En particulier, une des méthodes de caractérisation de tissus incluse dans la librairie de calcul sera appliquée sur des données cliniques pour produire des cartes de concentration d’iode dans le cadre d’un projet de recherche sur la récurrence de cancers otorhinolaryngologiques. De surcroît, deux autres techniques de caractérisation de tissus et un algorithme de correction d’artefacts de durcissement de faisceau seront implémentés dans la librairie de calcul scientifique. Conjointement, un module pour la simulation de patients virtuels sera dévelopé et intégré à la librairie de calcul. / The physical quantities of tissues imaged by computed tomography can be calculated using tissue characterization algorithms. The development of new spectral computed tomography scanners stimulated the field of tissue characterization to such an extent that it is now difficult to compare the performances of the multiple tissue characterization algorithms available in the literature. In addition, the difficulty in comparing the tissue characterization algorithms’ performances makes it difficult to include them in clinical research projects. The goal of this project is to create a robust and physically accurate simulation environment in which tissue characterization algorithms can be developed and compared. Furthermore, the scientific computing library will serve as a springboard to easily apply tissue characterization methods in clinical collaborations. In particular, one of the tissue characterization methods included in the scientific computing library will be applied on clinical data to produce iodine concentration maps for a clinical research project on head and neck cancer recurrence. Moreover, two additional tissue characterization algorithms and a technique for the correction of beam hardening artefacts will be implemented in the scientific computing library. Coincidentally, the virtual patient simulation environment will be developed.